P物质受体信号介导Doxorubicin-Induced心肌细胞凋亡和三阴性乳腺癌药物抗性

文摘

阿霉素(阿霉素)、蒽环霉素广泛被认为是最活跃的单药用于治疗乳腺癌,但众所周知,诱导毒性。虽然阿霉素是非常有效的治疗三阴乳腺癌(TNBC)、阿霉素有贫穷的结果由于药物抗性的诱导。目前迫切需要开发的新疗法TNBC旨在改善阿霉素的结果和DOX-induced毒性。神经肽P物质(SP)参与疼痛传输是刺激生产的活性氧(ROS)。心脏ROS升高与心脏损伤和失败。我们调查了SP chemotherapy-associated死亡的心肌细胞的作用和药物抗性。我们表明,预处理心肌细胞细胞系(H9C2)和TNBC细胞系(MDA-MB 231) aprepitant, SP受体拮抗剂,通常用于治疗chemotherapy-associated相关恶心,DOX-induced减少细胞生存能力下降,凋亡细胞死亡,心肌细胞的活性氧产量和增加DOX-induced减少细胞生存能力,凋亡细胞死亡,TNBC细胞与细胞的活性氧产量单独使用阿霉素治疗。我们的发现证明aprepitant减少DOX-induced造成的心肌细胞的能力并提高癌症细胞对阿霉素的敏感性,具有巨大的临床意义。

1。介绍

阿霉素(阿霉素)、蒽环霉素广泛被认为是最活跃的单药用于治疗乳腺癌[1- - - - - -3]。众所周知,然而,阿霉素诱导cardiotoxic副作用如心电图变化,降低左心室射血分数值,和危及生命的心脏衰竭或急性冠状动脉综合征患者(4- - - - - -6]。目前迫切需要开发新的noncardiotoxic疗法。重要的是,阿霉素也经常诱发药物抗性。例如,尽管阿霉素是非常有效的治疗三阴乳腺癌(TNBC;激素缺乏3 /分子受体/标记,ER2, PR2,她二十二)、阿霉素可以可怜的结果由于诱导药物抗性(7,8]。乳腺癌是女性癌症相关死亡的主要原因之一。仅在美国,每年有超过260000人被诊断为乳腺癌的新病例,和超过40000名乳腺癌癌症相关的死亡发生(9,10]。由于缺乏验证分子靶点和穷人在TNBC的结果,目前迫切需要新的治疗方法,以防止药物抗性。

神经肽P物质(SP)、一个11-amino酸参与疼痛传输,是由神经和抒发回应,内皮细胞,细胞的免疫系统11- - - - - -17]。SP调节疼痛,神经源性炎症,并通过与有丝分裂发生的高亲和性受体NK-1R,广泛分布在整个身体。SP刺激生产活性氧(ROS) (18,19]。心脏ROS升高与心,伤害和失败在其他心脏设置(20.,21]。我们先前已经表明,SP升高脑心肌炎病毒感染的小鼠的心脏,导致病毒性心肌炎(22]。我们也曾表明,小鼠感染寄生虫引起囊虫病和脑心肌炎病毒感染者的死亡率、心脏重量体重比率,心肌细胞,肥大,细胞凋亡显著高于未受感染的老鼠。相比之下,SP-deficient老鼠和/或NK-1R antagonist-treated动物保护所有这些效应(22]。其他组织表明,SP参与诱导慢性卷overload-induced心脏衰竭和删除SP基因保护小鼠免受发展左心室肥大心室扩张的形式(23]。此外,研究表明,动物缺镁SP水平较高的心脏病变比正常动物(24],封锁NK-1R显著降低心肌细胞的活性氧产量和改善心脏舒张和收缩功能在这些动物24,25]。这些发现表明,升高SP可以损害心脏和NK-1R对抗可以用来治疗SP-induced心脏表现。

SP和NK-1R已经检测到肿瘤细胞内部和瘤旁血管(26- - - - - -28];此外,SP可以防止肿瘤细胞凋亡(29日]。SP / NK-1受体系统的相关性已经明确胰腺癌所示,SP参与胰腺癌增殖,neoangiogenesis,胰腺癌细胞的迁移和SP受体对抗已被证明改变这些改变26,29日- - - - - -31日]。这些发现表明,升高SP可以在癌症和表明NK-1R对抗有害的可以在癌症治疗是有益的。

