文摘

目的。这个研究来确定的最佳剂量滴定ramosetron防止罗兹指数恶心,呕吐,恶心(RINVR)。方法。叶酸患者、5 -氟尿嘧啶和铂被随机分为三组(0.3毫克、0.45毫克和0.6毫克ramosetron化疗之前)。使用RINVR药代学和药效学评价。结果。17、15和18例收到ramosetron 0.3毫克的剂量,0.45毫克和0.6毫克。(h),(ng / mL)·h (ng / mL)与剂量有关显著升级,与化疗期间RINVR显示反向相关。观察急性CINV在4名患者(22.2%),2例(14.3%),和一个(5.6%)病人和延迟CINV 7天被发现在八(47%)、三(21.4%),每组五个(27.8%)病人。完全缓解率上升时,剂量升级每组(35.3%,50.0%,和72.2%)也显示严重CINV减少的趋势。结论。这项研究显示了一个趋势关于ramosetron防止CINV的剂量-反应关系,包括延迟呕吐。它建议剂量升级CINV患者应考虑在随后的周期的化疗,和一个单独的方法使用RINVR监控CINV可能是有用的。

1。介绍

化疗所致恶心、呕吐(CINV)仍然是最害怕化疗的癌症患者不良事件(1]。不仅早发性CINV(急性化疗后24小时内),但也推迟CINV化疗后(≥2天)可以干扰治疗的依从性,使患者接受延迟化疗,考虑拒绝进一步治疗,和发展预期CINV [2]。CINV自主反射是一个由多个神经递质系统控制。其中,5 -羟色胺/ 5-hydroxytrptamine 3受体(5 -₃)和P物质/ neurokinin-1受体(NK-1)系统在控制CINV扮演了重要的角色,并阻止两个系统已经证明降低CINV在接受化疗的患者3- - - - - -5]。基于美国国家综合癌症网络的指导方针,接受适度emetogenic化疗的病人(MEC)方案建议5₃受体拮抗剂和地塞米松,而那些接受一个高度emetogenic化疗(HEC)方案5₃皮质类固醇受体拮抗剂,和一个NK-1受体拮抗剂(6]。如上所示,5₃受体拮抗剂是最至关重要的药物来控制CINV MEC或HEC方案。然而,即使标准剂量的5₃受体拮抗剂已使用,20 - 30%的病人抱怨恶心或呕吐在实践中(7,8,研究关于5的最佳浓度₃受体拮抗剂是缺乏。

Ramosetron,一个新的选择性5 -类的成员₃受体拮抗剂,是tetrahydrobenzimidazole导数结构独立于以前开发的5₃受体拮抗剂,如联合,granisetron tropisetron。Ramosetron更强,更持久的影响比老特工因为离解的速度较慢,从目标和高亲和力受体(9]。5 -₃拮抗剂如granisetron或palonosetron已经广泛调查有关的最佳剂量治疗术后恶心呕吐(PONV)或CINV。一般来说,防止CINV所需的剂量是两到三倍高于所需PONV [10- - - - - -12]。然而,类似的剂量的ramosetron一直用于PONV CINV,并没有研究评估最佳剂量滴定ramosetron防止CINV。

止吐药的疗效评价,完全缓解(CR:没有呕吐,没有救援药物)和完整的保护(CP:没有呕吐,没有救援药物的使用,和没有明显的恶心)一直常用的有意义的指标(7,13,14];然而,他们并没有量化轻微到严重CINV。罗兹指数的恶心、呕吐,恶心(RINVR)是由罗兹和麦克丹尼尔来评估手术后恶心或呕吐或政府的化疗15]。在这个规模,八项评估恶心/呕吐的经历,发生恶心/呕吐、恶心/呕吐的问题列出。更高的点表示CINV更加激烈;因此,RINVR是用来评估的严重性CINV更精确。此外,止吐药被广泛使用;呕吐的发生率已经降低了。相反,恶心,干呕重大关切和新参数监测CINV是必要的。

我们假设如果剂量升级5₃拮抗剂可以有效对抗CINV CINV的频率和严重性也可以减少后续剂量增加下一个周期的化疗病人经历了严重CINV在前面的循环。基于这一概念,本研究的目的是评估的最佳浓度ramosetron防止CINV使用RINVR临床参数基于药代动力学(PK)和药效学(PD)作为试点试验研究。

