低氧诱导因子- 1在生理和病理生理血管生成:应用程序和治疗

文摘

心血管系统保证了氧气和营养的交付所有细胞,组织和器官。下延长暴露在含氧量降低,细胞可以通过一系列基因的转录激活参与血管生成,葡萄糖代谢和细胞增殖。oxygen-sensitive转录激活HIF-1(低氧诱导因子- 1)是一个关键的转录的中介对缺氧的反应条件。HIF-1通路被发现血管生成的主监管机构。是否生理或病理过程,HIF-1似乎参与血管形成的协同与其他proangiogenic相关性等因素VEGF(血管内皮生长因子),PlGF(胎盘生长因子),或组。考虑HIF-1在血管生成和血管生成的重要贡献,它应该被认为是一种很有前途的治疗缺血性疾病或癌症的目标。在这次审查中,我们讨论的角色HIF-1生理/病理生理血管生成和潜在的临床治疗策略。

1。血管生成

循环系统是第一个生物系统是建立在哺乳动物发展(1]。血管形成是通过只有两个基本机制:血管生成和血管生成2]。在胚胎发育期间,主要血管丛是由血管生成。这种现象是新创血管形成的前驱细胞发病机制(内皮细胞)的前身,而血管新生血管形成的过程从先前存在的血管。这个过程包括血管的重塑是典型的大型和小型船舶网络包含动脉,毛细血管和静脉3,4]。血管生成在胚胎发生在成年有机体和发展(3]。

血管生成包括几个基本步骤。简单地说,生物信号如缺氧、缺血,和/或血管损伤移植proangiogenic生长因子的表达,激活他们的受体(5,6]。血管渗透性增加VEGF的反应,从而使血浆蛋白的外渗,形成原始支架移植内皮细胞(7]。而angiopoietin-2 (Ang-1和Ang-2)产生敌对的功能在船的发展。Ang-1,这是一个已知的天然抑制剂血管渗透性,防止血浆泄漏,而Ang-2参与船舶通过平滑肌细胞的分离和稳定促进permeabilisation [8,9]。随后,基质金属蛋白酶(MMPs)增强血管的退化矩阵组件(10]。增生内皮细胞迁移到遥远的网站然后组装为一个坚实的绳子,随后形成腔(11]。整合蛋白αβ促进内皮细胞粘附和迁移,而VE-cadherin增加细胞生存和促进内皮细胞粘附[12- - - - - -14]。一旦形成,血管和平滑肌细胞周围的周环绕新创建的毛细血管稳定墙壁,以防止泄漏。其他因素,如Ang-1 PDGF-BB(血小板源生长因子BB)和PDGFR(血小板源生长因子受体)参与血管的成熟(8,15]。进一步扩张腔直径称为arteriogenesis [11]。

血管生成在胚胎发育等生理状态发生,伤口愈合,无血管的区域或容器渗透和固体肿瘤等病理状态的形成,眼睛疾病,或慢性炎症性疾病,如类风湿性关节炎、牛皮癣、牙周炎(16,17]。病理生理血管生成展览不同的分子途径相比,生理血管生成。癌基因和肿瘤抑制基因的突变和破坏活动起着至关重要的作用在肿瘤血管生成生长因子(17]。最突出的激活proangiogenic因子VEGF可能是因为生理刺激,如缺氧、炎症或肿瘤由于癌基因激活和抑制功能损失(18,19]。此外,生理血管生成等,发生在胚胎发育、伤口愈合似乎依赖于VEGF信号,而肿瘤血管生成采用的能力将其依赖从其他proangiogenic VEGF通路,例如,通过骨髓细胞的招募和upregulation替代血管生长因子(PlGF FGF,成纤维细胞生长因子)17]。此外,肿瘤血管是不同于正常的血管因为他们则是曲折的。许多形态和功能正常和肿瘤脉管系统之间存在的差异。例如,比正常的血管肿瘤血管渗漏,内皮细胞生长肿瘤内携带遗传异常(20.,21]。阐明病理性血管生成的分子机制可能导致潜在的治疗靶点的识别。