我们假设SP在chemotherapy-associated死亡的心肌细胞中发挥作用和药物抗性。为了验证这个假设,我们决定aprepitant的影响,SP受体的拮抗剂(神经激肽1受体[NK-1R]),通常用于治疗chemotherapy-associated恶心,DOX-induced减少细胞生存能力,凋亡细胞死亡,心肌细胞和TNBC细胞活性氧的生产。我们表明,预处理心肌细胞细胞系(H9C2)和TNBC细胞系(MDA-MB 231)与aprepitant DOX-induced减少心肌细胞的细胞生存能力下降和增加DOX-induced减少细胞生存能力TNBC细胞相比,单独使用阿霉素治疗。此外,凋亡细胞死亡和ROS水平以应对阿霉素在aprepitant减少心肌细胞细胞预处理,增加aprepitant TNBC预处理细胞比未经处理的细胞。

目前,没有研究SP调查作为调停者化疗所致的毒性或SP对立的角色作为协同机制来增强化疗杀死耐药TNBC细胞的能力。这些研究表明,SP DOX-associated扮演双重不利作用造成的心肌细胞和药物抗性诱导TNBC和影响巨大的未来临床转化的相关性。这些研究可能导致使用SP受体拮抗,预防DOX-mediated毒性和在同一时间的增加抗肿瘤作用的阿霉素对TNBC可能和其他癌症。

2。材料和方法

2.1。细胞培养和化学物质

鼠心肌细胞细胞系、H9C2和人类TNBC乳腺癌细胞系,mda - mb - 231,从美国购买类型文化集合(弗吉尼亚州马纳萨斯)。文化传媒、抗生素、胎牛血清和其他补充剂从英杰公司购买(CA)卡尔斯巴德。细胞保持完整的媒体有10%胎牛血清、抗生素(青霉素和链霉素),一个抗真菌剂(两性霉素B), GlutaMAX(热费希尔科学、沃尔瑟姆,MA)和丙酮酸和没有经过连续4周以上。阿霉素和aprepitant(分别地。,15007 and 4867) were purchased from Cayman Chemicals, Ann Arbor, Michigan.

2.2。MTT试验

确定aprepitant对细胞增殖的影响,我们测量使用MTT测定细胞生存能力。治疗后与阿霉素浓度表示,没有aprepitant aprepitant或媒体或车辆,细胞被胰蛋白酶化分散和播种在8000 - 10000细胞/ 96孔板前一夜之间接受治疗。随后,MTT(1毫克/毫升)在血清中有1%被添加到每个好,和2 h井被孵化的37°C。一个提取缓冲区(20%十二烷基硫酸钠和50%二甲基甲酰胺)补充说,一夜之间和细胞培养在37°C。光密度测量在使用96 - 590纳米断层(分子器件、桑尼维尔CA)。细胞的增殖能力是衡量生存在一定的实验条件除以相应的可行性控制(媒体或车辆控制)。数据提出了可行性与未经处理的细胞比例±SEM为每个组。

2.3。TUNEL分析

aprepitant对细胞死亡的影响是由测量使用TUNEL检测凋亡细胞的水平。ApopTag +过氧化物酶原位细胞凋亡检测设备(EMD微孔、Billerica MA)是用于检测凋亡细胞,根据制造商的指示32]。简单,治疗后显示阿霉素的浓度与没有aprepitant或aprepitant或媒体或车辆,细胞组织培养室幻灯片被固定在1%多聚甲醛在磷酸盐生理盐水(PBS, pH值7.4)在室温下10分钟,其次是2和1 x PBS洗5分钟洗。样本在预冷乙醇后缀:醋酸为5分钟(2:1)−20°C细胞透化作用。细胞被灭的3.0%过氧化氢在PBS 5分钟在室温下,与PBS或蒸馏水冲洗两次每次5分钟,并处理平衡缓冲为1分钟。平衡缓冲被排干,细胞处理末端转移酶酶1 h在37°C。然后细胞接受stop-wash缓冲区和与PBS洗3次(每个清洗1分钟)其次是治疗antidigoxigenin共轭(30分钟,房间温度(RT)), 1用PBS(1分钟,RT),治疗过氧化物酶底物(3 - 6分钟,RT),和3与蒸馏水洗(1分钟)。样本与苏木精复染色,安装,是在光学显微镜下观察。TUNEL-positive核的数量是随机选择大功率的10个领域里的数(400 x)每个幻灯片的一位经验丰富的显微镜学家盲研究设计。阳性细胞的百分比计算。数据给出的阳性细胞百分比±SEM为每个组。

