文摘
背景。新陈代谢肿瘤微环境中可以发挥重要作用在肿瘤发生及肿瘤侵犯。代谢耦合之间可能发生肿瘤隔间;这种现象会影响预后显著并在肿瘤类型可能是守恒的。Monocarboxylate转运蛋白(mct)扮演不可或缺的角色在细胞代谢乳酸通过运输和代谢涉及协同作用在肿瘤。转运蛋白MCT1和MCT4监管通过表达自己的女伴,CD147。方法。我们进行了一项荟萃分析现有的出版物MCT1之间的关系,MCT4,和CD147表达和整体生存和无病生存在癌症,使用风险比率通过多变量Cox回归分析推导。结果。增加MCT4表达在肿瘤微环境中,肿瘤细胞或基质细胞都与降低总体存活率和无病存活率降低(对所有分析)。增加CD147表达癌细胞与减少总体存活率和无病生存期(为分析)。有一些研究MCT1表达式;MCT1表达不明确与整体或无病生存。结论。MCT4和CD147表达与预后差相关在许多癌症类型。这些结果值得进一步调查这些关联。
1。背景
概述Monocarboxylate转运蛋白。一元羧酸扮演重要的角色在细胞的新陈代谢,和该系统的监管已成为新的目标理解异常的发病机制的细胞过程,如肿瘤发生。Monocarboxylate转运蛋白(mct) 12-segment质子跨膜蛋白,同向转移通过质膜与一元羧酸(1]。这些一元羧酸包括乳酸,并在较小程度上,丙酮酸、酮体,支链氨基酸的代谢产物。MCT家庭成员有不同的关于运输方向和底物特异性特征。
至少有14名成员特定的家庭;都是由溶质载体基因编码系列,SLC16A。这个家族的,未经中华人民共和国交通部1 - 4是最好的特点迄今为止,特别强调MCT1和MCT4的研究。研究最多的功能MCT1乳酸运输到细胞,尽管在某些生理条件MCT1可以调解乳酸流出(2]。这种运输车也有一种普遍的表达整个身体(2]。MCT2具有相似功能MCT1但具有较高的亲和力丙酮酸,不同的表达模式。MCT3表达仅限于视网膜色素上皮,用以调节乳酸水平;它的作用机制还不是很特征(3]。MCT4组织依赖糖酵解中高度表达,它扮演着一个重要的角色在细胞乳酸流出。特定轴5 - 10特征并不好,尽管有证据表明MCT8角色的目标蛋白质溶酶体和甲状腺激素运输(4]。MCT1乳酸和MCT4通常作为进口商和出口商,分别。然而,这两个转运蛋白也有类似的监管控制:CD147是一个伴侣,这是必不可少的MCT1和MCT4运输质膜(5]。未经中华人民共和国交通部正在研究癌症治疗的目标因为他们调节糖酵解过程通过乳酸运输。
癌症代谢和肿瘤微环境。癌症代谢涉及一系列复杂的细胞内和细胞间的相互作用在肿瘤微环境;理解和干预这些过程允许探索小说抗癌治疗方法。肿瘤生长的“种子和土壤”假说,即癌症繁荣在有利的环境中,最初提出的佩吉特(7]。近期调查肿瘤代谢微环境的带来了这个理论。最著名的区别之一的癌症细胞代谢和健康组织,肿瘤细胞利用糖酵解尽管氧气存在,这称为“Warburg效应”([8];图1(c))。这种代谢适应假设赋予一种肿瘤发展和进展的生物合成的优势由于增加的碳利用率、低氧适应,ATP生产和增加率(9- - - - - -11]。这种独特的糖酵解的基础特征的肿瘤fluoro-2-deoxy-glucose正电子发射断层扫描成像(正)。这一理论已经被证据表明癌细胞增殖扩大可能会受益于一个“反向Warburg效应”(图1(b))诱导周围组织中糖酵解和乳酸等派生营养与癌症相关的成纤维细胞(12- - - - - -14]。在最近提出的模型中,反向Warburg效应进一步解剖包括肿瘤细胞的不同人群:高度增殖的癌细胞和增殖的癌细胞(6]。这Multicompartment新陈代谢模型(图1(一)推测高度增殖的癌细胞获得乳酸基质不仅从基质细胞,但也从周围nonproliferative癌细胞。因此,肿瘤的前缘高度增殖的癌细胞利用提供的有利的微环境基质和少增殖的癌细胞。高度增殖的癌细胞分化不良,据信来自基底干细胞,代表一群癌症干细胞(6]。越少增生性肿瘤细胞几乎没有表达ki - 67增殖标记;这个群体也更加分化和线粒体贫穷6]。肿瘤微环境由增生的癌细胞,nonproliferative癌细胞,相邻的上皮细胞、基质细胞、免疫细胞,和周围的矩阵。肿瘤细胞移植需要肿瘤细胞新陈代谢重组微环境形成一个适合肿瘤细胞生长的“鸟巢”。这个改变可以解释为过氧化氢分泌和低氧诱导因子α和NFκB从癌细胞信号导致有氧糖酵解在周围组织12,15]。