血管生成是一个多步骤的过程,需要许多人的参与的生物信号,刺激不管它是一个生理或病理的行动。Proangiogenic因素被激活,以应对一些物理信号。血管损伤、梗塞、血流量减少导致减少O₂供应(11]。这种状态被称为缺氧,这是一个强有力的血管生成触发活动,刺激proangiogenic因素。

2。缺氧

2.1。O₂体内平衡

常数氧气供应是至关重要的适当的组织功能,开发和体内平衡。因此,血管网络中扮演着关键角色在提供氧粒子(O₂)、营养和其他分子在整个人体(22]。值得注意的是,第一个生理系统,成为哺乳动物胚胎发育过程中功能是循环系统。管理啊₂内稳态的组织通过提供一个氧浓度足够需求代谢生成的输出的组织是至关重要的。含氧的平衡可以通过细胞快速分裂心烦意乱在胚胎发育过程中,由肿瘤生长,或由于血管阻塞或破裂血管功能障碍(23]。值得注意的是,正常的生理O₂空气中浓度很大程度上取决与正常氧张力取决于组织的类型。例如,动脉血液正常订单₂的14%;心肌,10%;和骨骼肌,5%。相比之下,自然pO₂水平的骨髓、胸腺和软骨在1%或以下(24,25]。当阿₂水平降低相对于生理水平(特征为特定组织)缺氧(1]。

2.2。低氧诱导因子- 1

适应低氧张力(缺氧)的细胞和组织需要多个基因的激活,参与血管生成,细胞增殖/生存,葡萄糖和铁代谢。在真核细胞,低氧诱导因子- 1 (HIF-1)是一个主要的转录中介缺氧反应,主调节器的O₂体内平衡(26]。低氧诱导因子- 1是首次发现的转录因子调节促红细胞生成素(EPO)表达在血液中氧含量低(27,28]。HIF-1包含两个不同的子单元,α和β(也称为芳基碳氢化合物核受体转运蛋白(ARNT));子单元都是成员的基本helix-loop-helix Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS)转录因子家族29日,30.]。不是和bHLH图案所需heterodimerisation HIF-1之间α和HIF-1β子单元(31日]。此外,bHLH HIF-1的域α/ ARNT二聚体对DNA结合缺氧反应至关重要元素(人力资源)的共识序列(G / ACGTG)在目标基因的启动子或增强子32]。转录激活和交互与辅活化因子(如海关与边境保护局/ p300) HIF-1α是由两个域,即C-TAD N-TAD,是蛋白质的糖基(33- - - - - -35]。HIF-1β是一个持续表达的亚基,而HIF-1吗α连续翻译和常氧条件下退化随后通过泛素化36,37]。到目前为止,三个亚型的低氧诱导因子-α被发现(图1(一)),也就是说,前面讨论的亚基HIF-1α和另外两个单元,HIF-2α(也称为内皮不是蛋白质(epa))和HIF-3α(都)。第二个同种型表达既定的内皮,肺、软骨和股票48%的氨基酸序列与HIF-1身份α。第三个蛋白质,HIF-3α,也叫做抑制不是(帕斯),是负的调节器的HIF-1 dimerises HIF-1α亚基,防止其dna结合活性。整个组的低氧诱导因子-α子单元dimerises ARNT和结合人力资源(38- - - - - -40]。

