文摘
神经激肽1受体(NK-1R)速激肽的肽家族的主要受体。P物质(SP)是主要的哺乳动物配体和最高的亲和力。SP与多个进程:造血作用,伤口愈合,微脉管系统渗透率、神经源性炎症,白细胞贩卖,和细胞生存。它也被认为是一个有丝分裂原,它与肿瘤发生和转移有关。速激肽及其受体广泛表达于各种人类系统如神经、心血管、泌尿、免疫系统。特别是NK-1R发现在神经系统和周围组织和参与细胞反应,如疼痛传输、内分泌、旁分泌分泌血管舒张,和细胞增殖的调制。它还充当神经调质导致大脑内稳态和感觉神经传输与抑郁,压力,焦虑,呕吐。NK-1R和SP存在于大脑区域参与了呕吐反射(核束solitarius和面积postrema)。这种解剖定位导致成功的临床发展对NK-1R拮抗剂治疗化疗所致恶心、呕吐(CINV)。第一个对手,aprepitant(口服)和fosaprepitant(通过静脉注射),规定高和温和的呕吐。
1。速激肽及其受体
速激肽是最大的一个保守的家庭肽参与神经传递和炎症过程。速激肽的想法完全采取神经肽目前正在受到挑战。P物质(SP),一个小undecapeptide出现在哺乳动物和相同的物种,是第一个家庭成员被发现(早在1931年,冯•欧拉和Gaddum)。SP与多个进程:造血作用,伤口愈合,微脉管系统渗透率、神经源性炎症,白细胞走私、细胞存活和转移性传播(1- - - - - -5]。这三个经典的哺乳动物速激肽家族成员SP神经激肽A (NKA),都由TAC1基因编码,和神经激肽B (NKB),由TAC3基因编码。第三个哺乳动物速激肽基因(TAC4)编码hemokinins和endokinins1,6,7]。的TAC1基因(根据人类基因组组织(雨果)基因命名委员会(http://www.genenames.org/)也编码其他速激肽,包括NKA神经肽K(氮磷钾)。和神经肽γ(NPγ)。另一方面,TAC3只为NKB代码(以前称为基因PPT-B基因)。2000年,张等人发现了一个基因称为第三TAC4(以前叫preprotachykinin-C(PPT-C)),并证明了它与造血系统和B淋巴细胞的成熟7]。这个基因编码hemokinin 1 (HK-1)及其导数hemokinin短(4)和其他四个肽称为endokinins(的),类,EKB, EKC, EKD [6]。
速激肽受体已经被分为三个不同类型根据其亲和配体(高或低):TACR1 (NK-1受体),TACR2 (NK-2受体),和TACR3 (NK-3受体)(表1),优惠(但不是独家)亲和力SP, NKA和NKB分别(8- - - - - -10]。效力每速激肽受体的顺序如下所示(10,11]。速激肽受体的亲和力的受体激动剂(一)受体NK-1: SP > NKA > NKB;(b)受体NK-2: NKA > NKB > SP;(c)受体NK-3: NKB > NKA > SP。
NPγ和氮磷钾优先结合NK-2受体。NKA和NKB NK-1受体的亲和力,分别低于SP(100和500倍12]。还报道,SP与纤连蛋白(FN)和造血生长因子诱导neurokinin-1类型(HGFIN) [13,14]。之间的同源性的激肽1受体和HGFIN最近被描述。这一发现可能会因为NK-1受体和相关HGFIN与肿瘤发生,包括乳腺癌(BC) (14]。然而,而NK-1受体被认为是肿瘤促进剂,HGFIN可能起到抑制器(14]。
属于家庭的三速激肽受体1 (rhodopsin-like) G protein-coupled受体(GPCRs)和由五个外显子编码(9,15]。这些seven-transmembrane-helix受体共享相同的结构单元:三个细胞外(EL1、EL2 EL3)和三个细胞内循环(C1, C2, C3)和第四个循环的可能性,由于棕榈酰化半胱氨酸(半胱氨酸),两侧七膜间隙域(TM 1-VII),和一个伴细胞外和carboxy-terminal胞质域(9)(图1)。