2.4。ROS测量

aprepitant ROS生产的影响取决于测量ROS水平的二氯荧光素二乙酸(DCFDA)测定。治疗后与阿霉素浓度表示,没有aprepitant aprepitant或媒体或车辆,细胞染色DCFDA (5μM)为30分钟37°C在黑暗中。ROS生产由荧光光谱与最大的激发和发射光谱的495 nm和529 nm,分别。数据提出了荧光强度±SEM为每个组。

2.5。SP蛋白质的定量

确定阿霉素治疗SP含量增加心肌细胞和癌细胞,我们对待H9C2 MDA-MB 231细胞与各自的平均抑制浓度(IC₅₀)剂量的阿霉素然后决定SP水平细胞溶解产物。如前所述(执行SP蛋白质的定量33]。简单,细胞也没有强力霉素治疗洗一次,然后重组冷1 x PBS含有蛋白酶抑制剂鸡尾酒(04 693 132 001,罗氏,印第安纳波利斯)。细胞刮,旋转在1500转10分钟,重组在裂解缓冲(43 - 040细胞信号,丹弗斯,MA),在冰上,孵化了15分钟。细胞溶解细胞在12000转了15分钟,然后旋转,上层清液用于SP定量用的酶联免疫吸附试验装备恩佐生命科学(法明岱尔adi - 900 - 018,纽约)。总蛋白量化使用布拉德福德方法(500 - 0006,Bio-Rad大力神,CA)。结果表示为沙克SP每毫克总蛋白质的±SEM为每个组。

2.6。统计分析

数据提出了均值±SEM至少2实验。统计差异决定使用方差分析(方差分析),其次是图基或邓恩的测验后的适当的或学生的未配对以及。统计学意义是。使用图形数据和统计分析进行垫棱镜为Windows版本6.04,图软件(CA)圣地亚哥垫。

3所示。结果

3.1。SP受体对抗阻止DOX-Induced减少心肌细胞的生存能力

为了确定SP受体对抗阻止DOX-induced减少心肌细胞生存能力,H9C2细胞被播种在96孔板(10000细胞/);24小时后,重复的井被处理不同浓度的阿霉素(从0.03μm - 100μ没有aprepitant预处理(0.03 m)μ米,强力霉素治疗前2小时)。控制井包括治疗与相应浓度的车辆(DMSO)用于重组aprepitant (0.0005% DMSO在水里)。还包括一组井aprepitant单独对待。所有的实验都至少执行两次,结果表示为±SEM,除非另有指示。我们确定aprepitant预处理降低DOX-induced损失的细胞生存能力与阿霉素。中值抑制浓度(IC₅₀阿霉素是1.46)μm±0.4μm;aprepitant预处理导致集成电路增加三倍₅₀水平为4.23μm±0.8μ(数据1(一)和1 (b);方差分析,)。

3.2。231年MDA-MB SP受体拮抗逆转药物抗性TNBC细胞

来确定SP受体对抗是有利于减少药物抗性TNBC的细胞,我们确定aprepitant是否有利于增加MDA-MB 231 TNBC的DOX-mediated杀死细胞。阿霉素和aprepitant治疗是如上所述。所有结果都表示为±SEM,除非另有指示。我们确定aprepitant预处理提高了DOX-induced独自杀死与阿霉素。的集成电路₅₀阿霉素是2.74μm±0.05μm;aprepitant预处理导致减少3.14倍IC₅₀水平为0.87μm±0.10μ(数据1 (c)和1 (d);方差分析,)。