在延长暴露于低氧条件下,HIF-1α表示只要阿之间的平衡₂供应和使用在组织不能达成36,37]。当氧张力就足够了,新创合成细胞质HIF-1α由家族的羟化prolyl在脯氨酸羟化酶酶(博士)402年和564年残留位于ODDD (O₂端依赖退化域)(41,42]。上述的羟基化势函数是负HIF-1监管机制的关键α活动和结果的绑定冯Hippel-Lindau (VHL) E3连接酶复杂,这ubiquitinates HIF-1α,针对蛋白酶体降解[43- - - - - -45]。第二个主要机制,调节HIF-1α活动是803年天冬酰胺残留的羟基化(Asn803) C-TAD域。在这种情况下,天门冬素是抑制HIF-1常氧条件下羟化因素(FIH-1),防止HIF-1之间的相互作用α在海关与边境保护局/ p300 (CREB-binding蛋白质/ E1A绑定p300) (46- - - - - -49]。羟化酶(博士和FIH-1)严格铁(II)和2-oxoglutarate-dependent加双氧酶激活只在分子氧的存在。在缺氧条件下,基板和辅活化因子的羟基化,如O₂、铁(II), 2-oxoglutarate变得有限,导致HIF-1的衰减α羟基化(50,51]。HIF-1α积累在细胞溶质,随后易位到细胞核dimerises HIF-1β亚基。的HIF-1α/β二聚体结合人力资源位于O₂调节基因(图2)[34,35]。HIF-1目标基因成员包括应激反应基因家族介导细胞/组织的适应慢性或急性缺氧;这个家庭包括葡萄糖转运蛋白,糖酵解酶、血管生成和造血生长因子(52]。

2.3。HIF-1活动和目标基因

最近,HIF-1可以调节超过2%的基因在血管内皮细胞直接或间接(53]。细胞反应的调制是紧随其后的是由HIF-1目标基因的转录激活α/β二聚体(图1 (b))[54,55]。例如,组织缺氧移植促红细胞生成素(EPO)的表达,这是红细胞生产所需。新的红细胞的生成增加氧气的交付组织达到O₂体内平衡(56]。此外,低氧细胞内葡萄糖代谢水平的影响。在缺氧条件下,细胞生成只有2 ATP分子oxygen-independent糖酵解而不是38 ATP分子的氧依赖性三羧酸循环(TCA)在常氧条件下57,58]。在缺氧条件下保持能量平衡,细胞产生ATP通过增加葡萄糖摄取增加他们的能力通过糖酵解酶和转运蛋白表达的增强59- - - - - -61年]。此外,细胞增殖和生存在缺氧条件下可能会增强。因素,如IGF-2(胰岛素生长因子2)和TGFα(转化生长因子)是调节通过HIF-1活动(62年,63年]。此外,成肌细胞培养在缺氧条件下显示增加增殖细胞保持在常氧条件下相比。肌原性的基因表达分析显示,基因MyoD和Myf5(包括参与肌原性的细胞增殖和分化)在缺氧细胞调节,而没有显著的影响,观察肌原性的基因表达在常氧细胞(64年]。

3所示。低氧诱导血管生成

3.1。在缺氧条件下生理血管生成和血管生成

血管生成是一个胚胎过程,涉及特征新创血管形成和导致建立一个主要的血管丛。O₂张力在器官形成中起着至关重要的作用,胚胎发育过程中血管生成1]。在胚胎形成的第一阶段,在循环系统开发之前,氧含量相对较低,不超过3% (65年,66年]。发育中的胚胎需要氧气水平的增加,导致从发病机制主要血管的形成。因为子宫环境缺氧,从而明显缺氧可能是血管形成的主要刺激(3,4]。缺氧也刺激EC(内皮细胞)的行为。下在体外条件下,HIF-1α促进动脉内皮祖细胞(epc)的分化静脉分化通过调节基因的表达,抑制静脉规范因素Coup-TFII (Hey2和delta-like配体4 (DII4)) (67年]。相比之下,HIF-1β提高hemangioblasts来自中胚层祖细胞的分化68年]。小鼠模型的研究已经证明了两个HIF-1二聚体亚基参与血管生成(69年,70年]。例如,HIF-1α——或者HIF-1β缺乏小鼠胚胎(ARNT)表现出了用更少的胎儿血管异常胎盘结构(71年- - - - - -73年]。此外,缺乏HIF-1β基因导致缺陷血管发展的卵黄囊,鳃弓,头盖骨,体节74年,75年]。这些缺陷是致命的胚胎10.5天。HIF-1亚基缺陷明显降低VEGF mRNA和蛋白表达,导致血管和神经形成褶皱缺陷终止(70年,74年,75年]。

