文摘
Erythroblastic岛屿是哺乳动物的红细胞生成的特征组成的中央周围巨噬细胞和成熟成红血球细胞密切互动。巨噬细胞被认为提供许多功能,如支持成红血球细胞增殖,提供铁血红蛋白,促进摘出术,清除核碎片;此外,抑制erythroblastic岛的形成往往是有害的红细胞生成。仍有许多不理解对巨噬细胞的作用和微环境在红细胞生成和见解从比较分析中可以了解到在脊椎动物相同红血球生成的利基市场,与哺乳动物不同,红细胞,保留其原子核。erythroblastic岛屿哺乳动物的系统发育发展的无核红细胞是强调了巨噬细胞的重要性成红血球细胞去核。
1。介绍
哺乳动物的终端分化成红血球细胞产生红细胞(红血球)发生在专业领域的胎儿肝、骨髓、脾脏叫erythroblastic岛屿(图1)。佛罗伦萨Rena沙宾、组织学教授约翰霍普金斯大学医学院和第一位当选美国国家科学院,描述了几乎一个世纪前的起源红细胞从鸡卵黄囊成红血球细胞和兔骨髓(1]。在她的骨髓组织的显微图像部分,她指出,成红血球细胞排列“组织”(2]。Bessis,法国血液学家和研究人员,首先在1958年使用电子显微镜的组织成红血球细胞围绕一个中心巨噬细胞和erythroblastic岛(EBI)描绘成红血球生成的细分成红血球细胞成熟和最终阐明生产网织红细胞(3]。
(一)
(b)
这些岛屿在啮齿动物和人类的造血组织已经被一些研究的主题和优秀的评论4- - - - - -6),但他们在红细胞生成精确的作用仍在争论。巨噬细胞可能为血红蛋白合成和生长信号提供铁调节成红血球细胞增殖和生存,可能扮演一个角色在摘出术的原始的和明确的红细胞。erythroblast-macrophage交互已经证明是成功的红细胞生成的一个重要因素在活的有机体内和在体外和理解在这个过程中巨噬细胞的作用是非常重要的改善在体外文化系统的大规模生产的红血球输血资源利用。见解可能发现通过观察红细胞生成的要求在其他的物种,尤其是那些成熟的红细胞没有阐明。在本文中,我们将讨论,巨噬细胞和erythroblastic群岛可能发挥作用在红细胞生成哺乳动物发展和整个动物王国。
2。个体发生Erythroblastic群岛的哺乳动物
“原始”的初始波红细胞生产起源于胚胎卵黄囊。在小鼠胚胎,红细胞前体仍然不成熟进入血液在血管中创建的胚胎8.25天(E8.25)爆发后不久,心脏收缩和区分semisynchronous队列在循环(7,8]。第二个瞬态波的“权威”红色的祖细胞卵黄囊也进入胎儿的血液和种子肝脏。~ E10.5并行,在胚胎造血干细胞从多个站点,包括para-aortic splanchnopleura,的aorta-gonad-mesonephros (AGM)地区,其他大型动脉(卵黄和脐),肝脏和胎盘,种子(7,9- - - - - -12]。胎儿肝脏被公认为第一个站点的成人型红细胞生成“决定性的”,这是第一个地方erythroblastic群岛中央巨噬细胞识别。顺序,产后小鼠或在怀孕中期子宫内生活的人类,ebi发现整个骨髓在哺乳动物中,造血组织,自我平衡的成人红细胞生成。他们也出现脾脏红髓内和其他网站的骨髓造血作用[13,14)表明他们组成的微环境不仅对稳定状态很重要,而且对压力红细胞生成。
虽然曾经认为ebi的正弦曲线,方便出口附近的网织红细胞进入循环类似于巨核细胞的定位,以促进血小板入口(15,16),详细的超微结构研究表明,ebi实际上是分布在整个骨髓以及胎儿肝脏(17- - - - - -19]。在正常稳态骨髓,成红血球细胞在一个给定的岛屿通常是各种分化阶段。然而,杰出的实验设计的抑制大鼠红细胞生成的hypertransfusion和随后的刺激与外源性促红细胞生成素(EPO),莫汉达斯·和她通过串行部分新兴市场研究成红血球细胞在一个岛上可能源于一个共同前体和成熟的离散同步集群无法观察到的更密集的稳态骨髓(17]。Yokoyama等人在他们研究鼠骨髓,正色的成红血球细胞被发现更频繁地在ebi接近正弦曲线和原红细胞经常发现远(18]。根据他们的观察,他们建议erythroblastic群岛形式远离正弦信号和整个岛或只有成红血球细胞迁移对正弦信号作为红细胞成熟收益(18]虽然这个假设尚未证实了实验。
