文摘
化疗所致恶心、呕吐(CINV)仍然是一个常见的和虚弱的副作用,尽管其预防和治疗的最新进展。化疗药物的内在emetogenicity允许分组分成四个风险组(高、温和,低,最小风险emetogenicity)。预防急性和延迟CINV静脉制剂和一天方案研究,尽管如此,很少有数据管理CINV口服引起的细胞毒性药物和靶向治疗,通常在扩展方案日常口语的使用管理。直到现在治疗引起的恶心和呕吐口服抗肿瘤的药物仍是主要经验。证据级别的预防止吐药推荐给这些代理很低。有差异的分类emetogenic潜在国际准则之间的口服抗肿瘤的药物预防止吐剂和不同的建议方案。这里我们审查的证据止吐剂方案为实体肿瘤最常用口服抗肿瘤的药物并提出止吐剂高到中度风险的方案和低emetogenicity最小的风险。
1。介绍
化疗所致恶心、呕吐(CINV)仍然是一个常见的和虚弱的副作用,尽管其预防和治疗的最新进展。
在2004年佩鲁贾止吐剂指导会议共识,一个专家小组用最佳可用数据建立emetogenicity的排名。抗癌治疗分为四组:催吐的风险高(> 90%),中等(30 - 90%)、低(10 - 30%),和最小(< 10%)1]。这些百分比代表患者的数量将经历后呕吐化疗药物的管理如果没有有效的止吐剂预防。emetogenic潜在使用的化疗药物是主要的风险因素的程度CINV [2),影响止吐剂预防措施的选择。在场的其他风险因素,可以是年轻时代,女性性别,没有高酒精摄入量,孕期呕吐的经验,生活质量受损,经验与化疗(2,3]。
这个评论文章的方法是基于电子搜索PubMed数据库的获得关键文献恶心和呕吐的预防接受口服抗癌治疗实体肿瘤的患者在过去的10年。还有评估总结每个口服抗肿瘤药的产品特征和临床试验提到指的是止吐剂预防,结果用于预防恶心和呕吐。
2。抗肿瘤药口服制剂Emetogenicity
从静脉制剂口服化疗药物分别评估,由于emetogenicity的内在差异以及不同进度的管理(1,4]。Emetogenic分类基础上建立了一个完整的口服抗肿瘤药治疗作为临床使用(4]。
ESMO MASCC等国际指南,发现指南给建议止吐剂预防的年级emetogenicity口服抗肿瘤的代理。虽然没有前瞻性的临床试验,可用于推荐预防性口服抗肿瘤的药物止吐药,所有的建议都是基于专家共识和低水平的证据(5]。建议基于高水平的证据只能静脉制剂。
表指emetogenic口服抗肿瘤的药物的潜力MASCC和ESMO指南出版于2010年从2014年发现指南(表略有不同1和2)。
MASCC和ESMO指南口服抗肿瘤的药物分为四个风险组如上所述,在这些代理机构指南分为中度到高风险和低风险组最小。
机构指导方针中,有提到的代理不是指MASCC ESMO指南,就像crizotinib estramustine,环己亚硝脲,米托坦,vismodegib温和的高危人群。Crizotinib和vismodegib批准欧洲药品局(EMA),分别在2012年和2013年,之后MASCC和ESMO指南已经出版。
口服vinorelbine MASCC中度风险集团和ESMO指南中提到和机构中没有提到指南。口服vinorelbine不可用在美国。
伊马替尼是归类为中等风险MASCC和ESMO准则和最小的低风险的机构的指导方针。
依托泊苷在MASCC归类为低风险,ESMO指南和中度到高风险机构的指导方针。
环磷酰胺和temozolomide被归类为中等风险MASCC ESMO指南和中度到高在发现风险或低风险的最小准则根据每日剂量和放疗temozolomide协会。