当前的研究表明,缺氧和HIF-1表达式在成年有机体可能导致血管生成在以下方式:通过转录激活几个血管生成基因及其受体(VEGF,PlGF,PDGFB,ANGPT1,ANGPT2)[76年,77年];通过调节proangiogenic趋化因子和受体(SDF-1α基质细胞衍生因子1α,S1P、sphingosine-1-phosphate和受体趋化因子受体CXCR44,C-X-C趋化因子受体类型,S1PRssphingosine-1-phosphate受体),从而促进内皮祖细胞的招聘网站的缺氧78年];和提高EC扩散和部门(参与细胞周期调节基因和DNA复制)(53]。总结这些研究结果,我们得出这样的结论:HIF-1可以编排血管生成的过程。

HIF-1参与血管生成的每一步。交叉活动HIF-1和proangiogenic因素之间是一个基本的关系在毛细管缺氧下形成。船的每一步HIF-1支持级联形成。值得注意的是,血管内皮生长因子亚型(VEGF-A, VEGF-B、VEGF-C VEGF-D)是参与血管生成的主要因素(79年),而血管生成由缺氧和HIF-1经常VEGF-dependent主要是因为HIF-1主血管内皮生长因子的刺激。新船的萌芽是一个复杂的过程,涉及的范围很广,proangiogenic因素及其受体。在缺氧条件下,HIF-1积累直接移植主要proangiogenic因子VEGF (80年,81年]。VEGF活动诱发的表达Flt-1 (fms-related酪氨酸激酶)和KDR(激酶插入域受体)受体(82年,83年]。只要氧平衡被破坏,VEGF将结合其受体和刺激毛细血管产物。此外,VEGF称为因素提高其他的表达proangiogenic PlGF和FGF等因素。我们可以假设,当血流足以供应氧气细胞和组织,HIF-1α将退化,从而抑制VEGF基因和蛋白质表达和停止整个级联proangiogenic因素。总之,HIF-1可能调节proangiogenic因素的表达直接(通过绑定到人力资源)或间接(级联效应)84年]。除了vegf,其他因素参与血管生成,包括胎盘生长因子(PlGF),血小板源生长因子(PDGF),组1和2 (ANGPT1和ANGPT2)和金属蛋白酶(mmp)。Flt-1等受体KDR,领带,领带2,这些信号转导,从而维护新血管形成的瀑布也很重要。proangiogenic基因的分析揭示了存在的人力资源在一些基因的启动子(85年,86年]。

就像上面提到的,血管生成是一个多步骤的过程(87年]。在第一步,缺氧和HIF-1直接刺激VEGF及其受体,和创造新船的级联的开始。第二,必须降解细胞外基质金属蛋白酶,使内皮细胞迁移到管形式。金属蛋白酶2 (MMP-2)表达已被证明是由HIF-1增强α(88年]。接下来,整合蛋白αβ(低氧诱导因子引起的)89年刺激内皮细胞增殖和附着力,HIF-1控制电子商务行为。Manalo集团研究了缺氧的影响和HIF-1内皮细胞转录组。微阵列分析证明了几个基因的upregulation负责细胞周期、DNA复制。此外,它是证明,ECs低密度和低氧条件下培养表现出增强的增殖。总之,HIF-1可以刺激细胞增殖和分裂下诱导血管生成是转录调控基因参与细胞的基本生物功能(53]。最后,血管生成是船的最后一步成熟,包括血管支持细胞的招聘(周和平滑肌细胞)和基底膜的形成。在这种情况下,HIF-2α是基因决定的主要增强血管稳定。例如,纤连蛋白是一个组件的基底膜,和HIF-2α参与的upregulation基因(90年]。考虑到这些发现,我们可以假定HIF-1调节几乎每一步的毛细血管的形成。