erythroblastic岛屿和中央巨噬细胞的作用在红细胞生成还没有完全理解,很明显从几十年的研究,功能成红血球细胞与巨噬细胞相互作用为最佳红细胞成熟和摘出术是必不可少的。设立中央巨噬细胞的作用之一就是他们出口铁蛋白被成红血球细胞,用于血红蛋白合成20.];这是最近在人类transferrin-free coculture系统(20.,21]。虽然目前还不清楚有多少这个函数有助于红细胞生成在活的有机体内,增加证据积累的角色“护士”的巨噬细胞铁贩运到成熟成红血球细胞(22]。
红细胞分化在岛屿通过许多机制包括监管释放可溶性的因素主要是起到旁分泌作用和通过直接和信息交互。巨噬细胞分泌大量的负调节红细胞生成的因素,其中包括il - 6, TGF -β肿瘤坏死因子-α,正γ(23- - - - - -25];或者,他们可以促进BFU-E和CFU-E增长通过分泌的胰岛素样生长因子和红细胞burst-promoting活动(BPA) (4,26]。为了应对EPO(促红细胞生成素)成红血球细胞分泌Gas6增强生存反应促红细胞生成素受体信号和减少抑制性信号从巨噬细胞27]。成红血球细胞也分泌血管生成因素VEGF-A和PDGF可调节成红血球细胞与内皮的交互促进其出口的利基(28]。在这些岛屿也直接和信息交互调节红细胞生成。死亡受体配体的表达上更成熟的成红血球细胞导致caspase-mediated退化的GATA-1抑制不成熟的扩张和分化成红血球细胞(29日,30.]。另外,坚持成红血球细胞巨噬细胞被证明能增加成红血球细胞增殖,减少细胞凋亡(31日],为此,中央巨噬细胞总是在密切接触观察到成红血球细胞通常用薄拔火罐细胞质扩展(17,18]。几个表面受体已知调解这些交互。整合素α4β1表达了对成红血球细胞介导通过绑定多个交互与VCAM-1中央巨噬细胞和ICAM4相邻成红血球细胞(32,33]。删除ICAM4也显示与巨噬细胞整合素进行交互导致岛形成持续下降,但是对稳态红细胞生成[影响很小33]。然而,阻塞α4β1与抗体减少细胞增殖和细胞凋亡增加在体外(34整合素)和胚胎为空α4在子宫内死亡后第12天胚胎(E12汽油)部分原因是低效的红细胞生成(35]。成红血球细胞巨噬细胞蛋白(EMP或MEAE)表示中央巨噬细胞和成红血球细胞成熟和协调它们之间的交互(36]。阻止这种交互在体外导致细胞凋亡和失败的红细胞生成增加(36]。后来发现EMP表情所需的中央巨噬细胞与成红血球细胞的互动而EMP成红血球细胞似乎需要他们去核37]。血红素清道夫CD163显示其形成与红细胞细胞直接互动,促进其增殖在老鼠和人类红细胞文化(38),但互补受体成红血球细胞尚不得而知。
最后,中央巨噬细胞促进成红血球细胞摘出术吞噬和消化挤压核。去核的过程并不完全理解,但它提出了一种不对称的胞质分裂(39- - - - - -41]。巨噬细胞被认为促进过程,显著增加小鼠和人类红细胞生成的去核效率文化(42,43]。人类CD34+文化没有微环境(即。,stromal cells or macrophages) are generally enucleated with suboptimal efficiency, ranging from <10% to as much as 40–50% [43]。