文摘

客观的。奥氮平是被证明是有效的化疗引起的恶心和呕吐(CINV)。但其功效结合标准止吐剂治疗是未知的。本研究的目的是为了证明的预防效果奥氮平预防化疗引起的CINV高度emetogenic标准一起使用时止吐剂治疗。方法。接受cisplatin-based妇科癌症患者化疗2级或2级3恶心在总体阶段(0 - 120 h化疗后)尽管标准疗法被分配到这个研究。从病人的下一个循环周期开发2级或2级3恶心,他们收到奥氮平与标准疗法。5毫克口服奥氮平进行7天的化疗的前一天。奥氮平的预防性管理的有效性是回顾性评估。主要终点是恶心控制速度与奥氮平(0或1)级。结果。50例可评价的。恶心控制与奥氮平率从58%提高到98%,急性期(0-24 h化疗后)和2%到94%的延迟期(24 - 120 h化疗后)。在整体阶段,恶心控制率从0%提高到92%,这是统计学意义()。结论。预防性使用奥氮平结合标准的止吐剂治疗显示改善难治性恶心的控制。

1。介绍

化疗引起的恶心和呕吐(CINV)是最有害的副作用之一,虽然有重大进展现在止吐药。CINV可能导致厌食、营养不良、脱水和焦虑对化疗病人,减少CINV的症状是很重要的。美国国家综合癌症网络(机构)、临床肿瘤学会(ASCO)和跨国支持性护理在癌症协会(MASCC)已经开发出止吐剂以证据为基础的指导方针。在日本,正确使用止吐药的第一准则是2010年由日本提供临床肿瘤学会根据上面写的指导方针。

这些指导方针建议三联疗法包括5-HT3受体拮抗剂,NK-1受体拮抗剂,地塞米松作为标准止吐剂治疗对高度emetogenic化疗(HEC) [1,2]。多个报告证明这种疗法的效果(3- - - - - -6]。完全缓解(没有呕吐,没有救援,和任何恶心),据报道,HEC在急性期约80% (0-24 h化疗后)和延迟阶段的60 - 70% (24 - 120 h化疗后)。然而,并没有有效的疗法对CINV耐标准止吐药的报道。

在上面的指导方针中,奥氮平,非典型抗精神病药物,被作为一个可用的代理CINV耐火材料标准止吐剂治疗。据报道,奥氮平相等或更有效CINV相比aprepitant和地塞米松7,8]。此外,奥氮平报告为一个有效的和可容忍的代理,可以作为抢救治疗标准治疗难治性CINV [9]。然而,预防管理标准的奥氮平治疗难治性CINV迄今为止尚未被证明是有效和安全的。在这项研究中,我们使用奥氮平与标准止吐剂治疗作为预防治疗患者HEC含顺铂有2级或2级3恶心(常见的术语标准的不良事件;CTCAE版本。4.0)尽管接受标准止吐剂治疗。恶心和呕吐的控制是回顾性评估。

2。方法

2.1。病人

50个病人分配到这项研究中。他们妇科癌症患者接受HEC含顺铂方案,2级或2级3恶心的症状在总体阶段(0 - 120 h化疗后)尽管接受标准止吐剂治疗。有32个病人三年级和二年级的18例。所有患者被告知药品信息和使用奥氮平的同意。因为奥氮平是糖尿病患者的禁忌,他们的血糖和糖化血红蛋白检查确认他们没有葡萄糖耐受不良。

方案只有不到50毫克/ m²顺铂是包括在这项研究中,因为ASCO MASCC,日本发现分类指南包括这些方案在HEC虽然温和emetogenic化疗(MEC)。

我们进行了本研究按照道德原则基于《赫尔辛基宣言》。患者的所有数据和信息处理考虑隐私和患者不识别。

2.2。治疗方案

作为标准止吐剂治疗,5-HT3受体拮抗剂(palonosetron 0.75毫克或granisetron 3毫克1天),NK-1受体拮抗剂(aprepitant 125毫克1天,80天2 - 3毫克),和地塞米松(9.9毫克1天,6.6毫克天2 - 4)管理。奥氮平了与标准止吐剂治疗周期的周期,发达国家2级或2级的病人旁边3恶心在总体阶段虽然他们对待标准止吐剂治疗。5毫克口服奥氮平给出7天开始前一天顺铂是管理。

