文摘
尽管重大进展在预防化疗所致恶心、呕吐(CINV)通过引入新的止吐剂代理,30 - 50%的病人接受中度或高度emetogenic化疗(MEC或HEC)和方针指导预防性CINV止吐药发展突破。国际指南推荐的治疗突破CINV用药物的一个代理类,不是用于预防止吐剂方案,建议使用药物不断突破,而不是在需要的基础上使用它。有很少的研究突破CINV的治疗。最近的一项双盲,随机,第三阶段研究表明奥氮平可能是一个有效的突破CINV剂治疗。耐火材料CINV发生在患者出现CINV在随后的周期的化疗时止吐剂预防尚未成功地控制CINV在早期的周期。病人发展耐火材料CINV应该考虑改变他们的预防止吐剂方案。如果存在明显的焦虑,一种苯二氮可以添加到预防方案。如果耐火病人接受HEC,奥氮平可能会添加到预防方案。如果病人接受MEC,奥氮平或NK-1受体拮抗剂可能添加到预防方案。
1。介绍
化疗所致恶心、呕吐(CINV)不利影响患者的生活质量和可能影响患者的治疗决策(1- - - - - -3]。化疗的emetogenicity管理和具体病人特点,比如女性性别,年龄,和大量饮酒的历史影响病人的CINV(表的危险因素1)[3]。
重要和不受控制的CINV可能导致患者回到化疗治疗化疗后的一至三天的设备进行补液或呕吐恶心的控制。如果无法控制CINV门诊设施,病人可能随后被紧急部门或需要住院治疗1,3]。患者电解质不平衡或那些最近经历了手术或放射治疗面临更大的风险,从CINV经历严重的并发症1- - - - - -3]。
使用5-hydroxytryptamine-3 (53)受体拮抗剂的控制改善了CINV [4,5]。额外的控制改善CINV发生使用aprepitant,第一剂可用药物类neurokinin-1 (NK-1)受体拮抗剂6),和奥氮平抗精神病剂哪些块多种神经递质在中枢神经系统(7- - - - - -9]。
用于研究的主要终点评估各种代理控制CINV已经完全缓解(CR)(没有呕吐,没有使用救援药物)在急性化疗后(24小时),延迟(24 - 120小时),和整体(0 - 120小时)时间(3]。5的组合3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂的控制改善了呕吐的病人接受高度emetogenic化疗(HEC)或适度emetogenic化疗(MEC)化疗后在120小时内政府(5,6]。许多这样的研究测量了恶心和第二个端点相同,但恶心并没有被很好的控制10,11]。
使用有效的止吐剂代理各种临床设置被描述在建立跨国协会的指导方针的支持性护理在癌症(MASCC),欧洲医学肿瘤学会(ESMO) [12),美国临床肿瘤学会(ASCO) [13),和美国国家综合癌症网络(机构)14]。
本综述的目的是提供一个临床治疗方法突破CINV和耐火CINV基于可用的数据在文献中以及建立指导方针提供的建议(12- - - - - -14]。
2。类型的CINV
CINV可以归因于几个治疗相关的因素,包括化疗的环境管理,emetogenicity的化疗,emetogenic剂量的代理和危险因子(15- - - - - -17]。有多种机制参与CINV的发展,似乎和机制不同CINV化疗后发生在第一个24小时相比,发生在化疗后的一到五天。为了区分这些机制,五类用于分类CINV:急性,推迟,先行,突破和耐火材料。
2.1。急性CINV
CINV发生在第一个24小时内化疗后被认为是急性CINV和主要是由于胃肠道中的5 -羟色胺受体的激活。5的组合3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂已经非常有效的预防急性CINV [3- - - - - -5,12- - - - - -14]。
2.2。延迟CINV