越来越多的知识关于HIF-1对血管生成的影响已被应用到在体外研究试图开发治疗缺血性疾病。例如,adenoviral HIF-1转移α和HIF-2α成兔缺血性四肢导致血流量的增加船舶诱导发芽紧随其后。此外,这些毛细血管高度放大的兔子转导相比VEGF-A。的另一个后果VEGF基因转移,新成立的船只是漏水的,转移的面积相比周围水肿动物AdHIF-1处理α和AdHIF-2α(91年]。反过来,在活的有机体内研究表明,HIF-2的删除α导致小鼠ECs VEGF-induced急性血管渗透性。此外,在家乡HIF-2α缺乏ECs表现出降低粘附细胞外基质蛋白质和减弱的纤连蛋白的表达,蛋白B内皮素受体,angiopoietin-2, delta-like配体4 (Dll4) [90年]。人工CoCl引起的组织缺氧₂(0.5毫米)刺激血管生成反应scap(从顶端乳头干细胞)和HUVECs cocultured(人类脐静脉内皮细胞)。缺氧诱导调节HIF-1条件α在HUVECs和VEGF表达,而ephrin-B2基因在scap增强。值得注意的是,这种基因在心脏形态发生和血管生成中起着核心作用通过调节细胞粘附和细胞迁移。此外,HIF-1之间的协同作用,VEGF和ephrin-B2导致内皮细管数量的增加,船舶长度和分支点(92年]。

总之,诱导血管生成是一个复杂的过程,在这两个测试在体外和在活的有机体内研究。此外,HIF-1疗法的应用程序的第一阶段临床研究了下肢动脉缺血导致缺血性地区完全恢复(93年]。增加的知识HIF-1在血管生成中的作用可能为缺血性疾病提供有前途的治疗方法部分中描述的部分4.1这篇论文。

3.2。缺氧对病理生理的影响血管生成和HIF-1在肿瘤血管生成中的作用

低氧张力已经与许多病理生理紊乱和人类疾病。缺氧是一个组件的肿瘤发展和转移,而血管生成是肿瘤生长的主要和进展94年,95年]。当前的研究表明,恶性转变HIF-dependent血管生成的激活在癌症发生在两种基本的方式:由缺氧条件下的肿瘤细胞群或基因改变引起的肿瘤转换、遗传病,或刺激诱导活动分子的相互作用,不考虑氧气张力。不可否认的是,低氧诱导因子在刺激血管生成中起着至关重要的作用。然而,值得注意的是,proangiogenic活动直接与HIF-dependent VEGF激活,导致一个“血管生成开关”在大众日益增长的肿瘤96年]。

缺氧是最好的特征作为低氧诱导因子激活。当集中增殖细胞形成一个固体肿瘤,氧气供给和需求之间的平衡是受损;因此,低氧环境(intratumoural缺氧)在细胞增长质量。新激活的HIF-1这个流行的原因α不是ubiquitinated和有针对性的蛋白酶体降解。积累HIF-1上调一些proangiogenic基因包括的表达VEGF及其受体Flt-1,Flk-1,Ang-1,Ang-2,Tie-2受体,这些基因都是必不可少的新船。在这些因素中,VEGF被认为是肿瘤血管生成的主要效应。此外,VEGF的表达可以增强其他proangiogenic因子及其受体的表达;因此,船副产物是由多个因素刺激95年,97年]。这种现象,这种现象被称为“血管生成开关”,使肿瘤细胞诱导血管生成,从而刺激肿瘤进展通过提供氧气和营养物质通过新创建的毛细血管96年]。

