文摘
死亡的主要原因在类风湿性关节炎(RA)是心血管事件。我们评估的关系anticyclic citrullinated肽(anti-CCP)抗体水平与RA患者的颈动脉内膜中层厚度(cIMT’)。方法。45 anti-CCP积极和37 anti-CCP - RA患者,和62名健康对照组(HC)进行了研究。所有组评估粥样硬化指数的等离子体(AIP)和测量。Anti-CCP、c反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子-α(TNF水平α)和白细胞介素- 6 (il - 6)是通过测量酶联免疫吸附试验(ELISA)。结果。anti-CCP积极RA患者显示增加测量相比,HC和anti-CCP负()。Anti-CCP积极与Anti-CCP消极的RA患者,增加了AIP, TNFα和il - 6 (),低水平的高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c) ()。的测量与水平anti-CCP (,)、c反应蛋白(,)、肿瘤坏死因子α(,)和il - 6 (,)。在多元回归分析中,测量与c反应蛋白()和anti-CCP水平()。结论。anti-CCP和CRP水平与测量和心血管风险增加有关支持临床测量的测量在RA中的作用在预测和预防心血管事件。
1。介绍
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病和炎症过程的重要组成部分[1,2]。这些患者的主要死因是心血管事件,导致寿命减少3到10年(3,4]。
细胞因子调节炎症过程中扮演着重要的角色和风湿性关节炎严重程度和进展。巨噬细胞和淋巴细胞被认为是主要的炎症介质的主要来源是白细胞介素- 6 (il - 6)和肿瘤坏死因子-α(TNFα),两个主要涉及细胞因子在RA的发病机制5]。il - 6可能增加动脉粥样硬化的风险由内皮损伤,以及增加颈动脉内膜中层厚度(cIMT’)6]。
Anticyclic citrullinated肽(anti-CCP)抗体相关的发病机制,临床表现,RA和心血管风险7- - - - - -9]。Sokolove et al。10]证明了免疫组织化学的存在citrullinated蛋白质在受损的内皮细胞在动脉粥样硬化斑块。RA患者阳性anti-CCP或类风湿因子(RF)有更多的内皮功能障碍(9]。到目前为止,它已经表明,积极性anti-CCP抗体与增加测量(11- - - - - -15]。
测量测量> 0.6毫米是动脉粥样硬化的标志和被建议作为一种替代亚临床动脉粥样硬化疾病的标志(2]。颈动脉组织的超声发现镜子是被一些作者认为是冠状动脉的条件(16]。测量出的强烈与心血管疾病(CVD)的风险因素(1,16,17)和临床冠状动脉事件(1,2,18,19]。RA患者的值在测量0.9毫米或动脉粥样硬化斑块的存在高度相关高CVD风险(2,20.,21]。
RA患者有关的测量水平的提高炎性分子在独立研究专注于特定的标记(2,16,32]。稀缺的研究探讨细胞因子表达和anti-CCP抗体的存在。这项工作的目的是评估的关系anti-CCP抗体水平,炎症标志物,和亚临床动脉粥样硬化衡量测量在RA患者无并发症。
2。方法
2.1。研究设计
这是一个横断面研究。
2.1.1。病人
研究人口招募了一段2年从2010年到2012年,包括82名风湿性关节炎患者参加门诊风湿病医院的服务公民”。胡安。Menchaca”来自瓜达拉哈拉大学,哈利斯科。合格的研究中,病人必须是18岁或以上,有符合美国风湿病学院的标准(1987年)和ACR /欧洲联盟对风湿病(欧拉描述)2010 (33,34]。健康对照组(HC)我们没有风湿性疾病包括献血者性别和年龄相匹配,并评估心血管风险和心血管疾病的家族史。两组的排除标准以前或现在吸烟史、缺血性心血管疾病、高血压、糖尿病、甲状腺疾病、肾功能损害、恶性肿瘤、肝脏疾病、高脂血症。之前我们也排除患者接受高剂量的类固醇(> 10毫克/天强的松或等价,包括通过静脉注射)。
2.1.2。测量的定义和评估
测量是评估根据定义的建议曼海姆颈动脉内中膜厚度和斑块共识(2004-2006-2011)17]。测量是测量使用一个高分辨率的b型超声(美国)(飞利浦、Saronno、意大利)9 MHz换能器。短暂,主题在仰卧位semidark室,纵向扫描执行从颈总动脉(CCA)颅颈内动脉(ICA)的条目。左和右颈动脉的评估部分CCA,颈动脉分叉(BF)和ICA。CCA的两个部分,一个男朋友,和两个从ICA测量,提供10测量/个人。平均测量值计算为每个段的颈动脉。因此,五个测量值。所有测量都是由一个单一的操作符。