延迟呕吐和/或恶心和/或呕吐,化疗后的发展超过24小时政府被称为延迟呕吐和/或恶心。许多化疗药物如顺铂、阿霉素或环磷酰胺、延迟CINV强度峰值在两到三天化疗后管理和化疗后(可能持续五天1,12- - - - - -15]。延迟CINV主要由P物质受体介导,NK-1受体拮抗剂有效预防延迟CINV [6]。重要的预测因素包括剂量和emetogenicity化学治疗剂,患者的性别和年龄,和防止恶心和呕吐在之前的周期的化疗(1,15]。
2.3。先行CINV
患者可能产生条件反应称为先行恶心和/或呕吐如果他们经历CINV化疗后政府尽管预防止吐药。恶心呕吐和/或政府的化疗前发生在未来化疗周期,是由于之前的不良记忆CINV被认为是先行CINV。发病率为这种类型的恶心和呕吐的范围从10至45%,与恶心更频繁地发生1,15]。
2.4。突破CINV
突破CINV呕吐和/或恶心,发生后五天的化疗管理方针指导预防性的使用止吐剂代理。这种类型的CINV通常需要立即治疗或“救援”,需要额外的止吐药。
2.5。耐火材料CINV
耐火CINV被定义为恶心呕吐和/或化疗后发生在后续的化疗周期指南指导预防止吐剂代理未能早些时候周期(1,12- - - - - -14,17]。
3所示。治疗突破CINV
突破CINV、恶心和呕吐的发生尽管止吐剂预防充足,但仍然是一个重要的临床病人的问题(16- - - - - -19]即使改善急性和延迟CINV的控制。很少有临床试验的治疗突破CINV [12- - - - - -14]。突破CINV发生时,治疗可能会考虑代理如多巴胺拮抗剂或苯二氮卓类(12,13),胃复安可能代替5 ht3受体拮抗剂的预防方案,或者不同的53可用于预防方案根据MASCC [12]和ASCO [13)的指导方针。机构(14]指南建议用代理从药物治疗突破CINV类并不是用于预防方案和建议继续突破药物是否控制恶心和呕吐。
建立了恶心和呕吐的治疗还没有被很好地研究[20.,21),和代理用于CINV并未表现出显著的预防功效治疗CINV [20.,21]。2012年,国家癌症研究所医生数据查询(PDQ)支持性护理,尚无有效的治疗治疗化疗后的恶心和呕吐的发生(21]。
3.1。二期研究
预防突破CINV已慢慢改进的5 -羟色胺受体拮抗剂(22- - - - - -24),加入地塞米松(24,25),以及NK-1受体拮抗剂(26预防性方案)。然而,很少有研究CINV治疗上的突破。
琼斯等人。27]在第二阶段研究报告96病人MEC或HEC方针指导预防止吐药。39例(41%)开发突破恶心和/或呕吐需要治疗。27的39名患者完成了问卷的有效性或者口服普鲁氯嗪(24例)或口服53受体拮抗剂(3例),治疗CINV突破。有中等恶心减少75%要么治疗后四个小时。没有数据被报道后四小时。
在额外的第二阶段研究中,33名患者突破恶心和/或呕吐在收到MEC HEC和止吐剂预防应用经皮的凝胶由氯羟去甲安定、苯海拉明、氟哌啶醇手腕的手掌表面(28]。他们进行回顾性问卷调查,采访和27 33名患者报告降低恶心和/或呕吐在四个小时内。数据超出四个小时没有报道。
Chanthawong et al。29日)最近公布了第二阶段潜在的开放标签的临床试验中,癌症患者诊断为实体肿瘤登记接收至少一个HEC的循环。每个病人收到联合、糖皮质激素和胃复安预防止吐药。46个病人开发突破CINV与奥氮平治疗,5毫克口服两剂量每12个小时。每6小时24小时对患者进行评估。突破的CR呕吐,恶心的控制,和恶心控制了60.9%,71.7%,和50.0%,分别。不良事件是温和的和可容忍的包括头晕、疲劳,消化不良。
3.2。第三阶段研究
奥氮平与胃复安两个代理,国际指南推荐的(12- - - - - -14CINV]治疗突破。这两个代理人进行了研究和比较在一个双盲,随机III期试验(30.]。化疗的患者接受高等商学院(顺铂,≥70毫克/米2或阿霉素,≥50毫克/ m2环磷酰胺,≥600毫克/米2)和指导预防止吐药,地塞米松(IV) 12毫克,palonosetron第四(0.25毫克),和fosaprepitant(150毫克(四)前化疗和地塞米松(8毫克每日卖方,天2 - 4)化疗后,CINV开发突破,被随机分配接受奥氮平,10毫克口服每日三天,或胃复安,10毫克口服TID三天。2013年7月,以减少神经毒性,欧洲药品局建议成人剂量的胃复安限≤30毫克/天5天。患者监测72小时后开始呕吐和恶心奥氮平或胃复安。