3.3。SP受体对立导致H9C2心肌细胞的凋亡水平下降

确定SP拮抗剂预处理的保护作用减少DOX-induced减少心肌细胞的生存能力是伴随着细胞凋亡水平降低,我们确定的凋亡细胞对阿霉素水平aprepitant进行预处理和未经处理的H9C2心肌细胞。我们确定aprepitant预处理心肌细胞凋亡TUNEL-positive DOX-induced水平减少了7倍相比,阿霉素(数据2(一个)- - - - - -2 (c))。阳性凋亡细胞的比例仅在阿霉素组24%±1%;aprepitant预处理阳性凋亡细胞的比例降低到3.5%±0.5%(图2 (d),方差分析,)。对照组(媒体、车辆,独自aprepitant组)没有任何积极的凋亡细胞。

3.4。SP受体对立导致增加MDA-MB 231 TNBC细胞的凋亡水平

确定的有利影响SP拮抗剂预处理的增量DOX-induced减少MDA-MB 231 TNBC细胞的生存能力是伴随着细胞凋亡水平上升,我们确定的凋亡细胞对阿霉素水平aprepitant进行预处理和未经处理的231年MDA-MB TNBC细胞。我们确定aprepitant预处理细胞凋亡TUNEL-positive DOX-induced水平增加了三倍相比,阿霉素(数据2 (e)- - - - - -2 (g))。阳性凋亡细胞的比例仅在阿霉素组17%±7%;aprepitant预处理阳性凋亡细胞的比例增加到49±3(图2 (h),方差分析,)。对照组(媒体、车辆,独自aprepitant组)没有任何积极的凋亡细胞。

3.5。SP受体拮抗抑制DOX-Induced H9C2心肌细胞活性氧的生产

SP对立的保护作用是否DOX-induced造成的心肌细胞,伴随着减少ROS水平,我们确定的ROS水平应对阿霉素预处理和未经处理的H9C2心肌细胞。我们确定aprepitant预处理降低DOX-induced ROS生产与阿霉素。ROS水平所看到的荧光强度由24000个细胞仅在对阿霉素单位,而aprepitant预处理导致降低ROS水平的4.3倍单位(图3(一个),方差分析,)。

3.6。SP受体对立导致的ROS水平增加对强力霉素231年MDA-MB TNBC细胞

确定SP拮抗剂预处理诱导DOX-induced杀死TNBC的增加伴随着增加活性氧的水平,我们决定对阿霉素的ROS水平aprepitant进行预处理和未经处理的231年MDA-MB TNBC细胞。我们确定aprepitant预处理增加DOX-induced MDA-MB 231 TNBC细胞ROS生产与阿霉素。ROS水平所看到的荧光强度由24000个细胞仅在对阿霉素单位,而aprepitant预处理导致活性氧的水平增长了2.7倍单位(图3 (b),方差分析,)。

3.7。阿霉素H9C2心肌细胞和SP含量增加MDA-MB 231 TNBC细胞

确认aprepitant-mediated效应是通过SP介导,我们调查是否强力霉素治疗SP含量增加心肌细胞和癌细胞。我们对待H9C2 MDA-MB与各自的IC 231个细胞₅₀剂量的阿霉素(即。,1.5μH9C2和2.74米μm MDA-MB 231细胞),然后决定ELISA SP水平的细胞溶解产物。我们确定DOX-treated H9C2细胞和MDA-MB 231个细胞,分别增加了2.2倍和4倍的SP水平比未经处理的细胞(H9C2: DOX-treated,pg;如果不治疗,pg;)(231年MDA-MB: DOX-treated,pg;如果不治疗,pg,,以及两种,同时,图4)。

4所示。讨论

乳腺癌是女性癌症相关死亡的主要原因之一(2]。虽然阿霉素治疗TNBC已经证明是非常有效的,它有一个可怜的结果由于诱导阻力。最重要的是,阿霉素与诱导毒性在许多病人。目前迫切需要开发新的noncardiotoxic治疗癌症或防止DOX-mediated毒性而不降低其抗肿瘤效应。