超声图像和参数评估由两位专家放射科医生(LNA、MFS)失明患者的临床特点。测量出被确定为一个两行的模式可视化通过回波描记术在墙壁的CCA纵向的形象。两条平行线,这包括两个解剖边界的前缘,形成lumen-intima和media-adventitia接口作为一项研究证明(17]。
2.1.3。临床评估
结构化问卷应用于每个病人为了评估人口和临床变量包括疾病持续时间和治疗。临床评估是由受过训练的人员;RA疾病活动是衡量疾病活动得分(DAS) 28 [35),红细胞沉降率(ESR)和胸部后前位的手在招聘时获得的。风湿性关节炎进展的程度由Steinbrocker评估分数的掌指的(MCP)关节36]。
2.1.4。Anti-CCP和其他实验室测量
使用Wintrobe ESR测量方法。浊度测定法的CRP水平计算;总胆固醇(TC)、甘油三酯(Tg)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)和低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)是衡量标准技术后离心的血液样本。使用患心血管疾病的风险率计算等离子体指数(AIP)被定义为TC / hdl - c [37]。
此刻立即静脉血样采集的临床评估。血清是通过离心2000 rpm 15分钟的全血和整除血清存储−70°C的不超过6个月,用于测定anti-CCP抗体,il - 6和TNFα通过酶联免疫吸附试验(ELISA)(研发系统,本德MedSystem)。
2.1.5节讨论。统计分析
变量是使用Kolmogorov-Smirnov测试测试正常。正态分布与标准偏差值作为意味着(SD),或百分比。差异是由独立样本估计学生的以及和方差分析测试。卡方检验(或确切概率法)用于比较分类变量。皮尔森相关系数计算的测量,DAS28, CRP, anti-CCP, il - 6和TNFα。测量出异常的风险(> 0.6毫米)的病人是量化的优势比(或)和95%置信区间。多元线性回归分析来评估独立测量之间的关联,临床评估,和实验室测量。所有数据使用SPSS 16.0软件进行了分析(SPSS . n:行情)、芝加哥、IL),考虑双尾的统计上显著的单变量和多变量分析。
2.1.6。伦理批准
这个协议是IRB委员会批准注册医院1068/10的公民”。胡安。Menchaca”来自瓜达拉哈拉大学,遵循赫尔辛基宣言。
3所示。结果
因为我们的主要目的是检测测量表明亚临床动脉粥样硬化在RA科目增加,高分辨率的测量是评估表我们62 HC, 45 RA患者anti-CCP积极,37 RA患者anti-CCP负面的。
3.1。RA患者增加了测量
美国的评估颈动脉HC与RA患者如表所示1。值得注意的是,测量出厚度的增加和颈段之间重要的HC和风湿性关节炎,但不是在颈动脉斑块的存在()。CCA的片段我们衡量厚,灯泡,ICA在RA患者。测量的平均值高于RA anti-CCP阳性患者相比anti-CCP -集团和HC,(图1)。增加的或测量出RA患者(> 0.6毫米)为5.68 (95% CI 2.12 - -15.24,HC相比)。一个或4.83 (95% CI 2.27 - -9.81,)是获得当比较RA anti-CCP正与RA anti-CCP负。
3.2。增加心血管疾病的风险与RA患者的临床和实验室特征
RA的临床和实验室研究学习小组总结在表2。在比较anti-CCP负()与anti-CCP正面的()患者,anti-CCP积极DAS28较高(与单位,)Steinbrocker辐射阶段III或IV(0和15.6%,)。
更高浓度的血清脂质被发现在anti-CCP积极anti-CCP相比,消极的病人。然而,我们不能找到差异RA和HC血脂(数据没有显示)。Anti-CCP阳性患者罹患心血管疾病的风险根据AIP温和。射频、ESR、CRP TNFα,il - 6在RA anti-CCP增加积极的团体。治疗评估在这些RA患者时,使用甲氨蝶呤在anti-CCP阳性患者(更频繁)。
3.3。测量之间的相关性和RA患者的临床和实验室特征
有一个相关系数(r岁之间)≥0.3,DAS28和Tg。相比之下,测量之间的相关系数和航,TC, CRP, TNFα,il - 6≥0.600(表3)。
3.4。多变量分析