上述数据表明,缺氧直接增强了血管生成促进VEGF表达。相比之下,HIF-1-dependent血管生成可以通过非缺氧因素被激活。HIF-1α积累并不总是发生在低O₂张力。因此,也可以由oxygen-independent HIF-1机制。细胞的恶性转化可能导致一系列的基因改变,阻止HIF-1的泛素化和蛋白酶体降解α(84年,98年]。肿瘤抑制基因的致癌与畸变也称为antioncogene基因。这些基因的蛋白质产物可能控制细胞分裂、细胞周期、细胞凋亡。当细胞DNA损伤,这些蛋白质负责抑制细胞周期、细胞分裂或促进细胞凋亡。最重要的肿瘤抑制是复审委员会、p53、p21和PTEN。一些证据表明,改变antioncogenes可以通过HIF-dependent VEGF促进血管生成刺激。例如,删除p53肿瘤抑制基因在人类癌症细胞系促进neovascularisation和小鼠的肿瘤生长。这个vascularisation增加HIF-1紧随其后α水平和增强HIF-1-dependent转录激活血管内皮生长因子(VEGF) [99年]。此外,肿瘤抑制基因PTEN基因突变导致hypoxia-independent HIF-1α积累并激活HIF-1-mediated proangiogenic基因表达(One hundred.]。在乳腺癌中,HER2受体酪氨酸激酶信号诱导HIF-1α蛋白质合成,而不是抑制其降解,从而展现小说HIF-1-dependent VEGF表达调控机制(101年]。这些发现表明,缺氧环境不仅会导致血管生成的恶性转化。此外,单基因的遗传改变hypoxia-independent刺激的低氧诱导因子的可能是一个原因。一些证据表明,遗传疾病参与低氧诱导因子的激活,从而刺激血管生成。冯Hippel-Lindau是一种遗传疾病,容易使人良性和恶性肿瘤102年]。这种情况是由突变的定义VHL基因;因此,pVHL不是翻译。这种蛋白质是一种连接酶,ubiquitinates HIF-1α并导致其水解酶降解;因此,维持的平衡下HIF-1 normoxia是至关重要的。pVHL允许HIF-1的丧失α与HIF-1 dimeriseβ和激活的转录proangiogenic基因,包括VEGF。患有这种疾病在中枢神经系统常见的恶性肿瘤和/或视网膜可以或肾透明细胞癌103年- - - - - -106年]。然而尽管HIF-1之间同源性α和HIF-2α有证据,在VHL-defective肾细胞癌HIF亚型基因表达上呈现出不同的或相反的效果和肿瘤细胞的扩散107年]。遗传倾向并不是唯一的因素,可以刺激oxygen-independent诱导血管生成有关VEGF基因激活。情况下一些其他分子可以刺激HIF-dependent血管生成。作为一个例子,我们可以召回现象反馈回路的基础上HIF-1和厌氧代谢途径的产物。上述机制,激活HIF-1-dependent血管生成在肿瘤细胞的现象称为Warburg效应。因为厌氧条件战胜肿瘤细胞质量,癌细胞主要由糖酵解产生能量。作为一个副作用,细胞也产生高水平的乳酸和丙酮酸。这些分子增加HIF-1已报告α积累和调节低氧诱导的基因表达,从而促进VEGF转录和翻译,导致肿瘤血管生成108年]。

强HIF-1之间的相互作用α和VEGF导致的快速激活血管形成级联;然而,这些船只展览几个障碍。intratumoural血管形成的过程是不平衡的结果血管生成活性催化剂和抑制剂。这些船只不完全功能和结构异常。失去稳定的周和平滑肌细胞和缺乏一个动脉和静脉的表现型导致泄漏,可怜的血液流动,灌注(109年,110年]。然而,这些船只能够群众日益增长的肿瘤细胞提供营养和氧气。因此,我们也可以得出这样的结论:肿瘤脉管系统对各种疗法更敏感。由于vascularisation,化学疗法和抑制剂可能是更好的分布在肿瘤细胞,从而导致恶性细胞生长的抑制作用。

4所示。缺氧是一个潜在的治疗工具

低氧诱导因子- 1在许多疾病被认为是一个潜在的治疗目标。主要是,HIF-1疗法关注疾病常见的缺血性疾病等发展中国家(包括心血管疾病和肢体缺血)和癌症。尽管如此,HIF-1也是一个潜在的治疗剂治疗子宫内膜异位和失明。根据疾病的类型和预期的治疗效果,HIF-1疗法有不同的方法。HIF-1功能的治疗方法可分为两种不同的策略:HIF-1 upregulation(局部贫血)和HIF-1抑制癌症和子宫内膜异位症(图3)。