二百七十六名患者(平均年龄56岁,38 - 79;43岁的女性;ECOG PS 0,1)同意协议。一百一十二例患者于108年突破CINV和可评价的。39的56例(70%)患者接受奥氮平没有呕吐16相比,没有呕吐患者52例(31%)患者接受胃复安()观察72小时期间。患者无恶心(0,清廉视觉模拟量表)在72小时观察期间是:奥氮平:56 (38)68%;胃复安(12 52)23% ()。在72小时的观察期间,没有观察到或3或4级毒性报告。对于患者接受HEC给定的准则指导预防止吐药,随后突破CINV开发,使用奥氮平明显优于胃复安治疗恶心和呕吐在72小时内(30.]。
3.3。奥氮平
奥氮平被报道是一个有效的代理在治疗急性和慢性恶心31日- - - - - -34]。十五opioid-induced恶心晚期癌症患者治疗有效地与奥氮平(31日]。提高患者的慢性恶心使用奥氮平(32),6个病人接受姑息治疗,杰克逊和Tavernier [33)发现奥氮平对棘手的恶心由于阿片类药物有效,肿瘤和/或药物。奥氮平据报道是非常有效的控制难治性恶心和呕吐在两个晚期癌症患者(34]。
奥氮平的作用机制涉及阻塞多个包括多巴胺能神经递质受体D1D2D3和D4大脑受体,5 -羟色胺,5 -,5 -3,5 -6在α受体,儿茶酚胺1肾上腺素能受体,乙酰胆碱的毒蕈碱的受体,并在H组胺1受体(35,36]。奥氮平为5 - 5倍亲和力2受体相比,维2受体(35,36]。多巴胺和血清素是已知介质CINV [35,36]。奥氮平似乎活动在控制急性和延迟呕吐和恶心和可能发挥的止吐剂效应在多个皮质受体在中枢神经系统。目前尚不清楚周边效应也可能存在。奥氮平街区的血清素5 -介导的受体,受体已被证明调解止吐剂活动在动物模型(雪貂cisplatin-induced呕吐和cisplatin-induced厌食症大鼠下丘脑的)(37,38]。奥氮平在这个受体的影响以及其他多巴胺和5 -羟色胺受体可以解释其功效。
在第二阶段和第三阶段研究[8,9,39- - - - - -41),奥氮平也被证明是一种安全、有效的预防CINV代理。二期试验涉及30个病人接受MEC和HEC证明奥氮平、granisetron,地塞米松是有效控制呕吐和恶心39]。在四十个病人接受MEC或HEC,奥氮平的结合,palonosetron,地塞米松是有效预防CINV [40]。
谭et al。8]研究了使用奥氮平作为预防剂在接受MEC或HEC的病人中通过添加奥氮平的预防方案azasetron和地塞米松。总病人组229例患者接受MEC或者HEC, CR显著改善患者接受奥氮平,azasetron,地塞米松相比,患者接受azasetron和地塞米松的延迟和整体时间。奥氮平提高了延迟和整体的CR CINV接受MEC的病人的生活质量和高等商学院(8]。
国际指南推荐使用53受体拮抗剂、地塞米松和一个NK-1受体拮抗剂的预防止吐剂方案患者接受高等商学院(12- - - - - -14]。为了进一步探讨奥氮平的有效性作为患者的预防止吐剂HEC,第三阶段研究的效果进行了比较奥氮平与aprepitant CINV预防的患者接受高等商学院(9]。
化疗的患者接受高等商学院(顺铂或一个蒽环霉素+环磷酰胺)被随机分配到一个预防止吐剂方案,奥氮平的palonosetron,和地塞米松或aprepitant的预防方案,palonosetron和地塞米松。接收奥氮平治疗的121名患者和120名患者接受aprepitant方案,没有显著差异在急性CR,推迟,或整体。患者的数量没有恶心(0,清廉,安德森症状库存)的延迟和整体时间明显高于奥氮平治疗的病人。奥氮平的控制似乎是一个有效的代理恶心的病人接受高等商学院(9]。