2。材料和方法

2.1。病人

每个剂量评估ramosetron的功效,我们限制了录取患者只接受FOLFOX(叶酸、5 -氟尿嘧啶、铂),不需要包含一个NK-1受体拮抗剂在第一次循环。患者合格,如果他们被诊断出患有结肠癌和治疗与FOLFOX治疗切除后辅助化疗或辩解。此外,患者至少19岁,有一个东方合作肿瘤学集团绩效得分为0 - 2与足够的骨髓和器官功能包含在目前的研究(即。,绝对中性粒细胞数≥1500 /μ≥100000 / L,血小板计数μL,血清胆红素水平< 2.0 mg / dL,肌酐水平< 1.5 mg / dL,血清转氨酶水平低于正常上限的两倍)。患者被排除在研究如果他们患有阻塞性症状由于前胃疾病或肠粘连,接受放疗,或持续呕吐与中枢神经系统异常有关。其他排除标准包括历史的另一个恶性肿瘤,怀孕或哺乳期,或当前远处转移的历史,历史的临床重要的心脏疾病在过去6个月,活跃的严重感染,或精神疾病,排除获得知情同意。

2.2。道德声明

目前的研究是一个中心,前瞻性,双盲,随机试验进行Hwasun Chonnam国立大学医院的机构审查委员会批准的协议是委员会(cnuhh - 2012 - 103)。审判是在ClinicalTrial.gov注册(NCT02076529网址:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076529?term=ramosetron&rank=1),并遵守良好的临床实践指南协调国际会议上颁发的技术要求注册药品对人类使用和赫尔辛基宣言的道德原则。书面知情同意了所有的病人开始前的筛选过程。

2.3。研究设计和治疗

获得患者的知情同意后,他们被随机分配接受单剂量静脉注射(IV) 0.3毫克,0.45毫克,或0.6毫克ramosetron前30分钟服用第一剂量的化疗第一天。静脉注射地塞米松10毫克也管理前30分钟内ramosetron注射防止CINV和过敏反应铂。随机化方案决定了研究的生物统计学家基于交换块设计()。维护的治疗分配方案研究药剂师谁承担的责任蒙蔽药物分布。止吐剂制备后,所有患者接受化疗FOLFOX4组成的亚叶酸,200毫克/米²/天作为注入2 h,紧随其后的是5 -氟尿嘧啶的丸,400毫克/米²,22 h连续注入600毫克/米²5 -氟尿嘧啶,重复连续两天。铂,85毫克/米²,管理第一天只有2 h注入在250毫升葡萄糖5%,同时用甲酰四氢叶酸。救援止吐药被允许在治疗和结果记录。所有的病人需要住院两天来评估RINVR并收集血液样本。此外,随访检查进行8天(范围,6 - 10天)监控安全。

2.4。血液样品制备和Ramosetron量化

PK分析血液样本被吸引在10分钟,1小时,6小时,24小时,48 h后ramosetron的注入。血液样本被收集到EDTA管。然后每个样品在1500 g离心10分钟在4°C。至少0.4毫升血浆是收获和储存在−70°C到分析。使用验证分析了等离子体浓度的ramosetron高效液相chromatography-tandem质谱(HPLC-MS / MS)。简单地说,200年μ20 L血浆样本混合在一起μL(内部标准(5 ng / mL利培酮)。接下来,1.5毫升甲基叔丁基醚添加,2分钟的混合物是涡和离心机在12000转2分钟。浮在表面的转移,氮下蒸发。残留于100年重组μL 40%乙腈,10μL后者的混合物注入HPLC-MS / MS系统(高效液相色谱系统,日本岛津公司LC-20A高效液相色谱系统(日本岛津公司有限公司日本京都);MS / MS系统API 4000 q-trap质谱仪(美国AB SCIEX弗雷明汉,MA))。列是一个双子座C18 2.0×100毫米(美国Phenomenex托兰斯,CA)和醋酸铵的流动相由(10毫米)和乙腈(40:60,v / v)。流率维持在0.25毫升/分钟。线性校正曲线被验证的范围为0.1 -100 ng / mL ramosetron ()。内部和interday精密度和准确度验证在15%和85 - 115%,分别。

2.5。药代动力学分析

ramosetron的药代动力学参数分析noncompartmental方法使用WinNonlin 6.3版(Pharsight有限公司山景、钙、美国)。最大浓度()和时间()获得直接从浓度时间数据。曲线下的面积的ramosetron从零到最后一个可测量的浓度(使用线性梯形积分法)计算。从终端浓度时间曲线的斜率,消除速率常数是使用线性回归估计的,和终端半衰期(T_1/2)、间隙(CL)和体积分布的稳态()计算。

2.6。恶心/呕吐和安全评估

RINVR,用来评估CINV的程度,包括八个问题,共有5个选择评级症状的频率和强度。调查问题中,数字1,4,6,7,8的子类症状发生,和数字2、3和5解决症状困扰的子类通过评估的程度所造成的不适症状。然后所有八个问题的分数进行加总得到经验值的子类症状。因此,总额的恶心、呕吐和恶心经验值被定义为RINVR点。RINVR接受采访时被记录在1 h, 6小时、24小时和48小时后开始化疗。七天之后开始化疗,RINVR重新通过电话面试评估延迟呕吐的存在。RINVR分数分为四组进行综合分析如下:(0),轻度(1 - 8),中等(9到16)和严重(17-32)。一个CR被定义为没有催吐的插曲,没有使用救援在第一个周期的化疗药物。

