微小RNA与转录因子动态关系对基因表达的影响

抽象

MicroRNAs (miRNAs)是参与动植物多种生物过程的内源性非编码rna。已知它们与转录因子和下游基因结合在一起，形成一个复杂而高度相互关联的调控网络。为了识别一些有望发挥重要的基本调控功能的过度表达基序，我们构建了一个miRNA介导的前馈环(FFLs)的计算模型，在该模型中转录因子(TF)调控miRNA和靶基因。根据miRNA与TF在基因表达上的不同动态相互作用，介绍了具有两门功能(gate and OR gate)的FFLs的四种可能的结构拓扑。我们研究了这些不同动机的动态行为。进一步研究了响应时间与miRNA最大激活速度的关系。我们发现，在带OR门的Co1环路中，响应时间曲线呈现非单调特性。这可能有助于我们推断miRNA结合启动子区域的机制。最后研究了重要参数对系统动态响应的影响。我们发现靶基因在所有环中的固定水平对miRNA的初始值不敏感。

1.简介

微RNA（miRNA）1,2是一类内源性的小的非编码rna，它们与靶mrna的部分互补序列结合，在高等真核生物、植物和动物中负调控其蛋白的产生[1,3.- - - - - -5]。许多实验研究表明，miRNA能够调节多种生物学功能[6,7]，例如，开发和代谢[8]。此外，它们还被证明参与许多细胞信号调节过程，包括细胞凋亡、增殖和分化[9- - - - - -11]。此外，大量生物学和临床实验表明，miRNAs参与了许多疾病的启动和发展[12,13]，例如癌症[14]和HIV [15]。与miRNAs相关的分子机制及其功能受到越来越多的关注[16]。

miRNA的产生是由某些转录因子（TF），其可以在基因表达的关键调节剂调节。它已经证明，miRNA和转录因子通常是高度以依赖或独立的方式相互作用[17]。因此，miRNA的功能可以更清楚地仅在TF和miRNA之间调控性相互作用的上下文中理解。实验数据已经证实，基因调控网络通常涉及构成前馈或反馈环[一些基本子电路18，通常被称为母题[19]。前馈回路（FFLs）已经被证明是生物网络基序的主要成员。许多理论著作[20.- - - - - -22]及实验研究[23[，以研究其在基因表达调控背景下的结构和功能。这些研究集中在转录水平上的FFLs，在该水平上，基因的表达是由两个调控TFs控制的。此外，某些包含mirna的基序常常嵌入在许多基因调控网络中。我们已经知道，所有的miRNAs都是通过对靶mRNA的抑制作用来运作的。然而，考虑到miRNA与TFs的相互作用，miRNA在基因调控网络中的作用并不是简单的抑制作用。因此，研究TF和miRNA相互作用对基因表达的影响，对于我们了解miRNA在GRN和疾病中的作用非常重要。

数学模型是一个强大的工具，用来描述生物系统和区别不同的初步机制[24- - - - - -36]。几项研究审查含miRNA的基序利用数学模型的机制。Osella等。[37]中使用的详细的分析模型和模拟来调查miRNA介导的FFL的功能。他们的分析证实，这种FFL基序的非相干的版本可以提供精度和稳定性的整体基因表达程序与一个有效的噪声控制，在给定的上游调节波动的存在。莫洛佐娃等人。[38]开发含种已知miRNA的作用机制的数学模型和基于动力学特征不同的可能个别机制之间的区别。鸭等。[39]分析了三种数学模型，其中的miRNA要么压制其目标的翻译或促进靶mRNA的降解或与靶mRNA一起不重用，但降低。他们发现miRNA的作用铅，不同的机制，以多种类型的前馈回路的动力学行为。然而，没有以前的研究调查的miRNA和TFS之间的依赖关系（与门）或独立（或门）对基因表达的影响。

在本文中，我们开发了一个数学模型，定量分析包含的miRNA-FFLs的动态和调查对基因表达的miRNA和TF之间的相互作用。我们共对四个FFLs，其中每个包含与门或或门。我们分析了与门和或门之间的不同动力学行为的这四个FFLs的。我们的研究结果表明，不同的机制相对于AND或OR门可能产生GRN的不同动态。此外，我们研究了基因表达的响应时间，并在模型的某些参数之间的关系。最后，我们研究了系统的反应的重要参数的影响。我们的研究推进我们的定量理解上的TF和miRNA之间的动态交互，特别是与AND或OR门在GRN，并提供了对miRNA介导的dieses一些启示。