Axitinib、cabozantinib dabrafenib、pazopanib regorafenib, trametinib, vandetanib,和vemurafenib被归类为最小的低风险组中都未提及在机构的指导方针和MASCC ESMO指南,因为EMA批准发生在2010年至2014年之间,在公布这些指导方针。
这些指南这些小差异可能是由于小的变化小组成员的经验和专业知识,为每一个合作6]。机构指南更近,更频繁地更新但书目引用相同MASCC和ESMO指南(4]。考虑化疗药物的剂量是只发现指南对环磷酰胺和temozolomide,表明,低剂量的药物,推荐止吐剂预防温和emetogenicity可能过度的风险。
通常CINV分为急性、推迟,或预期,这些区别病人管理具有重要意义[7]。虽然与扩展方案的日常口语使用区分急性和延迟呕吐不太清晰,必须考虑累积呕吐,一些较新的代理可能只成为emetogenic连续一个星期或更后管理(4,5]。
3所示。止吐药
有三个类别的药物最有效管理CINV:类型三5 -羟色胺受体拮抗剂(5-HT3) neurokinin-1受体拮抗剂(NK1R)和糖皮质激素(尤其是地塞米松)(7]。这些药物单独使用(糖皮质激素)或在组合管理取决于特定的化疗方案,推荐在ASCO MASCC ESMO指南和准则(1,8]。
预防急性和延迟CINV静脉代理和一天方案研究(1,8),虽然没有数据管理CINV口腔细胞毒性药物和靶向治疗造成的,通常在扩展方案日常口语的使用管理。
机构指南建议止吐剂预防的口服制剂后,分为高或中度催吐剂风险:hexamethylmelamine crizotinib环磷酰胺(≥100毫克/米2/天)、estramustine、依托泊苷、环己亚硝脲(一天),米托坦、甲基苄肼、temozolomide(> 75毫克/米2/天或≤75毫克/米2与并发放疗)/天,vismodegib。止吐药推荐口服5-HT3拮抗剂(如dolasetron 100毫克每天po, granisetron 2毫克阿宝日报或1毫克童博收购或联合16毫克每天)有或没有氯羟去甲安定(0.5 - 2毫克po或舌下每一个4或6 h在需要的基础上),有或没有一个H2受体或质子泵抑制剂。这些止吐药应该开始化疗,继续每天在化疗。低的口服制剂或最小的催吐剂风险不需要常规术前用药法和推荐的止吐药包括口服5-HT3拮抗剂、胃复安,普鲁氯嗪或氟哌啶醇有或没有氯羟去甲安定,有或没有一个H2受体或只在需要的基础上一种质子泵抑制剂(6]。
没有数据合并NK1受体拮抗剂口服治疗(6]。
这些止吐剂建议适用于口服化疗。当结合静脉药物联合化疗方案,代理的止吐剂建议应遵循emetogenicity的最高水平。
4所示。与高Emetogenic潜在抗肿瘤的药物
有两种口服化疗药物emetogenic高潜力,在临床实践中很少使用(1,6]。
Hexamethylmelamine(也称为altretamine)是一种烷化剂,可用于持续或复发性卵巢上皮癌。推荐剂量为260毫克/米2/天,分4次14或21天28天的周期。
甲基苄肼也是一种烷化剂用于中枢神经系统肿瘤。PCV方案包括甲基苄肼60毫克/米2在天8到21日每6周(结合环己亚硝脲和长春新碱)6周期或75毫克/米2在天8到21日每6周(也结合环己亚硝脲和长春新碱)4周期。
机构建议止吐剂预防中度到高emetogenic风险可能随访这些代理。
5。抗肿瘤的药物与温和Emetogenic潜力