4.1。激活HIF-1-Dependent血管生成在缺血性疾病

缺血性的neovascularisation区域的治疗性血管生成是一个基本的假设。毛细管产物的诱导治疗的目的是刺激血管生成生长因子或管理序列,编码这些蛋白质。迄今为止,VEGF等多种血管生成因素,PlGF, FGF, PDGF已经应用在体外研究和临床前和临床试验(111年- - - - - -114年]。然而,只使用一个proangiogenic代理启动血管新生疗法被证明是不够的;因此,这些疗法与其他因素可能需要补充能够稳定新毛细血管。因此,低氧诱导血管生成可能成为一个成功的策略115年]。HIF-1调节特异性proangiogenic因素和细胞因子直接或间接。促进HIF-1活动在缺血性疾病至关重要。到目前为止,HIF-1疗法基于两种方法:HIF-1的管理α/ 2α或感应HIF-1修改/政府/抑制表达的分子与HIF活性有关。

治疗性血管生成的基本策略包括proangiogenic因素的管理使用向量,用干细胞治疗相结合或融合/重组蛋白。低氧基因转移导致增强骨骼肌和心肌缺血性血管生成。此外,AdHIF-1α和AdHIF-2α注射没有引起组织水肿与地区AdVEGF对待。总之,低氧诱导因子的应用程序在这种情况下导致稳定和成熟的血管的形成与VEGF治疗相比,新成立的船只在哪里漏水的(91年]。以防止氧依赖性的HIF-1退化α,试图修改这个亚基。另一种方法应用AdCA5腺病毒编码的HIF-1既定的活动形式α由于删除单元和一个点突变在该地区负责啊₂提出了端依赖退化。在血管内肢体缺血模型,肌内注射AdCA5改善血液流动的恢复通过刺激血管生成和arteriogenesis [116年]。此外,治疗AdCA5诱导upregulation几种proangiogenic基因/蛋白质治疗目标在下肢血管和心肌缺血模型,包括FGF-2、肝细胞生长因子,MCP-1, PDGF-B, PlGF SDF-1, VEGF。此外,AdCA5注入老鼠眼睛增强neovascularisation在多个毛细血管床,包括那些没有回应的VEGF。由于upregulationPlGF和VEGF表达式AdCA5治疗后,两个基因协同行动,导致视网膜neovascularisation [117年]。结合疗法使用AdCA5基因疗法和prolyl-4-hydroxylase抑制剂dimethyloxalylglycine——(DMOG)治疗BMDACs(来源于血管生成的骨细胞)协同行动,增加血液流动的复苏股动脉结扎后,从而防止组织坏死。这种协同效应是由于AdCA5增强BMDAC归航,而DMOG治疗增加了嫁接的保留细胞缺血性组织。另一个组合与修改后的干细胞疗法是应用于脑缺血。鼠骨骨髓来源间充质干细胞(bmsc)感染adenoviral粒子包含HIF-1既定的表达α由于突变在564年脯氨酸和天冬酰胺803网站。转基因细胞移植在大鼠大脑中动脉阻塞(MCAO)模型。在干预后7天,改善运动功能,减少脑梗死,和VEGF蛋白表达增加,导致血管观察(118年]。HIF-1的稳定和管理α可能通过构建融合蛋白。例如,HIF-1 dna结合蛋白和二聚作用域α融合了transactivation域的单纯疱疹病毒(VP16)。一个质粒向量编码这种结构用于兔后肢缺血模型。HIF-1管理α/ VP16导致血流的改善缺血性地区由血管的数量增加(119年]。此外,使用发起人具体特定的细胞或组织,血管生成可能发生在指定的网站。建设一个向量编码O₂独立HIF-1α下角蛋白14启动子(K14-HIF-1ΔODD)导致upregulation HIF-1α在皮肤上。HIF-1的激活α增加皮肤毛细血管密度。此外,新船没有漏水的,和增强皮肤血管与水肿无关而形成的毛细血管K14-VEGF治疗后(120年]。