确定人口统计学、临床和血清学变量修饰符潜在的混杂因素或影响,我们进行了一元线性回归分析,以确定哪些是最重要的测量。变量与一个P值为0.2或更少被列入进一步多元分析。多元线性回归分析的结果的临床相关的变量和测量的测量如表所示4。在调整年龄和疾病持续时间,增加相关的变量测量c反应蛋白()和anti-CCP ()(模式1);后的射频和DAS28分数在模型2中,只有c反应蛋白()和anti-CCP ()与测量呈正相关。与其他临床变量没有显著关系被确定。当我们认为是肿瘤坏死因子α和il - 6水平在模型3中,与测量相关的变量仍然是c反应蛋白()和anti-CCP ()。如果我们排除anti-CCP水平从模型中,这个变量本身不负责任何临床与其余的参数包括协会,这可能被视为一个心血管危险因素评估和测量。
4所示。讨论
测量出RA增加患心血管疾病的风险,表明颈动脉损伤的病理生理进程背后机制在RA可能不同于一般人群。为了排除其他并发症的影响在RA患者心血管风险的发展,我们决定运用严格的排除标准在目前的研究中,不包括肥胖、吸烟、高血压、糖尿病、和其他并发症如甲状腺、肝脏和肾脏疾病。因此,我们能够区分的影响之前报道增加测量其他独立危险因素,如年龄> 65岁(或3.7),男性性别(或1.9)的风险,吸烟者(或2.2)的风险,高血压(或5.0)的风险,和糖尿病(或2.4)[12,38,39]。在我们的研究中,类风湿性关节炎是一个独立的心血管风险因素风险4倍增加测量,结合anti-CCP抗体水平OR为4.8 (95% CI 2.27 - -9.85)。
虽然anti-CCP的生物作用是有争议的,citrullinated蛋白质已确定在各种组织的影响在RA,如肺组织、血管内皮,心内膜,口腔黏膜10,40,41]。Lopez-Longo et al。42)发现anti-CCP抗体与缺血性心脏病的风险增加有关。也是一个协会anti-CCP抗体与内皮功能障碍被描述在RA患者(42,43]。
尽管一些报告关于anti-CCP和RA(表测量5),只在几个anti-CCP抗体和亚临床动脉粥样硬化之间的关系已被评估。尽管这种联系才评价,从“定性”的观点,而不是考虑anti-CCP抗体的血清水平的影响。在这项研究中我们证明了多元线性回归分析,独立自主的anti-CCP抗体和血清水平之间的联系测量后调整年龄、性别、疾病活动。根据我们的结果,每单位anti-CCP抗体,会有一个0.001毫米的增量测量(β系数anti-CCP在多元回归分析中,表4)。这些发现表明anti-CCP抗体在动脉粥样硬化的发病机制中的作用可能在RA,而且他们的角色的相关性预测的这组患者的心血管风险。
在目前的研究中,我们报道了RA患者高水平的anti-CCP抗体临床预后差和亚临床心血管疾病的风险,增加了测量的基础上,c反应蛋白和高水平的肿瘤坏死因子等促炎的分子α和il - 6。血清肿瘤坏死因子α和il - 6与cIMT’(表有紧密的关联3)[44]。此外,anti-CCP阳性患者更患血脂特点是低高密度脂蛋白胆固醇和高AIP(表2)。
众所周知,测量出反映冠状动脉的完整性(16,45]。在这种情况下我们可能会认为RA患者亚临床动脉粥样硬化,因为我们找到了一个大比例的影响颈动脉段,3:1,与HC(相比43]。
重要的是要强调,与目前的研究中,颈动脉斑块在RA患者更常见的观察与匹配HC。Gonzalez-Juanatey et al。46]报道更高频率的颈动脉斑块在RA并发症(34%,)与HC (15%,),。RA患者颈动脉斑块是比HC和疾病持续时间较长,更高的测量,更频繁的关节外表现。
一个重要的问题与RA患者动脉粥样硬化的发展寻找内皮功能障碍的原因。在这种背景下,促炎细胞因子il - 6和TNF等α已经与测量(47]。
另一方面,一个点,应该尽可能解决因素加速动脉粥样硬化的遗传背景。在这种背景下,HLA-DRB1*0404与心血管疾病风险增加有关,高水平的anti-CCP抗体(48- - - - - -50]。
基因等促炎细胞因子il - 6和TNFα被认为是诱发系统性和当地的风湿性关节炎的表现。il - 6 - 174的贡献GG基因型在严重的内皮功能障碍的发展,流量介导endothelium-dependent血管舒张RA患者被报道Palomino-Morales et al。51]。