另一方面,当cocultured基质细胞或巨噬细胞,几乎完全实现摘出术(44,45]。巨噬细胞还需要吞噬和消化挤压核(46]。极化细胞先于摘出术和红色细胞细胞骨架的研究已经证实排序和膜蛋白一侧,而原子核被推到另一边,最终分开细胞细胞质膜和一个小的边缘包围。驱逐核或pyrenocyte,迅速吞没了巨噬细胞由于其外化的磷脂酰丝氨酸(47)和粘合剂的受体与原子核(排序48]。同时,随之而来的粘附蛋白的减少新生网织红细胞确保成功的超然的利基和通过正弦曲线进入循环。中央巨噬细胞表达高水平的DNase II允许他们打破核材料。转基因小鼠DNase II缺乏发展致命宫内贫血,与降低erythroblastic岛交互,这表明原子核的回收是一个重要因素,调节红细胞生成non-cell-autonomous方式(49]。
3所示。Erythroblastic岛屿的发展史
唯一的报道作用巨噬细胞在原始哺乳动物红细胞生成似乎协助摘出术。原始红细胞表面是由核无核的挤压与巨噬细胞后产生红细胞和pyrenocytes erythroblastic群岛的胎儿肝脏51]。因此,我们可以预期erythroblastic岛屿在红细胞生成作用很少或没有相同的脊椎动物(鸟类、爬行动物、两栖动物和鱼类)的有核红细胞循环在胚胎和成年。一些例外已报告在这个规则:无核红细胞中发现了一些种类的蝾螈(无肺螈科)52),在一个硬骨鱼类(Maurolicus muelleri)[53]。在这些情况下,然而,大小和形状的变化观察到红细胞表面自由核和证据表明,无核红细胞是由机械破裂扭曲后的细胞通过毛细血管循环太窄的核大小(53,54]。
尽管原始的外观(有核)循环成人红细胞表面相同,还有两个相同波红细胞生成的脊椎动物胚胎。在几乎所有的脊椎动物胚胎造血作用来源于卵黄囊;硬骨鱼类的物种的硬骨鱼类(硬骨鱼纲)胚胎红细胞细胞形式不同的胚胎称为dorsal-lateral室的中间细胞群Oellacher [55]。原始红细胞细胞可以在相同杰出的脊椎动物胚胎球蛋白的基于他们的更大的规模和表达类似于哺乳动物的原始红细胞。很少被描述的作用,如果有的话,巨噬细胞在相同的红细胞生成的脊椎动物。此外,存在erythroblastic群岛中央巨噬细胞胚胎或成人相同不是报道生物。我们将在这里简要的地形红细胞生成相同的个体发生脊椎动物为了点与哺乳动物的红细胞生成一些有趣的差异和相似之处。
鸟类红细胞生成启动顺序在卵黄囊,然后移动到肝脏和脾脏,然后成人骨髓。骨髓红细胞生成发生在正弦曲线,而骨髓粒细胞生成extrasinusoidal空间内的发生;粒细胞前体是从未见过的成红血球细胞(也称为rubriblasts)。鼻窦是由内皮细胞衬里与成熟成红血球细胞,可能让他们过早进入血液循环并可能参与红细胞成熟的规定(56]。随着rubriblasts成熟,核大小减少,染色质变得越来越凝聚,胞浆量的增加以及细胞血红蛋白浓度。在鸟类红细胞细胞和核形状变化从圆到椭球终端成熟,有明显降低或完全丧失的胞内细胞器如线粒体和核糖体57]。
红细胞生成在成人爬行动物也会发生骨髓腔内的鼻窦,表明骨髓血管内的成红血球细胞成熟的空间(58]。值得注意的是,成熟的爬行动物的红细胞通常大于未成熟红细胞precursors-a独特的差异相比,哺乳动物(59]。两栖动物有动物王国最大的红细胞(图2),连同爬行动物,通常也比鸟类和哺乳动物红细胞的寿命长,期间另外增加brumation低代谢活动时(55]。幼虫在大多数两栖动物红细胞生成的主站点是肾脏,肝脏扮演一个次要角色。成人红细胞生成主要发生在脾血管内,一些参与肾脏,肝脏和骨髓(60,61年]。骨髓造血器官出现系统只有在最进化亚种(两栖动物的尾巴),只有淋巴细胞增殖和粒细胞生成。髓红细胞生成发生在其他两栖动物,无尾类的(例如,蟾蜍和青蛙),特别是在提高造血作用后变形或冬眠,这一个系统发育的转折点在动物王国60]。成熟红细胞的循环是典型的(尤其在亚种)和涉及改变细胞形状从圆形到椭球由细胞骨架,而流通中的红细胞前体细胞增殖可以诱导脾切除术或溶血60]。