在当前,我们确定的角色SP chemotherapy-associated死亡的心肌细胞和药物抗性TNBC细胞。我们表明,预处理心肌细胞细胞系(H9C2)和TNBC细胞系(MDA-MB 231) aprepitant, SP受体拮抗剂,通常用于治疗chemotherapy-associated恶心,DOX-induced减少生存能力下降,凋亡细胞死亡,心肌细胞的活性氧产量和增加DOX-induced减少可行性,凋亡细胞死亡,TNBC细胞与细胞的活性氧产量单独使用阿霉素治疗。这些研究表明,SP扮演着双重不利的角色DOX-associated杀死诱导的心肌细胞和诱导TNBC的药物抗性。

我们不知道SP的机制提高chemotherapy-associated造成心肌细胞或诱导药物抗性。阿霉素是通过诱导DNA双链断裂产生毒性。研究表明,抑制酶IIB拓扑异构酶(TOPIIB),负责解除超螺旋DNA链中复制,防止DOX-induced毒性(34]。我们推测,SP的机制介导DOX-induced毒性可能通过SP / NK-1R pathway-associated分子Rac1 (Ras-related C3肉毒杆菌毒素衬底(1)和Nur77神经生长因子(IB)。这两种分子都与凋亡细胞死亡与TOPIIB [35)和/或nonapoptotic细胞死亡(32,36- - - - - -39]。我们推测,SP的机制介导DOX-induced TNBC的药物抗性可能通过激活Forkhead盒蛋白质M1 (FOXM1,转录因子与增加肿瘤细胞的生存)和程序性细胞死亡1 (PD-1、免疫监视逃脱因素)33,40,41]。在未来的研究中,我们的目标是确定SP-induced事件的确切机制。作为未来的研究的一部分,我们将确定TOPIIB水平,Rac1, H9C2细胞水平和Nur77 FOXM1和PD-1 TNBC细胞,治疗,没有强力霉素和/或aprepitant。也作为我们未来研究的一部分,我们将决定一个新的aprepitant组成的协同治疗+阿霉素可以防止chemotherapy-associated毒性并改善TNBC的结果使用体内毒性和TNBC的小鼠模型。

虽然我们和其他研究使用小鼠病毒,寄生虫和其他心脏衰竭模型表明,升高SP可以损害心脏和能引起心脏表现如扩张型心肌病心力衰竭和慢性体积overload-induced [22- - - - - -25),没有研究证明增加心脏SP及其高亲和性受体,NK1恶性肿瘤或阿霉素治疗。最重要的是,目前没有研究SP调查作为调停者化疗所致的毒性。

同样,其他研究用小鼠,胰腺癌模型,人类乳腺癌组织和体外胰腺癌细胞株和TNBC细胞系SP或NK-1R表达升高,与扩散、迁移和癌症转移(26- - - - - -31日,42- - - - - -48]。此外,非常重要的穆尼奥斯博士的小组的研究表明,SP受体拮抗剂aprepitant对乳腺癌细胞系和抗肿瘤作用,阿霉素与aprepitant协同效应对人类肝胚细胞瘤细胞系(48,49]。虽然以上研究证明SP / NK-1R通路在肿瘤的重要性,也证明SP对立的角色作为一个协同与强力霉素治疗肝胚细胞瘤细胞,没有研究调查SP对立的角色作为协同机制来增强化疗杀死耐药TNBC细胞的能力。最重要的是,没有研究调查如果SP受体对抗将发挥双重保护作用,防止药物抗性TNBC同时防止毒性。我们的研究结果表明,SP扮演着双重不利的角色DOX-associated杀死诱导的心肌细胞和诱导TNBC的药物抗性。这些研究,显示SP受体对抗减少DOX-induced造成的心肌细胞,增加癌症细胞对阿霉素的敏感性,有潜力发展成巨大的未来临床翻译。这些研究可能会导致使用SP受体对立,为预防DOX-mediated毒性和增强抗肿瘤作用的阿霉素可能对TNBC和其他癌症。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

这项工作是由德克萨斯大学MD安德森癌症中心(内科)授予Prema罗宾逊博士启动基金。

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