周围成纤维细胞和癌细胞能够供应的糖酵解代谢副产物乳酸和丙酮酸等。乳酸这种“航天飞机”是一种有效的高能营养转移成纤维细胞和nonproliferative癌细胞增殖的癌细胞(6,16,17]。发生代谢共生,成纤维细胞移植MCT4乳酸和酮体出口(16- - - - - -18),这些代谢和增殖的癌细胞进口燃料通过MCT1 [16]。这种类型的代谢共生被描述在许多不同的上皮癌类型(6,15,19- - - - - -21),创建一个环境良好的增长,生存和转移性传播(13,14]。一个模型提出了多个隔间人口增殖的癌细胞表达MCT1在肿瘤方面的更深层次的人口MCT4 +癌细胞和MCT4 +癌症相关的成纤维细胞,作为驱动力的癌细胞增殖乳酸通过航天飞机(图1,(6])。
Monocarboxylate转运蛋白表达和癌症的预后。我们假设改变新陈代谢诱发肿瘤恶化的类似的机制在许多癌症类型包括MCT1 MCT4, CD147表达。Tumoral和瘤旁表达这三个功能的蛋白质与各种癌症的预后不良。到目前为止,没有分析关联整体存活率或无病生存的表达这些标记在癌症类型。虽然每个癌症是独特的,重要的是要确定一般肿瘤原则可用于扩张治疗试验。CD147和特定抑制剂在临床试验中在特定癌症患者群体(22,23]。通过了解不同癌症类型之间的共同特征,这些潜在的治疗可以更广泛的应用。
2。材料和方法
PubMed搜索关键字(“MCT1”或“MCT4”或“monocarboxylate运输车”或“CD147”或“EMMPRIN”或“遗传性”)和(“生存”或“预测”)。临床调查MCT1的预后价值,MCT4, CD147被选作为本研究的条目。研究包括在森林情节分析仅限于那些在多变量分析Cox回归风险比数据对总体生存或无病生存。森林土地建造使用5.3 RevMan软件(Cochrane协作)。森林图规范通用逆方差数据类型,固定效应分析方法和风险比影响的措施。
当SEM没有提供直接的研究,他们95%的置信区间的公式计算SEM = (ln (CI上限)−ln (CI下限))/ 3.92 (24]。
3所示。结果
3.1。增加MCT4表达式与总体存活率下降有关
MCT4表达在肿瘤微环境与降低总生存期(OS,图2(一个))。12包括研究表明,MCT4表达升高与降低OS 1.82倍(,图1(a))。这种分析包括研究报道癌症细胞或基质细胞MCT4表达式。胰腺癌症类型代表(癌症和基质)25],乳房癌症(x2) [26),叶状柄(基质)27)、口腔鳞状细胞癌(口腔鳞状细胞癌,癌症)28),肝细胞癌(HCC,癌症x2,基质)[29日- - - - - -31日],胃(基质x2) [19,20.,32癌症,结直肠癌(CRC) (33]。
(一)时间MCT4表达和总生存期
(b)癌细胞MCT4表达式和整体生存
(c)基质细胞MCT4表达式和整体生存
高MCT4表达特别是在癌细胞与减少操作系统(图2 (b))。7包括研究表明,MCT4表达升高与降低OS 1.98倍(,图2 (b))。癌症类型包括胰腺(25],乳腺癌[26)、口腔鳞状细胞癌(28),肝细胞癌(29日- - - - - -31日],CRC (33]。有11个研究没有多变量分析数据(19,20.,29日,30.,34- - - - - -43]。其中,6有统计上显著的单变量分析高架癌细胞MCT4关联与降低操作系统([29日,30.,34- - - - - -36,42,43),见补充表在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2015/242437)。另一个研究也没能证明重大MCT4升高和降低操作系统之间的联系(19,20.,38- - - - - -41]。
高架MCT4表达具体的肿瘤相关基质也减少操作系统(图2 (c))。5包括研究表明,MCT4表达升高与降低OS 1.67倍(,图2 (c))。胰腺癌症类型代表(25],叶状柄[27,胃19,20.,32),肝细胞癌(31日]。有两个研究没有多变量分析:一个显示之间没有联系MCT4表达和操作系统在非小细胞肺癌42),另一个显示,基质MCT4表达式与减少操作系统在三阴性乳腺癌单变量分析(,(41];补充表)。
3.2。增加MCT4表达式与减少无病生存