2.3。参数评估

恶心的成绩通过急性期、延迟阶段,根据医疗记录进行评估和整体阶段写的医生,护士和药剂师使用CTCAE版本。4.0。主要终点是恶心控制率。它被定义为患者等级的恶心的速度控制在0或1。第二端点没有呕吐率(的速度没有呕吐的患者),完全缓解率(没有呕吐,没有救援,和任何恶心),完全控制率(没有呕吐,没有救援,恶心级0或1),和完全控制率(没有呕吐,没有救援,没有恶心)。我们比较周期只包含标准止吐剂治疗周期包含标准止吐剂治疗和奥氮平。副作用和实验室数据评估基于CTCAE版本。4.0。

2.4。统计分析

我们比较周期,发达国家2级或2级的病人3与标准治疗恶心和周期,他们第一次收到了奥氮平与标准治疗。我们使用McNemar检验法测试来评估每个参数的改进。在这项研究中被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

病人的特点如表所示1。与顺铂方案超过50毫克/米²用于45例并与顺铂方案小于50毫克/米²被用于5例。在FP治疗,每周CDDP,每周TP治疗,放射治疗(外部盆腔照射,1.8 Gy /天)同时使用。周期的患者数量的模式开发2级或2级3恶心但他们接受标准止吐剂治疗周期1和29例。

恶心的成绩与奥氮平的使用的变化如表所示2。没有重患者恶心。在大多数的病人,他们的恶心改进后开始使用奥氮平。

恶心控制率如表所示3。恶心的控制与奥氮平率从58%提高到了98%,急性期延迟阶段的2%至94%。在整体阶段,恶心控制率从0%提高到92%,这是统计学意义()。

没有呕吐率,没有救援疗法,完全缓解率、完全控制速度,和完全控制周期使用奥氮平之前和奥氮平率如表所示4。在患者的循环开发2级或2级3恶心,19个病人呕吐和49救援疗法总体阶段。这个结果,完全缓解率总体阶段没有奥氮平组患者只有2%。没有呕吐的周期在急性期使用奥氮平,延迟阶段,和整体阶段分别为100%,96%,和96%,分别。在每个阶段,改善显著()。没有抢救治疗的周期在急性期使用奥氮平,延迟阶段,和整体阶段分别为98%,82%,和82%,分别。在每个阶段,改善显著()。完全缓解率和完全控制的周期使用奥氮平82 - 98%在所有阶段和他们相比明显改善周期没有奥氮平()。完全控制速率在急性期使用奥氮平是86%,42%在延迟阶段,40%,整体的阶段,但是所有率显著提高()。

作为副作用,1级或2睡意26例。1级的有18例(36%)患者和8年级2 (16%)。6个病人减少剂量的奥氮平2.5毫克,因为二年级嗜睡,但没有患者停止服用它。没有3 - 4级不良反应。49例50希望继续服用奥氮平,使用奥氮平在整个周期的化疗。一个病人不得不停止接受化疗的进展。

4所示。讨论

据我们所知,这是第一个研究报告的预防效果奥氮平用于标准止吐剂治疗对CINV高度emetogenic化疗所致。

首先,在这项研究中最重要的一点是使用奥氮平结合标准止吐剂治疗是有效的防止患者的恶心和呕吐CINV耐标准止吐剂治疗。尽管奥氮平给患者2级或2级3恶心,尽管标准止吐剂治疗,恶心控制速率提高90%以上的患者联合使用奥氮平。改善在统计学上意义重大。这表明预防性管理奥氮平的可能性成为新的有效选择向耐CINV标准止吐剂治疗。

第二,恶心和呕吐也控制在延迟阶段几乎在相同级别的急性期,虽然延迟阶段是更加困难的控制这些症状。很有趣的恶心控制率为94%在延迟阶段在急性期时98%。有可能,奥氮平的机制是有效的恶心在延迟阶段这是耐火材料标准止吐剂治疗。即使在患者2级或2级3恶心,完全缓解率为82%延迟阶段因为恶心控制速度和呕吐控制率显著提高。

据报道,完全缓解率的标准止吐剂在急性期治疗是80%,60 - 70%在延迟阶段(3- - - - - -6),这被认为是相对较好的结果。然而我们必须注意一个事实,这些研究包括男性和女性患者。结果只与一组由女性患者更糟相比与一组由男女因为女性CINV的风险更高。特别是,完全缓解率在延迟阶段在妇科癌症患者(低至50%10]。III期随机对照试验中对cisplatin-based止吐剂治疗化疗的效果相比两性之间没有差异,男性患者和女性患者在第一个周期时用三联疗法治疗。没有呕吐的患者的比例是70%,两性。然而,不同性别的影响变得更大,因为他们继续化疗。女性患者的比例在6日没有呕吐化疗过程中只有44%,60%的男性患者没有呕吐(11]。因此,我们需要更强的止吐剂治疗女性患者,我们期望在奥氮平的效果的原因。