在一个随机、双盲、安慰剂对照试验,44名患者将接受MEC或HEC收到了53受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂。病人被随机分配接受5毫克的奥氮平每天6天开始前一天化疗或安慰剂。CR和没有恶心显著提高患者接受奥氮平(41]。
最近的评论(7,42,43)得出结论,止吐剂方案包括奥氮平更有效地降低CINV方案相比,不包括奥氮平。
3.4。指南建议
目前的指南建议使用吩噻嗪,胃复安,地塞米松,丁酰苯,大麻类、抗胆碱能类,或奥氮平治疗突破的恶心和呕吐(14]。一个53受体拮抗剂也可能是有效的,除非病人呈现与恶心和呕吐是发达后,使用53受体拮抗剂作为预防化疗或radiotherapy-induced呕吐。很可能突破恶心和呕吐会回应一个代理在同一类药物预防失败后与一个代理相同的作用机理。代理是成功治疗病人的突破CINV应经常在一段时间内,而不是在需要的基础上。
机构指南(14)指出,患者出现恶心或呕吐化疗后(1到5天)尽管应考虑足够的预防治疗口服奥氮平的为期三天的方案基于III期临床试验的结果(30.]。这个建议得到了最近的一项评估布拉德福德和Glode [44]。
重要的是要注意,aprepitant被批准作为添加剂53受体拮抗剂和地塞米松预防CINV。它还没有被研究过,不应该用于治疗突破恶心和呕吐。
4所示。耐火CINV临床方法
CINV患者在随后的周期的化疗时止吐剂预防尚未成功地控制CINV在早些时候周期应考虑预防止吐剂方案的变化。如果病人焦虑被认为是一个主要因素在CINV,苯二氮卓类药物如氯羟去甲安定、阿普唑仑可以添加到预防方案。如果病人接受HEC,奥氮平(1到4天)可以代替aprepitant或fosaprepitant预防止吐剂方案(9]。如果病人接受MEC, aprepitant或可以添加fosaprepitant palonosetron和地塞米松止吐剂方案(45]。
中收取et al。46报道一个回顾性研究的功效的奥氮平在成人经历耐火CINV。33成年人有经验的CINV耐火材料指南指导预防止吐药和有经验的突破与多巴胺拮抗剂和苯二氮卓类收到奥氮平治疗,5 - 10毫克作为预防性的止吐药在随后的化疗周期。故障被定义为> 5呕吐事件在24小时内或超过10累积剂量的救援止吐药后第一个奥氮平剂量每次治疗周期。奥氮平的加入了一个总体成功率为70%。化疗的成功率似乎独立emetogenicity (HEC对MEC),年龄,与5 -羟色胺拮抗剂或预防措施,加上皮质类固醇,aprepitant或5 -羟色胺拮抗剂。
机构指南(14)建议使用奥氮平,palonosetron,地塞米松42一线预防止吐剂)作为替代方案接受HEC的病人。这个方案可能是有用的在病人的经验耐火CINV和需要在他们的预防止吐剂方案(修订42,46]。
5。结论
突破CINV可以发生在30 - 40%的病人接受MEC或者HEC尽管方针指导预防性的使用止吐药。指南(12- - - - - -14)推荐的治疗与吩噻嗪类、胃复安、丁酰苯,皮质类固醇,大麻类、抗胆碱能类,53受体拮抗剂和奥氮平。代理也没有预防应使用止吐剂方案的一部分,鉴于不断,而不是在需要的基础上。最近的一项随机、双盲、三期临床试验表明,奥氮平是非常有效的治疗突破CINV患者接受高等商学院和方针指导预防止吐药。
患者体验耐火CINV应该改变他们的预防止吐剂方案之前下一个化疗周期。奥氮平似乎是一个有效的代理作为一种添加剂前预防止吐剂方案或结合palonosetron和地塞米松。抗焦虑剂可以添加到预防性方案如果焦虑似乎是一个主要组成部分病人的CINV。耐火CINV患者接受MEC,奥氮平或NK-1受体拮抗剂可能添加到预防止吐剂方案。
利益冲突
作者对本文没有利益冲突。