(一)
(b)
速激肽的carboxy-terminal守恒的领域(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)与速激肽受体相互作用,而伴序列负责的特异性受体(16]。所有速激肽在c端酰胺化和脱酰氨基作用抑制了他们的活动8]。第二个和第三个循环参与受体激动剂或拮抗剂的绑定,而第三胞质循环负责绑定蛋白g .糖基含有丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化后,引起受体脱敏的时候反复激活受体激动剂。基因的5′区域有几个公认的监管DNA元素,比如营地响应要素AP-1, AP-2, AP4, NF-кB, OCT-2和域sp 1 (16]。具体来说,NK-1受体有407个氨基酸和46 kDa的相对分子质量17]。NK-2和NK-3由398和465个氨基酸组成,分别NK-3最长的三个受体。最重要的拼接发现失去了最后一个96个氨基酸的糖基,因此有311个氨基酸(18- - - - - -20.)(图1)。这短或截断同种型(NK1-Tr)时生成之间的基因内区位于外显子4和5是不删除和过早停止密码识别开始前外显子5。
赖et al。21)观察到SP专门增加胚胎肾细胞的胞内钙(HEK293)稳定转染的同种型,而没有效果的转染截断同种型。同样,细胞表达激活NF-B长对碘氧基苯甲醚和引发,而表达截人引发的mRNA表达较低,无法激活NF-кB。蛋白激酶Erk的活化也改变了相同的细胞:而这种蛋白质的磷酸化通过长同种型快(1 - 2分钟)和持续,细胞转染截断同种型无法使磷酸化Erk蛋白接触后20分钟内SP (21]。此外,其他研究已经表明,SP较低的相对亲和力截断受体形式(10倍不到完整的同种型)(18]。此外,某些c端丝氨酸和苏氨酸残基的损失是重要的G protein-coupled受体激酶(GRK)交互β-arrestin招聘后续受体内化(22- - - - - -24]。
因此,截短形式应该能够延长配体结合后的反应,因为它的脱敏和内化的影响。除了两个亚型之间的差异,另一个重要的现象应当提及参与受体的信号。谭思奇,Leeman Pothoulakis表明,氨基末端端有两个糖化Asn (N)网站和描述这些糖基化如何影响受体的功能水平(25]。
他们观察到显示nonglycosylated受体亲和力的一半SP糖化受体所示,事实上nonglycosylated NK-1受体是内化的速度比糖基化的形式。这也表明,糖基化可能是一个功能的稳定在质膜受体。乐队不同分子量的几件物品已经被确认,大概是因为这一现象。例如,在淋巴细胞,某些形式的糖基化的受体(58 kDa)已经被描述26),而其他乐队的38岁和33 kDa出现在IM-9淋巴母(26)。此外,与乐队75年的亚型,58岁的46岁和34 kDa的几项研究已经发现胰脏癌肿瘤细胞系(27,28]。
在过去的二十年里,其他亚型已确定除了传统的,不同的SP亲和力。例如,在鼠唾液腺中也发现了另一个显然截断对碘氧基苯甲醚c端端,与长8 kDa低于同种型(29日]。李等人似乎也证明了短对碘氧基苯甲醚的SP亲和力与完整的同种型。有人建议,这种同种型来自转译后的修改(30.]。此外,其他研究已经表明,一些受体亚型存在不同的亲和力“经典”形式。这导致的一个部门NK-1受体分为三个不同的类:(1)“经典”NK-1受体(显示了SP配体更大的亲和力),(2)“敏感septide”NK-1受体(显示一个非常类似的亲和力结合SP和其他速激肽NKA,氮磷钾,NPγ、NKB甚至septide等合成肽片段6尺11寸SP,使受体的名字)(10,31日),(3)新NK-1敏感受体(32]。这种亚型具有较高的亲和力长速激肽,不绑定到septide或SP(6尺11寸)。然而,需要更多的研究来确定真正的差异的信号通路NK-1R同种型和表达的首选网站不同的亚型或糖基化的形式。
