文摘
组织和红细胞负责运输氧气对于几乎所有脊椎动物的生存至关重要。循环红细胞计数严格监管和应对红细胞质量和氧张力。促红细胞生成素的发现以来,红血球生成的反应环境和组织氧含量进行了调查在小鼠和人类。此外,它最近变得越来越明显,各种环境胁迫能诱导红细胞生成通过各种调制系统中,当所有脊椎动物生活在不同的环境和习惯适应环境压力。因此,它被认为是在脊椎动物红细胞生成的调查提供了一个导致各种红血球生成的对环境压力的反应。比较介绍目前了解脊椎动物的红细胞生成。事实上,有一个广泛的脊椎动物的红细胞生成的变化。本文还关注红血球生成的对环境压力的反应,脊椎动物缺氧,降低温度。
1。介绍
组织和红细胞负责运输氧气对于几乎所有脊椎动物的生存至关重要。脊椎动物适应各种环境。因此,调查脊椎动物的红细胞生成被认为是至关重要的,针对不同的红血球生成的对环境压力的反应。缺乏血红蛋白和红细胞的脊椎动物的幼虫鳗鱼和一些家庭的南极鱼Channichthyidae [1]。此外,只有哺乳动物物种在脊椎动物无核红细胞,红细胞相同物种的有核和一个椭圆的形状。无核红细胞的优点是解释的灵活性在发达毛细管和表面积的incensement氧绑定。此外,它已经证明了红血球生成的系统不同的脊椎动物(表中1)。尽管他们背后的科学是不到明确的,这样一个广泛的差异应该带来多样性的造血系统应对环境压力。为了解决红血球生成的函数的描述,介绍了目前了解脊椎动物的红细胞生成,专注于红血球生成的对环境压力的反应,缺氧,降低温度。
2。红细胞生成的多样性
2.1。促红细胞生成素
1977年,宅一生和他大学孤立的土著人类促红细胞生成素(EPO)从再生障碍性贫血患者的尿液2]。在哺乳动物物种,促红细胞生成素的表达和分泌肾由缺氧诱导,然后高度糖基化的EPO循环在成年哺乳动物骨髓刺激促红细胞生成素受体表达红细胞祖细胞的增殖和分化以内分泌的方式(3- - - - - -5]。随后,这一概念被广泛理解为中心的生产机制哺乳动物红细胞(6,7]。长之后,EPO基因被确定第一次相同物种和在放映摘要(8),然后斑马鱼(9,10]。EPO表达的主要网站在鱼类中意外发现心(8];然而心促红细胞生成素的生物功能没有直接阐明。我们报道的识别和生物性质促红细胞生成素(11,12)和促红细胞生成素受体(EPOR) [13,14]在非洲抓青蛙,非洲爪蟾蜍光滑的。最高的促红细胞生成素的表达非洲爪蟾蜍光滑的被发现在肺和肝脏中较小的12]。这是我们惊喜非洲爪蟾蜍EPO(促红细胞生成素)与人类和小鼠EPO(促红细胞生成素)缺乏N-glycosylation这是必不可少的在活的有机体内循环稳定性和生物活性。当N与碳水化合物被人为地引入非洲爪蟾蜍然而,促红细胞生成素在体外活动是不干扰15]。我们还表明,重组非洲爪蟾蜍促红细胞生成素诱发人类细胞系表达的扩散非洲爪蟾蜍EPOR以及人类EPOR,尽管38%的氨基酸身份之间共享非洲爪蟾蜍促红细胞生成素和人类促红细胞生成素(12]。除此之外,一个重要的三级结构中的(EPO-EPOR)保留和这些物种之间共享11]。由于这些发现,配体特异性不应仅仅取决于主要的氨基酸序列。
2.2。红血球生成的器官
脊椎动物的红血球生成的器官不同。在哺乳动物中,红细胞生成主要发生在骨髓的成人阶段。此外,脾脏也导致一些啮齿动物红细胞生成16- - - - - -18]。搜索的研究造血器官nonmammals执行了古往今来[19- - - - - -25]。尽管大多数调查探讨了虽然细胞形态学观察,近年来有报道使用基于分子的工艺。
在硬骨鱼类的鱼,造血作用发生在肾脏。布朗鳟鱼的研究表明,脾脏也是一个红血球生成的器官(19]。转基因技术在斑马鱼研究中,记者需要隔离的优点和造血祖细胞的特点。一种方法使用gata1记者转基因和流式细胞仪分离erythroblastic细胞的肾了gata1记者转基因模型(26- - - - - -28]。肾脏的斑马鱼理解红细胞诱导增殖和分化的祖细胞重组促红细胞生成素在体外(29日]。