MCT4表达在肿瘤微环境与减少无病生存期(DFS,图3(一个))。11研究包括显示MCT4表达升高与降低无病生存期的1.75倍(,图3(一个))。这种分析包括研究报道癌症细胞或基质细胞MCT4表达式。癌症类型代表乳房(癌症)(26),叶状柄(基质)27)、口腔鳞状细胞癌(癌症)28),肝细胞癌(癌症)29日- - - - - -31日),胃(癌症和基质)19,20.,32),头颈鳞状细胞癌(HNSCC,癌症)6),膀胱(癌症)44],泪腺腺样囊性癌(泪腺ACC,癌症)36]。
(一)时间MCT4表达和无病生存
(b)癌细胞MCT4表达和无病生存
(c)基质细胞MCT4表达和无病生存
癌症细胞升高MCT4表达的特定DFS下降(图3 (b))。8包括研究表明,MCT4表达升高与降低DFS的1.68倍(,图3 (b))。癌症类型代表是乳房26)、口腔鳞状细胞癌(28),肝细胞癌(29日- - - - - -31日),膀胱(44],泪腺ACC [36],HNSCC [6]。有12个研究没有多变量分析数据([19,20.,29日,30.,34- - - - - -43];补充表)。其中,6有统计上显著的单变量分析高架tumoral MCT4关联与降低DFS在肾细胞癌34,软组织肉瘤35),肝细胞癌(29日,30.),泪腺腺样囊性癌(36),非小细胞肺癌(42),和多形性成胶质细胞瘤43]。其他的研究没有显示MCT4升高与降低DFS (19,20.,37- - - - - -41]。
高架MCT4表达与肿瘤有关基质也减少DFS(图3 (c))。3研究包括显示MCT4表达升高与降低DFS的2.35倍(,图3 (c))。癌症类型代表的是叶状柄(27和胃19,20.,32]。有两个研究没有可用的多变量分析,一个显示,基质MCT4表达明显与降低三阴性乳腺癌(DFS在单变量分析41)和一个显示没有这样的协会乳腺癌([非小细胞42];补充表)。
3.3。CD147表达增加癌细胞与总体存活率下降有关
CD147表达升高癌细胞与减少操作系统(图4(一))。25包括研究表明,CD147表达升高与降低OS 2.16倍(,图4(一))[29日,30.,45- - - - - -69年]。这种分析包括研究报告只有癌细胞CD147表达。没有研究基质CD147表达的多变量分析。值得注意的是,只有2研究显示增加操作系统与高架CD147表达(57,68年]。
(一)CD147表达和总生存期
(b) CD147表达和无病生存
有30的研究没有足够的多变量分析数据([26,35,38,44,55- - - - - -57,66年,70年- - - - - -93年];补充表)。三种研究多元值报告没有必要的风险比率所必需的荟萃分析(77年,78年,80年]。这些研究,17有统计上显著的单变量分析高架CD147在癌细胞关联与降低操作系统([44,55- - - - - -57,66年,70年- - - - - -82年];补充表)。其他的研究并没有显示一个高架CD147和操作系统之间的联系([26,35,38,83年- - - - - -93年];补充表)。
3.4。CD147表达升高癌细胞与无病存活率降低
CD147表达升高癌细胞与减少DFS(图4 (b))。11包括研究表明,CD147表达升高与降低DFS的3.14倍(,图4 (b))。这种分析包括研究报告只有癌细胞CD147表达。没有研究报道的多变量分析基质CD147表达和生存。癌症类型代表包括食管鳞状细胞癌(94年),唾腺癌(67年],乳腺癌[48),三阴性乳腺癌[51,63年,64年),骨肉瘤(61年),结肠直肠癌(95年),卵巢上皮癌(63年,64年),子宫内膜癌(96年),和肝细胞癌(97年,98年]。值得注意的是,只有一项研究显示增加DFS (CD147表达升高96年]。有13个研究没有多变量分析数据([26,57,60,62年,71年,72年,77年,82年,84年,91年,92年,99年,One hundred.];补充表)。这些8有统计上显著的单变量分析揭示出高架CD147与减少DFS ([26,57,62年,71年,72年,82年,99年,One hundred.];补充表)。其他的研究显示MCT4升高和DFS([之间没有联系60,77年,84年,91年,92年];补充表)。