另一种方法导致HIF-1-dependent血管生成与修改/政府相关的分子调节HIF-1α活动。HIF-1的稳定α在常氧条件下关注prolyl羟化酶活性的抑制作用。正如上面提到的,博士需要O₂、铁(II)和2-oxoglutarate (2-OG)的酶活性50,51]。的小分子如铁螯合剂(柴油)或2-OG模拟(N-oxalylglycine)可能抑制酶活性(121年,122年]。例如,可以增强HIF-1 prolyl羟化酶活动的抑制使用dimethyloxalylglycine (DMOG)。系统性管理DMOG后肢缺血导致的小鼠模型HIF-1的高程α蛋白表达,从而导致neovascularisation梗塞的地区(121年]。然后,毛细管增长是紧随其后的是HIF-induced VEGF和Flk-1 upregulation。小说策略包括预处理大鼠骨骨髓来源间充质干细胞(bmsc)使用DMOG来提高他们的生存,移植到老鼠的心脏梗塞后治疗效果。DMOG治疗后,这些细胞表现出增强的表达生存和proangiogenic HIF-1等因素α血管内皮生长因子,和葡萄糖转运体1。因此,移植DMOG-treated bmsc减少心脏梗塞大小和缺血性地区促进血管生成(123年]。另一个使用博士抑制剂分子是政府稳定的分子HIF-1α在常氧条件下。PR39, macrophage-derived肽,这种效应通过抑制HIF-1实现α通过ubiquitin-proteasome系统退化。PR39肽的引入导致HIF-1大幅上升α蛋白质含量无论缺血或缺氧。因此,可诱导血管生成转基因小鼠(dt -心肌的124年]。

4.2。HIF-1-Dependent抑制血管生成在癌症疗法

癌症治疗是基于目标proangiogenic抑制因素。目前的治疗集中在抑制VEGF的活动。因为研究有关VEGF抗血管新生疗法,患者接受贝伐单抗(VEGF抑制剂)或舒尼替(VEGFR2抑制剂)125年]。自从发现HIF-1通路调节许多proangiogenic因素激活的肿瘤,可能促进转移,HIF-1α亚基一直被视为一个有吸引力的新的癌症治疗的目标。HIF-1-dependent的抑制血管生成包括HIF-1的规定α活动分子调节HIF-1αHIF-1转录和转录活动α和HIF-1β二聚,HIF-1α蛋白质翻译、HIF-1αDNA结合和HIF-1α蛋白质降解[24,126年]。

到目前为止,美国食品和药物管理局已经批准了几个anti-HIF药物。例如,bortezomib和两性霉素B功能抑制HIF-1α之间的相互作用,从而防止p300招聘通过增强FIH-1 HIF-1αc端transactivation域(C-TAD) (127年,128年]。相比之下,silibinin无毒类黄酮,能抑制hypoxia-dependent HIF-1α积累和抑制HIF-1海拉和肝癌细胞转录活动129年]。Silibinin也是一种细胞增殖的有效抑制剂。两个其他药物,萨哈和FK228组蛋白脱乙酰酶抑制剂,促进HIF-1被发现α上调p53和VHL降解。这些药物已经成功地在美国使用。HIF-1活动也可能被先前使用化疗减毒蒽环霉素、阿霉素等,它通过抑制HIF-1行动αdna结合活性,吖啶黄,从而防止低氧诱导因子亚基二聚作用[130年,131年]。

目前专注于其他药物临床试验可能减弱HIF-1-dependent血管生成。目前,flavopiridol (Alvocidib) III期临床试验。合成的类黄酮,这是来自印度的一个生物碱植物,被发现是一个强有力的抑制剂HIF-1转录的α和其他许多基因参与细胞周期阻滞(132年,133年]。其他临床研究(阶段I和II)正在进行与其他药物包括HIF-1退化,downregulation或失活。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突存在关于这篇文章的发表。

确认

这项研究是由美国国家科学中心授予nos。B / N / NZ3/01687和2014/13 / 2012/07 / NZ3/04646和由国家研究和发展中心批准号STRATEGMED1/233624/5 / NCBR / 2014。

引用

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