此外,等位基因的肿瘤坏死因子α多态性−308 g > A (rs1800629)与RA患者的心血管疾病风险更高的载体的至少有一个副本共享抗原决定基(52]。这些结果强调TNF的潜在含义α在RA与心血管疾病相关的机制,以及改善心血管疾病风险的患者肿瘤坏死因子α阻滞剂。Gonzalez-Juanatey et al。53)表明,短期治疗adalimumab改善了内皮依赖的血管舒张以及急性期反应物、疾病活动,每年。另一方面,Gonzalez-Gay et al。54]表明,英夫利昔单抗注入能够减少促炎细胞因子如抵抗素在RA患者中,测量之前和之后(120分钟)注入英夫利昔单抗。同时,他们显示,减少急性期反应物如ESR、血小板计数、c反应蛋白相比于疾病诊断研究。
我们发现CRP水平和测量之间的关联。这个观察是依照以前的报告由Gonzalez-Gay et al。55)在一个没有并发症的RA患者的回顾性研究,用至少一个疾病修饰治疗风湿病的治疗药物(DMARDs) 5年。他们发现之间的正相关关系最大观察CRP(随访中)和电流测量(,)。这种现象也观察到患者的CRP > 10 mg / L (,)。
最后,在我们的多变量分析,更高水平的c反应蛋白和anti-CCP抗体水平仍然与测量相关,独立于年龄和疾病持续时间,这表明可能在颈动脉血管内皮损伤是一种亚临床但在RA活动流程。在我们的研究中,anti-CCP抗体解释测量出高达80%的变异性;这个观察以前没有研究对动脉粥样硬化和RA所示;我们认为这种观察作为我们研究的强度(表4)。
我们的研究是横断面设计的一个警告,所以我们不能建立一个生物解释足以维持anti-CCP抗体和内皮损伤的链接;到目前为止,anti-CCP抗体只考虑作为临床疾病的标志。我们不能排除累积的影响疾病发展的活动以DAS28和c反应蛋白亚临床动脉粥样硬化的横断面研究的性质。
还需要进一步的研究来评估anti-CCP的血清水平之间可能的关系和未来心血管事件和评估这些标记是糟糕的预测心血管疾病的结果。anti-CCP纵向队列研究的积极的RA患者,测量水平的促炎细胞因子(il - 6和TNFα),可能需要确定这些标记是糟糕的预测临床结果和心血管疾病等并发症。
5。结论
我们提供的证据表明,anti-CCP和CRP水平不仅是贫穷的标志在RA临床预后,但也增加了测量的证据,与航在这些病人。需要进一步的研究和控制的同伴来证实这些结果。
缩写
| Anti-CCP: | Anticyclic citrullinated肽 |
| 测量: | 颈动脉内膜中层厚度 |
| 航: | 粥样硬化指数的等离子体 |
| 肿瘤坏死因子α: | 肿瘤坏死因子α |
| il - 6: | 白细胞介素- 6 |
| HC: | 健康的控制 |
| DAS28: | 疾病活动分28 |
| 高密度脂蛋白胆固醇: | 高密度脂蛋白胆固醇 |
| c反应蛋白: | c反应蛋白 |
| 类风湿性关节炎: | 类风湿性关节炎 |
| 心血管疾病: | 心血管疾病 |
| 射频: | 类风湿因子 |
| ESR: | 红细胞沉降率 |
| CCA: | 颈总动脉 |
| MCP: | 掌指的关节 |
| 我们: | 超声波 |
| ICA: | 颈内动脉 |
| 男朋友: | 颈动脉分叉 |
| TC: | 总胆固醇 |
| Tg: | 甘油三酸酯 |
| 密度: | 低密度脂蛋白胆固醇 |
| SD: | 标准差 |
| 或者: | 优势比 |
| Anti-MCV: | Antimutated citrullinated波形蛋白 |
| DMARDs: | 疾病修饰治疗风湿病的药物。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
卢尔德Nunez-Atahualpa和毛Figueroa-Sanchez颈动脉超声和解释执行和数据分析。以斯帖瓜达卢佩Corona-Sanchez, Beatriz回国Martin-Marquez,艾丽卡极光Martinez-Garcia,罗莎Elena Navarro-Hernandez进行化验,参与起草。莫妮卡Vazquez-Del梅尔卡多构思研究并参与其设计和协调。莫妮卡Vazquez-Del梅尔卡多劳拉Gonzalez-Lopez,豪尔赫·伊万Gamez-Nava负责RA患者的分类和临床评价。阿尔贝托·丹尼尔·Rocha-Munoz爱德华多Gomez-Banuelos,赫克托耳Macias-Reyes和莫妮卡Vazquez-Del梅尔卡多进行数据的分析和解释。莫妮卡Vazquez-Del梅尔卡多爱德华多·Gomez-Banuelos玛丽亚Alejandra Nunez-Atahualpa,哈维尔Andrade-Garduno写论文的最终版本。所有作者阅读和批准了期末论文。