在水生两栖动物,非洲爪蟾蜍光滑的最近,我们表明,红细胞生成主要发生在成人肝脏揭示CFU-E[的存在14,30.]。EPOR阳性细胞被发现主要的肝血窦内壁和增加在红血球生成的压力(14]。冠纽特北部erythroblastic细胞中观察到心脏除了脾脏苯肼- (PHZ)后引起的贫血。虽然我们也观察到成红血球细胞在外围红血球生成的应力诱导PHZ,成红血球细胞不能在外围观察到在正常状态13]。因此,建议这些成红血球细胞细胞中观察到的外围被释放从红血球生成的器官对红血球生成的压力。
同时,在牛蛙(Lithobates catesbeianus),陆地两栖动物,德阿伯Manso和他的同事们发现造血细胞表达CD34, CD117、成人骨髓中存在和EPOR椎骨,股骨,手指和肾脏通过免疫组织化学方法检测(31日爬行动物和鸟类),骨髓是主要的红血球生成的网站(21,22,24,32,33]。在鸡红细胞祖试验开发使用骨髓细胞(33]。综上所述,在水生两栖动物,红细胞生成主要发生在肾脏、脾脏和肝脏。从陆地两栖动物,红细胞生成是骨髓中发现,在水生哺乳动物的宽吻海豚(语truncatus),骨髓单核细胞含有造血祖细胞(34]。
2.3。循环红细胞的命运
红细胞受损一点点在循环,最终被破坏。在成年人中,红细胞的寿命大约是120天(35]。寿命不关联的方向进化。小鼠的红细胞寿命(36),兔(37),和鸡38)约40,55岁,35天,分别比人类短。在两栖动物和鱼类,寿命会更长时间与哺乳动物物种。红细胞的寿命非洲爪蟾蜍光滑的大约是220天(39),比老鼠和人类。在ginbuna鲫鱼,红细胞的寿命约为50天,标记红细胞检测流通中的270天(40]。生物学含义红细胞寿命差异的原因还不是很清楚。
在哺乳动物中,受损或衰老红细胞被吞噬细胞退化在肝脏和脾脏41]。红细胞破坏的调查网站在相同物种是有限的。我们最近的工作非洲爪蟾蜍光滑的表明,红细胞破坏主要发生在肝脏基于血红素降解酶的表达,hemeoxygenase-1,胆绿素还原酶表达和铁的积累39]。
3所示。红细胞生成响应环境压力
3.1。缺氧
的主要促红细胞生成素产生器官是肾脏在成年哺乳动物,虽然大多数的知识缺氧EPO表达基于人类肝癌细胞株。缺氧诱导EPO基因表达的分子机制包括缺氧诱导转录因子(诱导)、缺氧的主要转录因子的响应(7,42),由冯Hippel-Lindau负监管(VHL)因素43,44]。VHL行为ubiquitylate催化α亚基的低氧诱导因子,诱导他们的营业额normoxia由于承认prolyl羟基化的主题,这是依赖于氧气的羟化酶来修改α亚基的低氧诱导因子。在缺氧条件下,羟化酶活性的丧失导致的积累和transactivation功能HIF -α亚基(45]。最有特点HIF监管区域是一个肝脏特异性缺氧反应元素()一定是HIF-1的结合位点,这是位于0.7 kb的3′聚腺苷酸化信号(45]。最近的分析肾EPO表达已经完成和越来越明显46- - - - - -48]。也有报道称,促红细胞生成素检测各组织(大脑、心脏、肺、睾丸)和nonerythropoietic展出活动(49- - - - - -51]。综上所述,我们有一个问题,如果每一次促红细胞生成素产生器官可以应对缺氧,促进红细胞生成。为了解决这个问题,有条件基因敲除实验的目标可以专门灭活基因在特定的组织进行。VHL基因的缺失阻碍的泛素化羟化HIF -α蛋白质和引起缺氧表型由于积累的低氧诱导因子-α蛋白质。展示每一次促红细胞生成素产生的贡献器官,各种老鼠VHL可以灭活组织具体使用条件基因打靶技术生成基于Cre-loxP介导重组(52]。肝细胞的具体删除VHL使用白蛋白启动子增强肝EPO表达和诱导红血球增多症(53]。与成骨细胞特定的VHL基因敲除小鼠显示,骨髓EPO表达的增强和红细胞生成54]。肾促红细胞生成素的表达水平下降的老鼠。有趣的是,据报道,引起肾EPO表达在其他组织氧分压的变化。老鼠大脑高压力表现出显著增加血浆促红细胞生成素水平(55]。这份报告建议,促红细胞生成素表达在肾脏引起大脑stem-derived体液因素在高颅内压。Boutin等人表明HIF-1α基因缺失小鼠表皮抑制肾EPO合成缺氧和表皮传感的氧气对肾很重要促红细胞生成素合成(56]。基于这些观察,建议每个器官有一个氧传感器独立在哺乳动物物种。