大约27000个物种构成脊椎动物组的鱼。绝大多数(> 26000)这些属于硬骨鱼的类(硬骨鱼纲)和600多软骨类(软骨鱼纲)。其余的100种无颌鱼(agnathans),七鳃鳗,盲鳗类。之间的多样性,甚至在类范围内概括这一群体的能力。最好的描述鱼类对造血作用是斑马鱼(鲐鱼类),一个硬骨鱼类的组的成员,硬骨鱼,它建立了一个强大的动物模型研究红细胞生成和贫血62年]。原始造血作用在斑马鱼起源于卵黄囊和前部和后部中间细胞质量(icm),而aorta-gonad-mesonephros——(AGM)像区域,尾造血组织(本),胸腺,前肾(一个离散的前“肾”,肾间质完全致力于造血作用)是明确的造血作用的场所(62年]。小造血组件发现在肝脏、肠、和胸腺;没有骨髓和淋巴结(55,63年]。在原始造血postfertilization 12到24小时,巨噬细胞是主要的细胞类型在前ICM发展,而后ICM主要发展成红细胞和一些骨髓细胞(62年]。原始细胞红细胞与内皮细胞(密切相关64年]。巨噬细胞前体的前ICM迁移到卵黄囊来区分。许多巨噬细胞抵抗血液在卵黄囊,并固定在底层蛋黄合胞体的基板层或上覆外胚层,看似面向网站原红细胞的到来。Herbomel等人与高分辨率显示延时DIC视频显微镜,巨噬细胞在卵黄囊停止原红细胞进入,触摸它们,以及在某些情况下几乎吞噬他们,显然执行冗长的相互作用和/或检查大约1小时,然后放回循环(65年]。像哺乳动物和其他脊椎动物红细胞表面相同,鱼红细胞成熟时积累新合成血红蛋白表现为非晶态,均质材料在细胞质中,尽管他们仍然有核,他们失去了内部细胞器,包括核仁、高尔基氏体,核糖体、线粒体、溶酶体和退化的细胞器66年),这表明细胞器损失并不一定与去核过程有关。
总之,造血作用转变的网站在个体发生和发展史和降低脊椎动物包括各种器官,肾脏的胸腺和脾脏,性腺和大脑。在许多物种,血液发展通常是区分与红细胞生成和发生血管内血栓形成和淋巴细胞增殖或粒细胞生成血管外的发生;降低脊椎动物(鱼类和两栖类进化越少)划分经常涉及到不同的器官55,67年]。各种造血组织通常类似于哺乳动物的组织和功能骨髓(基质层,网状网络,正弦曲线,甚至脂肪细胞在某些情况下)。一个令人印象深刻的差异,然而,缺乏红细胞生成相同的巨噬细胞作为稳定的核心组件在erythroblastic岛屿。红细胞表面单一哺乳动物最重要的区别和相同是,哺乳动物的红细胞表面产生后,积极的去核的过程。成红血球细胞的目的论的原因去核在哺乳动物可能与进化要求更高的氧气交付由于有氧代谢需求的增加,在相对大的生物基因组大小54]。强有力的积极关系已经注意到脊椎动物基因组大小和核大小之间以及细胞体积。这将延长红细胞体积,红血球是否会保留他们的核是脊椎动物相同的情况68年]。之间存在反向关系红细胞大小和不同群体的脊椎动物代谢率:例如,两栖动物显示最大的基因组大小和血液细胞代谢率低而鸟类有相对较小的基因组大小和红细胞大小具有高代谢率(69年)(图2)。摘出术允许脱节基因组大小和代谢率,因为它允许更高的表面体积比增加了气体交换率,增加氧气的输送效率的无核的红血球。去核的系统发育协会erythroblastic岛屿的存在与一个中心巨噬细胞似乎支持高效的去核macrophage-erythroblast互动的重要性。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。