1.1。信号通路由速激肽及其NK-1R调制
生理过程由SP或其他速激肽通过NK-1受体发生,这属于大家庭G-protein-coupled受体(GPCRs)。通过第二信使,G细胞内的蛋白质转导途径激活。哪些途径激活G蛋白取决于蛋白质的性质属于这个大家庭:例如,激活的NF -κB由SP,白细胞介素,或生长因子(il - 1、il - 6、引发、TNF -α和IFNy)和MAPKs通路的激活或PI3K / Akt等等33- - - - - -35]。
1.1.1。GPCR-Mediated信号转导:G蛋白质的分类和功能
GPCRs调解他们通过heterotrimeric G蛋白信号传输信号从不同的表面细胞受体酶和离子通道。这个复杂的由三个不同的亚基:Gα亚基结合GDP /三磷酸鸟苷和Gβ和Gγ子单元,Gβγ复杂的(它们之间存在强烈的绑定)(36,37]。SP绑定到特定NK-1受体后,改变发生在Gα亚基,让这对GDP和允许交换三磷酸鸟苷G的离解βγ二聚体。这些单元(Gα和Gβγ)开始自己的信号级联分别和积极的还是消极的调节酶的活性效应物和离子通道细胞类型——或者GPCR-specific [38,39]。
三磷酸鸟苷水解返回Gα亚基的非活动状态,允许再次与G三聚物的形成βγ亚基(40]。Gβγ与Gβγ亚基、广泛的α亚基是有限的,因为所有α子单元,除了伴中,棕榈酸转译后的修改部分,这让他们坚持质膜(41]。的α单元本身内在GTPase容量和调节自己的失活。在任何情况下,这三磷酸鸟苷水解与其他配件相比相对较低的蛋白质被称为胞质监管者的G蛋白信号(该公司)42)(图2)。(我) :受体相互作用的受体激动剂调节激活蛋白质和磷脂酶C的后续活动β(PLC)β),这降低了磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate (PIP2)产生两种化合物:二酰基甘油(DAG)和肌醇1,4,5-triphosphate (IP3),负责增加细胞内钙(43- - - - - -47]。(2) :这个单元负责第二信使的激活腺苷酸环化酶(AC),催化了细胞质ATP转化为环腺苷酸(营)当Gs-related通路被激活(相比之下,由百日咳toxin-sensitive AC进行抑制蛋白质(PTX)在大鼠下颌下的细胞)[48]。其他的研究也报道,Gs亚基是霍乱毒素(CTX)的基质,所产生的霍乱弧菌,催化其ADP核糖基化,抑制其内在的GTPase活性(42]。它已被广泛报道,增加营水平导致激活的蛋白激酶A (PKA)。激活PKA,转录因子磷酸化分子(cAMP-responsive元件结合蛋白CRE)。分子结合的营地响应元素(CRE)目标基因和负面影响NF-кB[的激活49]。然而,尽管Gs行动,积累能力生成营地NK-1R受体激动剂低于诱导IP的能力3和细胞内钙的(50]。(3) :这个类成员的作用是协调不同类型的交流。功能的抑制与PTX研究已经进行,产生的百日咳博德特氏菌。与CTX PTX将G蛋白的受体和仍不活跃,国内生产总值(51]。(iv)G12/13:这个亚基表达无所不在地在哺乳动物和由两个蛋白质,Gα12和Gα13也是毒素抗性(42]。Meshki等人报道,G12/13亚基可以调节细胞骨架重排的变化当细胞迁移做准备。这些变化直接依赖于ρ的激活/岩石,调节肌凝蛋白监管轻链。这种蛋白质的磷酸化与小的球面扩展引起的膜的形成被称为泡沫或水泡,在一个过程称为起泡。这一过程并不总是与细胞凋亡有关,但是这可能是与细胞质解体时,细胞迁移和Meshki等的研究表明NK-1受体与G交互的能力12/13蛋白质在整个过程中(52]。