在相同的物种,EPO基因表达式的知识应对缺氧是有限的。在斑马鱼心脏EPO mRNA表达适度调节6.5 h后暴露在低氧环境(9]。一定是在硬骨鱼类的EPO基因位点河豚已经报道的57]。河豚一定是位于EPO基因的5′侧翼区域轨迹。然而,一定是在相反的DNA链,与促红细胞生成素基因位点的一定是人类,目前还不清楚是否一定是有助于应对缺氧和诱发EPO基因表达。我们最近表明,促红细胞生成素基因的表达非洲爪蟾蜍光滑的不是贫血引起的调查12]。缺氧的反应和多样性的器官EPO基因表达相同物种的未来调查的主题。
之前指示EPO(促红细胞生成素)的存在Misher(1893)表明,缺氧应激直接刺激骨髓,促进红细胞生成。虽然这个假设被拒绝鉴定的促红细胞生成素,红细胞细胞对缺氧的反应最近调查。体外红细胞生产从外围和脐带血CD34 +细胞增强了低氧浓度(1.5 -5%)接触(58]。在缺氧条件下,信使rna和蛋白质的delta-aminolevulinate合酶2 (ALAS2)和GATA-1(红色的特定的转录因子)是提升人类erythroleukemic细胞系,K562细胞,红细胞诱导CD34的文化+造血干/祖细胞(59,60]。
据报道,血红蛋白是由缺氧刺激变化的类型。在人类胚胎、胎儿和成人血红蛋白是顺序表达成红血球细胞在发展中发展。血红蛋白的亲和力是不同类型的血红蛋白。增加胎儿血红蛋白的素亲和力是相对于成人。在红细胞分化文化从人类造血祖细胞,细胞的数量与胎儿血红蛋白增加,暴露于低啊2(61年]。适度增加循环期间与观察胎儿血红蛋白在人类红细胞和缺氧暴露后62年]。红细胞内的胎儿血红蛋白有优势在缺氧条件下绑定更多的氧气。在两栖动物物种中,血红蛋白开关从幼虫到成人类型的血红蛋白一直显示在蜕变(从水生到陆生生活)63年,64年]。因为在蝌蚪氧解离曲线转移到左的价格相比成人(65年],蝌蚪红细胞更容易占据了氧气,这是一个优势蝌蚪住在水较低的氧气。这些报告表明,血红蛋白转换的一个重要反应适应缺氧环境。
最近,一种noncording RNA,微核糖核酸(microrna),吸引了注意力的因素应对环境压力。microrna是单链RNA分子大约22个核苷酸长度。每个microrna的识别目标mrna通过碱基配对的相互作用和诱导基因沉默。我们比较的microrna的表达模式UT-7 / EPO(促红细胞生成素)UT-7 /通用和UT-7 /传真照片细胞系都从UT-7细胞分化的细胞因子刺激和表现出相同的基因型不同的表型,并演示了一些特定的microrna表达红细胞细胞(66年]。mir - 210,其中一个是表示后期阶段红细胞细胞在鼠标66年]。mir - 210表达的是高度缺氧条件和调节铁稳态通过针对集群iron-sulfur脚手架蛋白和转铁蛋白受体(67年]。最近,Sarakul等人表明,mir - 210诱导K562细胞和CD34红细胞分化+造血干/祖细胞(68年]。虽然看到大部分在体外,这些结果表明,红色的细胞可能是受到低啊2情况超出了促红细胞生成素的回应。
3.2。低的温度
在鸟类和哺乳动物,动物吸热过程的机制来维持体温,独立的环境温度。在最初接触到低温,吸热动物展览从身体周围血管收缩,以减少热损失。活跃的生热作用发生的周期性颤抖如果散热超过代谢热代(69年]。在长时间暴露于低温,nonshivering生热作用增强,合成和催化ATP的褐色脂肪组织和肌肉。额外的代谢热代伴随着增加耗氧量(69年]。因此,它很容易推测,红细胞生成反应,有助于适应环境温度低。