奥氮平是归类为非典型抗精神病药物,用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。奥氮平叫玛塔(multi-acting-receptor-targeted抗精神病药物)及其主要特点是多种化学受体拮抗剂如多巴胺(D1、D2、D3、D4和D5)、5 -羟色胺(5-HT2a, 5-HT2c、5-HT3 5-HT6),组胺(H1)、肾上腺素(α1),acetylcholine-muscarine (Achm1-Achm5) [12]。奥氮平不是最初止吐剂剂,但由于其强大的止吐剂效应,研究报告对CINV的功效有很多,由于阿片类药物恶心,恶心和呕吐在恶性肿瘤患者的末期。

Acetylcholine-muscarine (Achm)、多巴胺(D2)、组胺(H1)、5 -羟色胺(5-HT2 5-HT3), neurokinin-1 (NK-1)被称为CINV相关的主要神经递质。有化学感受器的发射器在中枢神经系统。前庭器官,有H1和Achm 5-HT3, NK-1, CTZ D2,和5-HT2 5-HT3, NK-1, D2, H1, Achm呕吐中枢,认为这些受体之间的网络会引起恶心和呕吐(13]。奥氮平是一种药物,可以4受体的拮抗剂除了NK-1受体和相关所有的前庭器官,CTZ和呕吐中枢。从理论上讲,通过使用标准止吐剂治疗和奥氮平,所有化学感受器影响CINV可以阻止因为奥氮平可以化学受体的拮抗剂,不可阻挡只使用标准止吐剂治疗。同时,奥氮平是已知副作用少等额外的锥体症状和静坐不能与传统抗精神病药(普鲁氯嗪、氟哌啶醇等)和胃复安用于CINV [14]。

有几个III期随机对照试验对CINV奥氮平的疗效。在这项研究中,比较了奥氮平与aprepitant病人使用含顺铂方案或交流疗法(阿霉素,环磷酰胺),完全控制利率几乎相同在急性期和延迟期。但病人没有恶心率是69%,奥氮平组aprepitant时38%组(7]。因此奥氮平被证明是相当甚至更有效的与aprepitant相比。研究比较奥氮平与地塞米松病人使用HEC或MEC;在急性期几乎完全控制利率相同的两组。然而在延迟阶段,奥氮平组更好的完全缓解率高等商学院和MEC方案(HEC:恶心69%与30%,呕吐78%和56%;MEC:恶心83%与58%,呕吐(89%比75%)8]。在这项研究中,比较奥氮平与胃复安作为患者的抢救治疗CINV耐标准止吐剂治疗,病人没有呕吐的发生率分别为70%和31%,那些没有恶心的利率是68%和23%后72小时内打捞。通过这个结果,奥氮平治疗被证明是更强的打捞代理(9]。没有这些研究3或4级不良反应。

本研究的局限性在于,首先,这是一个回顾之后,比较研究只有少数病人。未来的研究应该在未来进行的。第二,恶心的评估是由医生、护士和药剂师基于客观指标。我们相信,没有大的分歧与病人的自我评估,但真正的治疗效果进行评估,评估工具如患者日记需要主观的自我评价。第三,我们还不知道奥氮平的最佳剂量。嗜睡的速率很高,如52%在这项研究中,有6个病人他们的奥氮平减少到2.5毫克。与此同时,有一个病人需要10毫克的奥氮平由于强烈的恶心。我们必须验证最佳剂量的奥氮平用于标准止吐剂治疗。最后,只有妇科癌症患者在这个研究。我们还必须验证如果这也是有效的病人使用方案对其他类型的恶性肿瘤。

我们现在有一个正在进行的前瞻性II期临床试验证明使用奥氮平的疗效和安全性标准止吐剂治疗对CINV HEC所致。

5。结论

我们对待病人使用含有HEC的顺铂方案与5毫克的奥氮平2级或2级3恶心虽然他们接受标准止吐剂治疗。使用奥氮平结合标准止吐剂治疗改善恶心控制率超过90%,具有统计学意义。1或2级有睡意了一半的病人但它是可行的。

建议使用奥氮平作为预防止吐剂剂结合推荐性标准止吐剂治疗可能是有用的止吐剂方案。此外,这可能会提高癌症患者的生活质量正在接受化疗。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

有麻子大谷医学博士的支持本文的翻译和校对。