中度风险类别涵盖范围广泛的呕吐频率从30%降至90%。风险的时期过去后持续至少2天剂量的化疗(6]。
代理包括在这一类环磷酰胺,temozolomide,据MASCC vinorelbine,伊马替尼和ESMO指南。
根据机构指南还包括其他代理如crizotinib estramustine、依托泊苷、环己亚硝脲(一天),米托坦,vismodegib。
环磷酰胺是一种烷化剂。口服环磷酰胺用于乳腺癌辅助治疗方案就像环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶(100毫克/米2/日天1至14每28天6周期)。在这个方案的止吐剂协议高/中度emetogenic化疗建议(9]。不列颠哥伦比亚癌症研究中心的(BCCA)建议联合8毫克阿宝和地塞米松8-20 mg童博D1的化疗和地塞米松4毫克D1的晚上,然后4毫克阿宝投标D2-D3/4。普鲁氯嗪10毫克po或胃复安10-40 mg阿宝可以用在需要的基础上(10]。1993年,布塞尔等人表明,联合口服,8毫克每天三次15天,是安全的和有效的控制呕吐引起的口腔多天环磷酰胺治疗在乳腺癌患者接受化疗CMF (11]。
Temozolomide是一种烷化剂用于恶性脑瘤和恶性黑色素瘤(脑转移)。新诊断恶性神经胶质瘤治疗的患者伴随temozolomide(75毫克/米2博每天6周)和RT应该与联合用药8毫克30分钟前第一剂量temozolomide然后普鲁氯嗪10毫克阿宝每次剂量temozolomide(前30分钟10]。佐剂和姑息temozolomide(150毫克/米2每天一次5天每28天)推荐的术前用药法联合8毫克阿宝temozolomide每剂[前30分钟12,13]。Palonosetron一直在进行二期研究胶质母细胞瘤患者的辅助治疗。一剂palonosetron 0.25毫克iv多个口腔的起始剂量temozolomide之前,在稳定剂量的地塞米松治疗病人,提供了一个很好的保护CINV贯穿整个阶段(0 - 168 h) (14]。在恶性黑色素瘤(temozolomide 200毫克/米2每天5天每28天)术前用药法也联合8毫克阿宝temozolomide每剂[前30分钟15]。
Vinorelbine是有丝分裂抑制剂。口服vinorelbine用于非小细胞肺癌和乳腺癌mono -或polychemotherapy。在单一疗法的起始剂量是60毫克/米2天给1和8之后三周周期和80毫克/米2D1和D8。它可能引起恶心或呕吐,因为当地的胃肠道刺激,所以初级预防5-HT3受体拮抗剂每个推荐摄入量(前30分钟16]。协会与顺铂或紫杉烷的止吐剂方案选择是基于这些药物,因为他们催吐的风险最高。与卡培他滨或曲妥珠单抗,预防之前可以完成5-HT3受体拮抗剂vinorelbine摄入量。
伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。要点(佐剂和转移性)作为400毫克每天一次,但是这可能是增加了每天800毫克(400毫克每日两次)在疾病进展17,18]。在MASCC和ESMO指南被认为是具有温和emetogenic潜力和BCCA建议止吐剂协议低/中度emetogenic化疗。在发现指南分为最小emetogenicity低风险,所以没有呕吐的预防建议。
Crizotinib的间变性淋巴瘤激酶(碱性)酪氨酸激酶抑制剂用于治疗转移性ALK-positive非小细胞肺癌。这是服用250毫克每日两次。BCCA不建议止吐剂术前用药法(19]。产品专著中提到,中位数时间为恶心和呕吐发作2到3天,大多数事件是轻度至中度的严重程度和频率下降后3到4周的治疗。在临床试验中,最常用的止吐剂药物联合和普鲁氯嗪(20.]。