(v) :这个单元是一种最丰富的G蛋白在神经元和神经内分泌组织(53]。西村等人提供了第一个证据NK-1R激活的潜力在Sf9细胞(54]。这个单元信号的下游(Fz) GPCRs咝咝作响。至关重要的激活Wnt -β连环蛋白信号通路(42]。而丰富的神经组织,其缺乏引起病变,似乎被这个亚基(主要介导42,55]。Gβγ研究亚基一直低于Gα。的βγ可以由五个不同的复杂β子单元和12γ子单元(42]。起初,人们认为它的作用仅仅是被动的,但后来发现它可能发挥作用的激活效应物,如PLCβPI3K,腺苷酸环化酶,K+离子通道和Src。所有这些关系三聚物的G蛋白和第二信使导致细胞内的信号级联反应导致一个特定的反应,取决于细胞类型。
GPCRs构成一个大家庭的细胞表面受体调节许多细胞功能,包括细胞增殖、生存和能动性,嗅觉,呕吐,和抑郁。他们最近成为关键受体在肿瘤生长、血管生成和转移。
具体地说,涉及的交互蛋白质发生在多个系统和内分泌,血管舒张,神经调节和激活单核细胞以及细胞增殖(56- - - - - -60]。因此,从最近的一些研究实验证据支持这样的观点,改变内分泌系统受到NK-1R和SP导致病态的发展如抑郁、神经变性酒精成瘾,疼痛,偏头痛,炎症性肠病,瘙痒,病毒感染,细菌感染,癌症和呕吐27,35,61年- - - - - -65年]。
1.1.2。信号通路的NK-1R和SP
NK-1受体信号通过不同的路径取决于G蛋白的性质。例如,在胶质母细胞瘤细胞系和许多其他类型的肿瘤,SP绑定导致DAG的积累,进而激活PKC。这种蛋白质磷酸化等蛋白质c-Raf-1 MEK,这使磷酸化酪氨酸蛋白激酶Erk1 / Erk2 MAPK的(也称为p-42/44)蛋白家族(27,65年- - - - - -69年]。PKC激活ERK的机制并不完全理解。不和谐的结果在文献中发现,不同的分子通过GPCRs一直与MAPK激活。这些差异可能是由于不同的细胞培养方法或样品的性质分析70年- - - - - -76年]。随后,转录因子如c-fos或原癌基因被激活,诱导DNA合成和细胞增殖(图3)。另一个由NK-1受体蛋白激酶激活PKCδ。早期的研究由德拉罗卡et al。77年]发现PLC激活依赖(α1 b肾上腺素能受体)和Gβγ子单元(Gi分离α2肾上腺素能受体蛋白)细胞质IP3含量增加,导致胞质钙的增加2 +。高浓度的胞内钙,可能通过钙调蛋白,导致激酶激活,叫做脯氨酸酪氨酸激酶2 (Pyk2,英语蛋白质酪氨酸激酶2)与粘着斑激酶(FAK)。反过来,这种Pyk2活动(现在称为PTK2B)调节激酶蛋白Src。Src-dependent酪氨酸的磷酸化蛋白激酶等自燃新兵Grb2-SOS复杂等离子体膜和发起磷酸化级联领先Erk1/2激活触发细胞增殖通路(77年]。
根据一些研究,激活MAPK不仅取决于G蛋白质和规范或经典通路信号,还在脚手架multiprotein复合物的组装NK-1R内化或其他GPCRs。在一些模型如Gαq-coupled proteinase-activated受体2 (PAR2),这种受体之间的相互作用β-arrestin内化蛋白质引起保留Raf-1和磷酸化Erk1/2蛋白质在细胞质中,这些蛋白质不能被转移到细胞核(78年]。
然而,其他人等β2-adrenergic受体(β通过形成的复杂2-AR)内化β-arrestin、Src和Erk (79年]。在这种情况下,β2-AR受体激活导致Erk1/2磷酸化和诱发一组不同的细胞反应由PAR2,因为Erk1/2不是保留在细胞质中。这些差异可能是由于不同的支架蛋白复合物负责激酶激活不同的亚细胞定位的内化,因为它们可能负责管理每个特定的促有丝分裂的潜在信号。