安全评估是基于实验室测试的结果和心电描记法。症状和体征分级是根据常见的不良事件(CTCAE)术语标准,4.0版。

2.7。统计数据

本研究计划作为一个试点研究评估剂量ramosetron升级的功效。由于没有目标人群使用数据样本量计算初步研究,我们采用样本用于先前类似granisetron研究[16]。提出了数据作为连续数据的平均数±标准差和绝对频率(n)和频率数据的百分比。评估线性药代动力学、统计dose-normalized的比较(/D),dose-normalized AUC (/D),T_1/2、CL和ramosetron中剂量组利用克鲁斯卡尔-沃利斯检验执行的。单向方差分析(Bonferroni事后测试)是用来评估病人的差异特点和比较RINVR分数和ramosetron的浓度。测试或Fisher精确概率检验是用于比较分类变量的比例。催吐剂集的数量,严重恶心和RINVR ramosetron剂量组之间比较利用克鲁斯卡尔-沃利斯检验。统计学意义是公认的值小于0.05。SPSS 21.0版(美国IBM公司,芝加哥,IL)是用于统计分析。

3所示。结果

3.1。病人的特点

从2012年10月到2013年10月,51个病人登记,和一个病人拒绝参加本研究;因此,50名患者的数据进行了分析。17、15和18例收到ramosetron 0.3毫克的剂量,0.45毫克和0.6毫克。他们在桌子基线临床特点进行了总结1。两组之间没有差别的性别、年龄、体重、身高、或身体表面积(BSA)。虽然女性CINV是众所周知的风险因素,33例(66%)是男性在本研究。这个结果与结肠癌发病率在男性比女性更常见。38例(74%)诊断为III期结肠癌患者治疗切除后,和12个患者(26%)四期疾病。患者恶心、呕吐、或干呕,尽管使用ramosetron收到胃复安,马来酸domperidone或氯羟去甲安定,救援药物。没有显著差异的频率救援剂量ramosetron中剂量组。

3.2。药代动力学分析

ramosetron的平均血浆浓度时间配置文件在0.3毫克的剂量,0.45毫克和0.6毫克如图1。表2显示了算术平均值±标准差(SDs)的药代动力学参数使用noncompartmental分析决定。剂量依赖性增加的意思和ramosetron显示在所有三个剂量组。的意思是范围从3.2到7.3 ng / mL,均值·h范围从17.9到35.2 ng / mL。平均间隙(CL)的分布和体积稳定状态()的范围110.6 - -142.3 17.1 - -22.5 L / h和L / h,分别为三个ramosetron剂量组。没有显著的差异/D(),/D(),T_1/2()、CL (),或(= 0.361)ramosetron中剂量组,表明ramosetron表现出线性药代动力学性质。

3.3。功效的Ramosetron剂量升级

恶心的是最常见的症状CINV(40%),其次是恶心(18%)、呕吐(8%)。所有的患者在第一次化疗开始后6 h CINV。CINV显示越来越倾向于7天。总RINVR分数在1 h, 6 h, 24小时、48小时和7天之后开始化疗如表所示3。之间没有统计学意义RINVR剂量升级,但反向相关性RINVR被发现在1天((7天),根据剂量升级后开始化疗。25例(80%)有CINV RINVR上的至少一个点,其中9个病人(18%)显示中度或重度RINVR。一天后开始化疗,4名患者(22.2%),2例(14.3%),和一个(5.6%)病人收到0.3毫克,0.45毫克和0.6毫克的ramosetron,分别显示CINV。推迟7天CINV化疗后发生在8(47%)、三(21.4%),5例(27.8%)患者在各自的ramosetron组。患者接受高剂量ramosetron显示一个更大趋势的CR比病人的低剂量ramosetron(图2)。对于严重,所有被分级为轻度RINVR症状2天。然而,五个(29%)和三个病人(17%),0.3和0.6毫克ramosetron-treated组,分别显示中度RINVR 7天。严重RINVR有人看见只有一个病人谁是0.3毫克ramosetron对待。

3.4。安全

50岁的病人,没有3或4级不良事件。便秘和肝酶升高是常见的症状,但是这些被认为是与ramosetron无关,而是与潜在疾病或化疗。一个病人显示心电图QT延长;然而,他没有主观症状,和的条件消失在下一个周期化疗。事件的发病率和年级三个剂量组(表中是相似的4)。