2.结果

2.1。FFLs的数学模型

数字1说明了在mirna介导的基因转录网络中FFLs的一般结构，类似于在[24- - - - - -27]。上游转录因子(TF)通过两种平行途径调控靶基因:直接调控和与miRNA相互作用调控靶基因。因此，FFL中的调控交互创建了四种可能的结构拓扑(图)1)。这些配置中的两个被命名为“一致”：从TF基因直接调控路径的符号是一样的，从TF通过的miRNA基因的间接调节路径的总体迹象。其他两个结构被称为“非相干”：直接调节路径的符号是相反的间接路径的。我们作为1型或2个相干FFLs指定这些配置和1型或2的非相干FFLs，分别。所研究的生物网络基序是由3个变量，转录因子的浓度（记载），miRNA的（)、靶基因()。该FFLs的动力学行为由下列公式决定：

为激活剂的调节功能而对于阻遏，类似于我们以前在[40,41]。是通道功能，潜在的mirna介导的抑制机制目前还不清楚，因此我们认为通道功能有两种形式。与门的门函数为，而对于或门，我们有。有关我们使用的参数值和初始浓度的更多细节，请参见表格1和2。

2.2。不同门函数下FFLs的时间行为比较分析

为了简洁起见，我们将使用以下缩写来表示FFL的识别:Co1将分别表示1型相干FFL, Co2型2型相干FFL, In1型非相干FFL和In2型2型非相干FFL。

数字2显示的时间进程在各种具有不同门函数的FFLs中是常数。在这里表示TF的基本合成速率。Co1环中靶基因的动态变化具有递增的功能形式，然后趋于一个恒定的值(图)2(一个))。在CO 2，输入1，和In2循环靶基因谱显示脉冲状行为由于miRNA的（图介导的抑制2 (b),2 (c)和图2（d）)。在稳定状态下，所有带AND gate的环靶基因的浓度都比带OR功能的环低得多。这是很容易理解的，因为OR门函数使合成速率大于AND门函数。

活细胞必须不断地对变化的环境作出反应。要了解细胞是如何应对环境波动的，我们需要知道细胞是如何传递时变信号的。接下来，我们考虑为系统提供同步脉冲的影响，这是一种生物场景，对应于在一定时间范围内持续暴露于环境刺激。因此,我们组是一个分段常数函数

数字3.显示的变化，在响应的输出在motifs。我们首先比较在Co1和In1循环(图3(一个)和图3（c）)。当打开，我们只找出的稳态在Co1和In1回路中，由于的直接激活，两个门函数都上升由TF（图3(一个)和图3（c）)。但是，在输入1循环，先是轻微上升，然后下降，因为TF抑制通过促进microrna。当的浓度都消失了在Co1和In1循环中减少，但是在输入1循环与OR门再最终增长到稳定。然后，我们比较的动力学在二氧化碳和In2循环(图图3（b）和3（d））;我们观察到的浓度随着在转弯和随关闭(图图3（b）)。但在In2回路中，带或门再次上升到稳定水平后摔倒时,打开(图3（d）），而在In2环路中，与门只是略有下降时更改为1。在输入2循环与两种类型的门功能显示脉冲状后行为转到0;然而，振幅在输入2环带或门比与与门小得多。从图的子图3.，我们可以找到在In2循环中，带AND gate在有AND存在时更健壮另外,和在In1回路中，带AND的栅极在离级后更加稳定。

反应时间是衡量基因产物达到其生理上确定的稳定状态水平所需的时间。响应速度由响应时间来表征需要达到稳态水平的一半。在这里为转录因子对miRNA的最大激活速度。在图4我们研究的响应时间之间的关系在Co1回路中，当提供系统同步脉冲时，有两个门调节。我们可以观察到，响应时间有一种形式的递增函数在Co1回路中，随着和栅极的增大，意味着系统的响应更慢增加。这很容易理解;更大的诱导多种miRNA代其进一步阻遏靶基因的合成，使响应时间匝慢。但对于在CO1环的情况下或门，响应时间显示非单调行为，该第一爬升和然后作为衰减进一步增加。这表明，存在的价值这样系统反应最慢。要理解这一点，我们需要参考或门功能，我们使用。它是一个非单调函数增大，所以函数的形式决定了系统的响应速度。我们的结果可能有助于推断miRNA与启动子区结合的机制，无论TF与miRNA是否竞争与靶基因结合。同时，我们得到在of期间，Co1 loop with OR gate的基因表达的响应速度要快于Co1 loop with AND gate改变。