Estramustine是一种烷化剂用于激素耐火材料和转移性前列腺癌。推荐的剂量是14毫克/公斤/天(范围:10到16毫克/公斤/天),分3或4次(21]。瞬态过程中可能发生恶心和呕吐前两周的治疗(22]。
依托泊苷是一个拓扑异构酶ⅱ抑制剂。风险分类为低emetogenic MASCC和ESMO中度到高度风险的指导方针和机构的指导方针。它是用于小细胞肺癌(结合一线、二线单独或结合),非小细胞肺癌(单独或联合),和睾丸癌(结合,口服治疗难治性疾病)。通常的剂量是100到200毫克/米25天/天。如果每日剂量> 2)/剂量200毫克他们应该。剂量必须修改考虑myelosuppressive影响其他药物的组合。产品专著提到恶心和呕吐的严重性由于口腔依托泊苷一般是轻度至中度治疗停药所需的1%的患者。症状通常可以控制标准止吐剂治疗(23,24]。口服依托泊苷的催吐剂潜力研究了艾因霍恩和布拉姆在16个耐火生殖细胞癌症患者接受每日口服依托泊苷50毫克/ m2每4周连续21天(25]。所有的患者接受预防止吐药,11 16没有恶心或呕吐,只有两个病人需要止吐剂支持,处理氯羟去甲安定和普鲁氯嗪氯羟去甲安定。作者建议,每日口服依托泊苷不需要预防止吐药。
环己亚硝脲是一种烷化剂(亚硝基脲)。它是用于治疗复发性恶性脑瘤。通常的剂量是130毫克/米2(单剂量在空腹或睡前)每隔6周。恶心和呕吐可能出现3到6小时后管理和持续时间通常是< 24小时(26]。BCCA表明联合8毫克童博+地塞米松12毫克环己亚硝脲前30分钟,然后地塞米松4毫克阿宝在24小时(每天两次27]。
米托坦是一种肾上腺细胞毒性剂。它是用于肾上腺皮质癌。初始剂量为每日2到6克,分3 - 4次,然后逐步增加到8到10 g每日分3 - 4次。BCCA建议预防止吐剂方案为较低的代理/中度催吐剂风险(10]。
Vismodegib hedgehog途径抑制剂。用于基底细胞癌(转移性或局部晚期),150毫克每日一次。低emetogenicity BCCA表明一个止吐剂协议(地塞米松4 - 12毫克po),但通常不需要止吐药(28]。
6。较低的抗肿瘤的药物或最小Emetogenic潜力
有更少的止吐剂预防或治疗的临床试验与代理相关的呕吐或最小emetogenic风险较低。这就产生了过度治疗的风险,如果药物预防性方案温和的催吐剂潜在使用(3]。
这些代理机构的指导方针建议没有常规止吐剂术前用药法,建议口服5-HT3拮抗剂,胃复安,普鲁氯嗪或氟哌啶醇有或没有氯羟去甲安定,有或没有一个H2受体或只在需要的基础上一种质子泵抑制剂(6]。如果发生恶心和呕吐,单药止吐药可用于后续周期。
当低或最小催吐剂风险口服剂结合静脉药物的止吐剂对代理的建议应遵循emetogenicity的最高水平。
7所示。口服Emetogenicity管理方案:方案
考虑到分类的差异emetogenic潜在的口服抗肿瘤的药物和预防止吐剂方案推荐的国际指导方针,我们提出以下建议。
一般建议(我)必须采取抗癌剂与食物,除非指定不同的产品特征的总结。(2)选择止吐剂方案根据emetogenic潜在的抗肿瘤药。(3)如果止吐剂方案选择的不足,把一个止吐剂从一个不同的类别。(iv)检查每一个抗肿瘤药之间的相互作用和提议的止吐剂方案。