的要求β-arrestin-dependent内吞作用受体类型之间的不同。这变化似乎也在细胞type-independent,因为这两个受体(NK-1R和PAR2)表达了同样的细胞系(KNRK)诱导形成不同的蛋白质支架复合物(22]。因此,需要更好的研究来识别GPCR c端端负责内化的过程,因为这胞质尾是绑定的关键蛋白。冯et al。23)观察到的刺激NK-1受体(KNRK细胞中过表达或自然表达内皮细胞)SP,激活Erk1/2通过β-arrestin-dependent机制。SP诱导形成multiprotein附近复杂的等离子体膜包含β-arrestins、Src和Erk1/2。一旦激活,Erk1/2把进入核诱导增殖和凋亡的影响22]。
NK-IR内化和回收似乎SP绑定的调节细胞反应,尽管SP退化,向质膜受体复苏似乎并不是依赖于新的蛋白质合成80年]。
除了其促有丝分裂的活动,SP还能够刺激细胞因子释放的正常细胞和免疫细胞的肿瘤微环境以促进肿瘤进展。此外,NF-кB-mediated G蛋白参与了多种细胞类型。它已经表明,速激肽激活NF-кB并刺激促炎细胞因子的生产在几个细胞类型:结肠上皮细胞(34),巨噬细胞(81年),肥大细胞(82年),T细胞(83年),和星形细胞瘤细胞(84年)在肺腺癌上皮细胞(A549) [56]。然而,并不是所有发生这种激活的机制是完全已知的。SP是calcium-dependent NF-кB激活的星形细胞瘤细胞,但在结肠上皮细胞(34,81年]。
另一个下游效应的各种信号通路激活NK-1R是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt,也称为蛋白激酶B (PKB)。Phosphoinositol 3-kinase或PI3K负责激活Akt。PI3K可以激活受体酪氨酸激酶(rtk)或整合transactivation或GPCRs [85年]。目前尚不清楚如何G蛋白激活PI3K,但众所周知,PIP2转化为PIP3 PI3K(激活Akt的能力),而PTEN反对这个反应,脱去磷酸PIP3。G的角色βγ亚基在PI3K激活也被报道,因为众所周知,有直接激活的激酶βγ二聚体(85年)(图3)。冈萨雷斯摩尔和他的同事们(86年)报道,刺激血管舒缓激肽受体(受体相同的家庭NK-1)由Gαq和β1γ2子单元增加一种蛋白激酶磷酸化由于PI3K和这是负责NF-кB激活在海拉转染细胞。这些结果表明,如果缓激肽受体磷酸化导致IKK2激活,然后激活Gα问,β1γ2,PI3K和Akt是必需的(图3)。然而,这些作者报道,抑制PI3K和Akt只是部分抑制下游蛋白的激活,所以他们的研究并不排除其他并行信号通路如上面提到的,包括MAPK通路。
最后,其他细胞内信号传导机制NK-1R负责SP-induced细胞形状变化也被描述。这些变化直接依赖于ρ的激活/岩石,调节肌凝蛋白监管轻链。Meshki和合作者报道,NK1R有能力与G蛋白12/13家庭(52]。
因此,所有这些研究已经确定了关键分子参与NK-1R信号,在不同的细胞类型,如p42/44蛋白质(MAPK), p38 MAPK, NFкB, PI3K, Akt, Src,表皮生长因子受体,ρ/摇滚,β-arrestin, Pyk2描绘在图3。
2。速激肽受体在体内的分布
正如前面提到的,速激肽及其受体广泛表达于各种人力系统如神经(19,87年- - - - - -89年)、心血管(90年- - - - - -93年),泌尿生殖器的94年),免疫系统,胃肠道(28,95年- - - - - -102年),在一些组织如唾腺[103年)、皮肤和肌肉(图4)。速激肽受体不是均匀分布的。NK-1和NK-3受体在神经系统和外围组织,而NK-2受体发现只在外围组织(肾104年),肺,胎盘(105年)和骨骼肌)(57,106年,107年]。具体地说,就像高亲和力配体SP, NK-1受体参与细胞反应,如疼痛传输、内分泌、旁分泌分泌血管舒张和细胞增殖的调制。