2.3。参数对系统的响应变化

据了解，该模型系数可能会影响FFLs的动力学行为。因此，我们进一步检查参数的变化如何影响靶基因的时间行为。我们调查的变化中的作用,,和的动力学行为。

数字5显示的时间过程在不同的FFLs中，具有不同的门函数来响应。我们选择的三种典型值:原值，10倍，0.1倍。我们发现，大靶基因时的诱导表达少达到稳定状态。我们可以从图中的交互关系中理解1。更大的结果产生更多的miRNA，进一步抑制靶基因的合成，最终观察到的靶基因更少。参数是miRNA的降解率。对于影响，情况正好相反，在哪个更大结果在基因表达它获取到固定电平后的电平更高（图6)。这是因为大诱导的miRNA较少产生，这导致miRNA的抑制减少对合成。

我们也调查的变化中的作用和的动力学行为（数字7和8)。在Co1循环中，更大引起更多的同时具有两种栅极功能，而在Co2回路中，情况则相反;啤酒使得少与两个门的功能。这是由于该TF直接激活靶基因与在CO1环间接地促进它，虽然在二氧化碳循环中，TF抑制直接靶向基因和间接压制它的事实。对于案件In 1和In回路与或门，无论是啤酒和小产生几乎相同的固定水平这比原来的设定值，使要高。对于案件In 1和In环路与与门，两个啤酒和小诱导几乎相同的稳定水平其比由原始值引起的略低。对于变化(图8)，我们在In1和In2回路中得到相似的结果，但在Co1和Co2回路中得到相反的结果。此外，我们还研究了不同初始值的miRNA对系统响应的影响(图)9)。我们发现，miRNA的不同的初始值对靶基因的稳定状态没有显著影响它通过瞬态之后。

3.结论

总之，有在基于不同类型的反馈的性质产生的前馈回路的多个变体。因此，我们构建了FFLs的miRNA介导的基因转录网络的数学模型。我们引入了其描述对基因表达的miRNA和TF之间的动态相互作用的两个不同栅极功能相关联FFLs的四种可能的结构拓扑。模型组件的动态行为进行了计算机模拟研究。此外，系统的响应于同步脉冲的不同特征进行了研究。对系统的响应重要参数的影响也被认为。我们首次发现，只有在CO1环靶基因的动态不显示脉冲式的行为，当TF的合成速度是恒定的。同时提供与同步脉冲的系统中，我们发现，在输入2循环，靶基因与AND门是在刺激添加的存在，以及目标基因在输入1环与更强大的与门是一个后关闭刺激步骤更稳定。此外，我们提供与同步脉冲系统时研究了响应时间和miRNA的最大激活速度之间的关系。我们发现，在带OR门的Co1环路中，响应时间曲线呈现非单调特性。 We further showed that the stationary levels of target gene in all loops were insensitive to the initial value of miRNA.

利益争夺

两位作者声明，他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

赵奇和小强太阳构思研究，建立模型，进行模拟，解释结果，并写文章。宏盛刘和姚李成贵参加了讨论。健胃帅改进和修订的手稿。全体作者都阅读并同意稿件的最终版本。

致谢

赵奇和鸿盛刘的研究是由辽宁省教育厅创新团队项目（编号LT2015011）的支持。李成贵瑶的研究是由中国国家自然科学基金（11675112）和浙江省自然科学基金（LY16A050001）资助。健胃帅的研究是由中国国家自然科学基金（31370830）资助。小强太阳的研究是由中国国家自然科学基金（61503419），广东省自然科学基金（2014A030310355和2016A030313234），该基金对骨科的广东省重点实验室和创伤（2016B030301002）资助“985工程”的支持，孙中山大学学报（无。50000-31101302）。

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