4所示。讨论

当化疗的作用是扩大作为辅助或辩解,愿意保持生活质量和计划的完成化疗也增加。虽然5 -₃拮抗剂和neurokinin-1抑制剂可以提供比以前更好的支持性护理(7,17),这些药物存在的局限性。CINV不仅与化疗相关方案也与病人的特点,如先前的晨吐、年龄、性别、性能状态得分,和吸烟或酗酒的习惯18]。止吐药的标准剂量不会足够的高危患者,和精度指标来预测这些高风险患者没有被确认。因此,细致的和个人的方法用于CINV患者在前一个周期将是重要的防止进一步CINV在随后的周期。

几项研究关于止吐药剂量升级的防止CINV执行(19,20.]。5的第一代₃拮抗剂,如联合、dolasetron granisetron, tropisetron,非常有效地控制急性呕吐,但尚未对延迟呕吐(有效21,22]。在5 -₃拮抗剂,ramosetron palonosetron是最近开发的代理人。Ramosetron已被证明有更高的选择性比其他第一代5 -羟色胺₃拮抗剂显示优越的功效在急性和延迟CINV比其他第一代5₃拮抗剂。Palonosetron,第二代的5₃拮抗剂,一直在广泛调查PONV的设置和CINV第四推荐剂量为0.075毫克和0.25毫克IV,分别。与palonosetron相比,ramosetron已经有限的研究,推荐剂量的ramosetron PONV和CINV第四0.3毫克。在一项研究评价不同剂量的疗效palonosetron(0.075毫克,0.25毫克,每组和0.75毫克IV),实现CR在44.4%的0.25毫克组和59.3%的0.75毫克组患者接受阿霉素/卡铂或盐酸表柔比星/卡铂。这非常类似于当前的结果显示0.3毫克组中35.3%的铬和61.1% 0.6毫克组。不仅剂量升级还palonosetron重复管理改进CINV使用0.75毫克第四天1和3 (23]。因此,CR发生在76.9%的患者接受了MEC或高等商学院。研究使用高剂量的palonosetron至多6倍的标准剂量建议剂量升级5₃拮抗剂能改善CINV。在目前的研究中,两次的标准剂量(0.6毫克)ramosetron导致更好的临床结果与标准剂量(0.3毫克)chemotherapy-naive病人。这表明ramosetron需要升级的剂量控制CINV或单独升级在经历CINV病人,尽管ramosetron预防使用标准剂量。尽管分层没有执行根据性别、年龄、身高、体重、或BSA,每个剂量组没有显著差异。在药代动力学分析,目前的研究显示最高ramosetron 0.6毫克组的三个剂量组;因此,0.6毫克组接触ramosetron高于低剂量组,当其他条件是一致的。

除了CINV临床疗效,目前的研究显示,监控CINV RINVR是一个有用的工具。除了CR和CP,国家癌症Institute-Common术语标准(NCI-CTC)用于监控恶心或呕吐化疗毒性有关。然而,它并非完全足以反映CINV仅基于频率和程度的恶心和呕吐或干呕。当前研究表明改善RINVR根据ramosetron的剂量是严重RINVR 6个(35%)和三个病人(17%)接受0.3毫克和0.6毫克的ramosetron 7天,分别。这些结果表明,尽管完全抑制CINV没有实现,高剂量的ramosetron可以减弱CINV的程度;因此,评估CINV RINVR可能是另一个有价值的工具。

基于CINV的模式、恶心和呕吐是最常见的症状最常见症状根据RINVR分数。原因可能与MEC方案在这项研究中,使用的常规使用止吐药可以防止呕吐,但恶心干呕的患病率相对增加。此外,RINVR分数显示越来越倾向在7天里,和47%的病人0.3毫克ramosetron RINVR CINV至少一个分数;相比之下,28%的病人接受0.6毫克ramosetron经历CINV 7天。虽然ramosetron的浓度是清除前两天内根据药代动力学数据,这一结果表明,急性呕吐的控制可能影响延迟呕吐,和高剂量的ramosetron可以帮助减少延迟呕吐。在考虑延迟呕吐的流行,研究剂量ramosetron升级的有用性或引入NK-1受体拮抗剂将有助于防止延迟呕吐。本研究的局限性,没有统计上的显著差异CINV基于RINVR三个剂量组。这样做的原因可能与每组的患者,MEC方案可能与更少的CINV事件与HEC养生法相比,和少量的女性患者更容易CINV,从而稀释止吐药的功效。还需要进一步的大规模研究来证实的疗效剂量升级在随后的化疗的患者显示严重CINV在之前的化疗。

5。结论

这项初步研究显示剂量依赖性药物动力学的ramosetron更好RINVR趋势根据剂量升级具有良好的安全性。此外,RINVR将是一个有用的工具来评估CINV的量化。基于这一试点试验,进一步大规模的研究需要更健壮的临床结果。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究支持健康和医疗技术研发项目从韩国国家临床试验企业(A07000112311450100)。