止吐剂方案。口服抗肿瘤的代理或中度高的催吐剂风险我们建议止吐剂预防口腔5-HT3拮抗剂,如分裂到8 - 16个毫克联合抗肿瘤药前30分钟或8毫克投标期间的天口服抗肿瘤药管理+一个或两天之后结束。这可能与糖皮质激素如地塞米松4 - 8毫克抗肿瘤药前30分钟或者2 - 4毫克口服化疗期间投标。糖皮质激素与抗肿瘤的药物特别有用的每周服用一次(如vinorelbine)。奥氮平10毫克每天一次可能会连续口服治疗(见下面的列表)。
高到中度催吐剂风险:预防呕吐之前开始化疗,继续每天:(我)5-HT3拮抗剂:联合8毫克阿宝报价,(2)±糖皮质激素:地塞米松2 - 4毫克阿宝报价,(3)±奥氮平10毫克阿宝id。
低的口服制剂或最小的催吐剂风险没有常规止吐剂术前用药法是必需的,如果需要domperidone 10毫克,每日3 - 4次,或胃复安10毫克,每日3 - 4次有或没有氯羟去甲安定0.5 - 2毫克每4 - 6小时所需的建议(请参阅下面的列表)。
低风险最小的催吐剂:预防呕吐没有止呕吐的预防或(我)domperidone 10毫克每天3 - 4次,或(2)胃复安10毫克每天3 - 4次,(3)±氯羟去甲安定0.5 - 2毫克每4 - 6小时。
8。鉴别诊断患者在口服抗肿瘤药治疗呕吐
口服抗肿瘤的代理可以接受治疗的患者中负责恶心和呕吐,但除了一些药物前面所提到的,大多数这些药物相对良好的耐受性。
所以,其他原因应寻求在这些患者。应该进行细致的历史和身体检查。症状持续时间(急性和慢性)、频率、时间与口服抗肿瘤的药物或其他药物的关系,严重,呕吐发作的特点和相关症状必须为特征。在某些情况下可以多因子的病因。最常见的障碍与下面的列表列出了恶心和呕吐。
鉴别诊断患者在口服抗肿瘤药治疗呕吐(我)肿瘤相关原因如下:(一)恶性机械阻塞(肠阻塞、胃梗阻和外在压缩通过肝肿大或腹水);(b)增加颅内压:主要或次要脑瘤;(c)代谢异常:高钙血症、低钠血症、肾上腺机能不全。(2)治疗相关的原因如下:(一)化疗诱导;(b)先行恶心和呕吐;(c)放疗诱导;(d)术后恶心和呕吐。(3)有机原因(一般不是肿瘤相关)如下:(一)急性胃炎/胃肠炎;(b)胃食管返流疾病;(c)胃肠功能紊乱;(d)急性胆囊炎和急性胰腺炎;(e)便秘;(f)慢性肠道pseudo-obstruction;(g)前庭功能障碍;(h)心肌缺血;(我)尿毒症;(j)糖尿病酮症酸中毒;(k)甲状旁腺功能亢进、hypoparathyroidism和甲状腺机能亢进;(左)败血症;(m)颅内出血和颅内脓肿;(n)偏头痛;(o)怀孕;(p)精神疾病。(iv)药物引起的原因(可能不是肿瘤相关)如下:(一)止痛药:阿片类药物,曲马多,非甾体类抗炎药物,阿司匹林;(b)抗抑郁药:选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂和安非他酮;(c)抗惊厥药物;(d)铁补充剂;(e) /抗病毒药物:抗生素红霉素、四环素、磺胺类药、阿昔洛韦;(f)心血管药物:地高辛,那儿降压药,口服抗糖尿病药。
9。结论
在临床实践中,患者在口服抗肿瘤的药物治疗,每个催吐剂事件代表一个痛苦的症状,可能会改变的吸收化疗的有效性产生潜在的消极影响。到目前为止几乎没有前瞻性数据可用来指导使用止吐剂代理在这样的情况下。
我们回顾了证据止吐剂方案用于实体肿瘤最常用的口服抗肿瘤的药物并提出止吐剂方案高中等风险和低的代理emetogenicity的风险最小。
治疗引起的恶心和呕吐口服抗肿瘤的药物仍然是主要的先进的管理经验,我们希望emetogenicity口服治疗实体肿瘤。
利益冲突
作者没有披露报告。