它还充当神经调质导致大脑内稳态,也与抑郁症相关的感官神经传输,压力,焦虑和呕吐。此外,NK-1受体负责调节免疫系统的炎症反应。表达NK-1受体已被确认的淋巴细胞,单核细胞、巨噬细胞、NK细胞和小胶质细胞。NK-1R也表达了骨髓细胞(淋巴细胞和骨髓血统),被认为是一种造血调节器(58,108年- - - - - -112年]。在正常组织和造血作用期间,NK-1R调节刺激效果和NK-2产生抑制功能(当NK-1R表达在正常细胞中,有一个下调NK-2R) (113年,114年]。
3所示。NK-1R作为治疗目标
通过NK-1 SP受体信号,已与许多生理和病理生理的调节等功能神经元生存,调节细胞运动,疼痛,炎症,唾液分泌,抑郁,压力反应,情感,奖励,神经发生,警惕,癌症恶化,呕吐63年,115年- - - - - -123年]。此外,tachykinergic系统可以调节能动性在几个细胞(52),刺激血小板聚集(124年),存在于许多人类乳汁等体液,血液,唾液,脑脊液(122年]。无处不在的SP / NK-1受体系统在许多生物功能及其在病理条件下upregulation使得这个系统几种疾病的一个重要目标(抑郁、神经变性酒精成瘾,疼痛,偏头痛,炎症性肠病,瘙痒,病毒感染,细菌感染,癌症,和呕吐27,35,61年- - - - - -65年])。在所有这些情况中,NK-1R拮抗剂只有受到临床开发治疗化疗所致恶心、呕吐(CINV)和抑郁。这些临床试验注册了aprepitant EMA和FDA监管机构的第一个NK-1受体拮抗剂治疗化疗所致的恶心和呕吐。
3.1。呕吐
NK-1R和SP存在于大脑区域参与了呕吐反射(核束solitarius和面积postrema) (125年]。Aprepitant (mk - 869,品牌名称修订)是第一个neurokinin-1受体拮抗剂的商业化。当添加到标准方案5-HT3受体拮抗剂和地塞米松在癌症患者接受高度emetogenic化疗,aprepitant改善急性CINV完全缓解(CR)率。它还提高了CR在延迟CINV单独使用地塞米松与地塞米松(结合使用126年]。使用aprepitant接受适度emetogenic化疗的病人最近批准后III期临床试验已经证明它的效力(127年]。Aprepitant衬底,温和的抑制剂和细胞色素P450 (CYP3A4)和CYP2C9的诱导物。药物相互作用时应监测aprepitant给出与代理一起受到CYP3A4和CYP2C9同功酶。
Aprepitant是唯一NK-1受体拮抗剂与高度的亲和力批准日期由美国食品和药物管理局(FDA)。2003年批准口服药。2008年,其前体药物,fosaprepitant,被批准用于静脉注射使用。
这两种药物是唯一可用的代理在这类预防化疗所致,术后恶心和呕吐。然而,其他代理如netupitant rolapitant目前正在进行三期临床试验,预计将在不久的将来商业化(128年]。CINV NK-1R作为目标的更多信息将会出现在以下页的这个问题。
3.2。抑郁症
NK-1R拮抗剂是测试作为一种新颖的抗抑郁机制在一个探索性的II期临床试验也使用aprepitant [121年]。
的情况下的压力和焦虑,神经肽SP等释放速度与刺激的强度和频率成正比129年]。事实上,一些研究表明,SP / NK-1R交互中扮演一个重要的角色在情感行为的监管129年]。有证据表明,心理帮助减少抑郁,焦虑,和疼痛,并可能延长生存在一些癌症患者。事实上,各种形式的压力与乳腺肿瘤发生相关(130年,131年]。具体来说,NK-1受体和SP参与情绪反应压力,表明tachykinergic系统的变更可能触发的关键病机如抑郁症(SP表达萧条期间被证明能增加(121年]而受体诱发的基因删除一个抗焦虑和抗抑郁效应(132年])。甚至有人报道,精神药品修改编码速激肽的合成基因的表达在老鼠大脑的一些区域133年,134年]。这些研究结果表明,减少SP水平在大脑的某些区域,NK-1R拮抗剂,可能作为抗抑郁药物疗效情感性精神障碍和障碍与癌症有关。事实上,一些出版物和评论报道实验相关的情感行为(边缘系统)和癌症35,135年,136年]。