有很多报告显示造血作用环境的反应温度。Nine-banded犰狳(Dasypus novemcinctus)具有活跃的真皮骨髓造血护甲。在冬季,真皮骨髓成为脂肪,显示造血作用不大,而夏季(70年]。新承担老鼠尾椎骨的骨髓造血活跃和成熟的脂肪取代。Tavassoli等人表明造血的功能是维护在新生大鼠的尾椎骨置换腹部的尾巴到温暖的环境中71年]。它已经表明,血细胞计数的变化是引起低环境温度和季节变化各种脊椎动物(表2)。在老鼠和鸡适应低温,观察红细胞数量的增加(72年,73年]。我们调查是否增加循环低温暴露引起的红细胞是由增强小鼠的红细胞生成(74年]。小鼠5°C的环境暴露了56天。血比容水平(HCT)逐渐增加了14天,在56天仍然很高。原红细胞在脾脏和骨髓的比例大大增加了暴露于低温的第五天。促红细胞生成素mRNA水平增加肾脏,肾脏缺氧诱导基因增强后暴露于低温环境。这些结果表明,红细胞生成增强,解释了高水平的促红细胞生成素mRNA表达在肾脏。此外,肾脏的氧张力水平低温暴露后下降。升高红细胞计数会增加氧气供应低温暴露后热生产周组织。
nine-banded犰狳和新生儿的研究老鼠如前所述,认为造血效应引起的造血器官本身暴露于低温。此外,贫血或体温过低的患者的全血细胞减少症病例报告(75年- - - - - -79年]。建立小型哺乳动物的体温过低的模式已经受到实际困难。我们使用了非洲爪蟾;非洲爪蟾蜍光滑的是用于调查hypothermia-induced贫血的原因39]。青蛙被暴露于低温(5°C) 5天,然后立即放回22°C。一天后暴露在5°C,红细胞计数下降了大约30%,然后在这个层次上停留了5天。两天后回到22°C,红细胞计数恢复到最初的水平。成人红细胞的破坏速度非洲爪蟾蜍光滑的据估计每天约有0.45%在正常情况下从220天的红细胞的寿命。这是推测,增强红细胞退化erythrocytopenia低温暴露后引起的。红细胞退化的主要器官是肝脏在成人非洲爪蟾蜍光滑的。在肝脏,血红素加氧酶(HOMX1)和胆绿素还原酶(BLVRA) mRNA增加暴露于低温后,然后积累铁由于血红素降解在肝脏。这些结果表明,低温贫血是由增强周边红细胞破坏。这是假设贫血的原因在低温条件下的差别是对这些红细胞生成。然而,相比之下,我们发现促红细胞生成素mRNA表达升高在肺和肝脏低温暴露和肝脏调节红细胞生成。尽管upregulation红细胞生成,新产生的红细胞不发布循环但似乎仍在肝正弦信号,这就可以解释观察到的长期贫血在低温暴露。探讨调制分子反应温度低,此外,我们试图肝脏蛋白质组的蛋白质组学分析非洲爪蟾蜍光滑的在暴露于低温(80年]。蛋白质组数据表明,糖酵解和antioxalate系统行动的积累后肝铁低温造成的风险。
信号通道从敏感环境低温红血球生成的变化还不清楚。然而,我们表明,红细胞生成的规则应对低环境温度不同吸热和冷血动物动物通过我们的比较研究。
4所示。结论和观点
自从发现EPO(促红细胞生成素)调查,肾脏的表达和分泌促红细胞生成素应对环境和组织氧张力调节红细胞计数循环。通过各种脊椎动物的研究,它已经变得越来越明显,脊椎动物拥有独特的红血球生成的反应个体的栖息地和环境压力。最近,许多实验技术,如基因编辑和组学、开发并可以不仅实验动物还nonlaboratory动物。因此,比较研究有更多的潜力提高红血球生成的系统的知识。此外,了解整个生物体的生理和/或细胞,分析环境压力引起的广泛的调节分子和理解网络之间的关系这些分子是未遂。通过这一分析,各种系统链接到红细胞生成将成为已知的。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。没有经济利益与经济利益的关系与本文的主题已经宣布。
确认
这项工作是支持的部分科研补助金从日本促进社会科学;通过战略基础受补助的项目从日本私立大学教育部,文化,体育,科学,和技术(下边了)(2012 - 2017);和早稻田大学授予特殊研究项目。这项研究的一部分进行组件的一个私立大学“高科技研究中心”项目支持的下边了(2007 - 2011)。