3.3。癌症
近年来获得的实验证据支持这个想法,神经内分泌系统的变化可能对肿瘤发生的过程作出了重大贡献。速激肽的直接作用于肿瘤细胞,调节他们的反应的增殖和生存,但也间接地通过改变肿瘤微环境和过程与肿瘤进展相关。SP及其受体表达在多种肿瘤细胞系(WERI-Rb-1和y - 79从视网膜母细胞瘤,U373 MG和GAMG神经胶质瘤,SNK-BE(2),凯利和IMR-32从神经母细胞瘤,CAPAN-1 PA-TU 8902从胰腺癌,Hep-2喉癌,23132/87从胃癌,结肠癌和sw - 403) [65年,67年,137年和星形细胞瘤等肿瘤,神经胶质瘤,神经母细胞瘤,胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌(28,86年,123年,135年,138年,139年]。
据估计,NK-1R拮抗剂aprepitant比NK-2受体选择性45000倍和3000倍更有选择性NK-1比NK-3受体(受体140年]。这种化合物显示抗增殖属性tumoral神经胶质瘤细胞系,神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、胰腺、喉、结肠癌和胃癌62年,64年,141年,142年]。为中度到重度的抑郁,临床试验的剂量300毫克/天,发现这种化合物是安全和耐受性良好。发现没有明显的统计学差异比较与安慰剂患者不良事件121年]。但是还没有临床试验启动,有足够的临床前数据相信NK-1R拮抗剂可能有一天被评估为抗癌药物(3,5,28,35,62年,64年,122年,123年,137年,138年,141年- - - - - -148年]。
4所示。结论
NK-1受体的高亲和力受体SP,主要mammalial速激肽。它属于G protein-coupled受体(GPCRs)的家庭。速激肽及其受体广泛表达于各种人力系统。NK-1受体在神经系统和外围组织。具体来说,NK-1受体参与细胞反应等疼痛传输,内分泌、旁分泌分泌血管舒张,和细胞增殖的调制。也作为神经调质导致大脑内稳态和感官神经传输与抑郁,压力,焦虑,呕吐。
NK-1R和SP存在于大脑区域参与了呕吐反射(核束solitarius和面积postrema)。这种解剖定位导致成功的临床发展的拮抗剂对NK-1R CINV的治疗。Aprepitant是第一个NK1R这个新的止吐剂家族的对手。另外两个NK-1R拮抗剂已完成临床试验,预计他们将在不久的将来商业化。
利益冲突
作者没有潜在的利益冲突声明。
确认
这项工作已经部分由洋底的资助de Investigacion疗养地,研究院祝您健康卡洛斯三世(PI12/01706), Fundacion Cellex的资助和红色Tematicas de Investigacion en癌症(RTICC RD12/0036/0055) (http://www.rticc.org/)。本研究支持由洋底de Investigacion疗养地(PI08022),皇家研究院祝您健康卡洛斯III-Subdirecion一般de Evaluacion y持有Investigacion,洋底Europeo de Desarrollo区域联盟的欧洲,Una manera de做欧罗巴,Fundacion Cellex,红色Tematicas de Investigacion en癌症(RTICC RD07/0020/2014)。