3.5。MCT1表达式和预后
目前高质量数据不足进行荟萃分析研究相关的操作系统或与癌细胞DFS MCT1的表情。然而,回顾文献MCT1这里提供癌症预后的影响。
多元分析MCT1表达和操作系统只能在4研究(图5)。增加MCT1表达癌细胞与减少操作系统在膀胱癌和肾细胞癌(34,44]。增加MCT1表达式显示增加或没有影响的操作系统在非小细胞肺癌和小细胞肺癌(39,42]。
额外的五个研究分析MCT1表达和操作系统没有多变量分析数据([19,20.,25,38,71年,101年];补充表)。其中,只有2研究显示显著减少操作系统与高架MCT1表达式(,(35];,(19,20.])。剩余的研究也没能证明其生存MCT1表达相关的显著变化([25,38,71年];补充表)。一项研究评估高架MCT1表达和DFS在膀胱癌,但这单变量分析未能显示出重要的协会(,(71年])。
有趣的是,只有一个研究了癌症和MCT1单独的基质细胞表达。在一项研究中335例NSCLC的单变量分析表明,增加MCT1表达基质细胞与明显针对疾病的存活率较差(),但增加MCT1表达式在癌细胞与良好的DFS ()。这两个协会举行的多变量分析(,0.016,分别地。,(42])。
4所示。讨论
肿瘤代谢的“反向华宝”模型推测一个区分代谢肿瘤微环境。隔间之间转移的分子允许高度增殖的癌细胞维持氧化磷酸化而战乱国家,减少癌细胞增殖提供代谢燃料由糖酵解生成的。monocarboxylate运输车系统允许细胞间交换的代谢物燃料不同tumoral隔间。特别是MCT1和MCT4扮演关键角色的流入和流出,分别乳酸、丙酮酸和其他代谢物。CD147作为女伴MCT1和MCT4至关重要的表达(5]。MCT1 MCT4, CD147功能代谢区分癌症生物标记,和他们的存在对肿瘤侵犯和预后的影响。
monocarboxylate运输车系统研究了在不同癌症类型,在这里,我们表明,MCT1之间的关联,MCT4, CD147在许多类型的癌症中是相似的。这是第一个研究调查的重要性这些生物标记物在不同类型的癌症,而且,尽管每个癌症生物学上是独一无二的,这里给出的数据表明,不同的肿瘤细胞之间的紧密与副产物代谢耦合传输与结果相关联。癌细胞经常利用先前自己现有的细胞功能,以燃料增长;系统的能量转移可能发挥作用在促进肿瘤发生在许多类型的癌症,就像TP53突变已被证明在许多癌症促进经济增长和抑制细胞凋亡。我们提供的证据表明,表达MCT4 CD147预测临床行为在许多不同的癌症,即使他们的特定的角色在每种类型的癌症还没有描述。到目前为止,很少有研究特定轴系统在癌症类型,并没有检查宽度的癌症类型进行了分析研究。介绍这一主题的评论仅限于乳酸转运蛋白在肿瘤代谢的分子机制102年,103年]。当前的研究支持研究的外部效度的表达MCT4 CD147和预后。
在决定的影响MCT1 MCT4, CD147表达结果,必须注意表达水平以及表达模式。Multicompartment代谢模型,人口高度增殖的肿瘤细胞表达MCT1强劲,,事实上,远高于周围癌细胞增殖和基质细胞。相比之下,这些少增生性肿瘤细胞表达MCT4强烈,而MCT4表达高度增殖的癌细胞很低。因此,报道MCT4染色的位置是很重要的,在考虑它对肿瘤生物学和预后的影响。转运蛋白表达有差异在癌细胞肿瘤前缘与其他肿瘤细胞和基质细胞。的特定组合表达式模式MCT1癌细胞和MCT4基质细胞与降低前列腺癌(DFS104年,105年]。表达模式和colocalization MCT1 MCT4, CD147也讨论了乳腺癌,卵巢癌、结肠癌和肺癌(106年]。理解这些模式的异同在癌症类型显示预后的意义。
这一荟萃分析强调了基质细胞的恶性癌症之间的联系。肿瘤基质是由癌症相关的成纤维细胞(保护),免疫细胞浸润,血管生成和血管细胞。的研究分析使用不同的基质细胞的定义,包括基质和癌细胞之间的癌灶周围间质细胞。这些研究通常不区分战乱国家和其他基质组件,但是,总的来说,癌症相关的基质定义为非癌变细胞与癌细胞。我们的结果证实了最近的文学主张基质细胞在致癌作用的重要性,特别是通过改变细胞能量。战乱国家已经被维持增殖信号与致癌作用,逃避生长抑制,避免免疫破坏,激活入侵,诱导血管生成,抵抗细胞死亡,解除对细胞能量(107年]。战乱国家也认为解毒肿瘤微环境,为肿瘤细胞提供营养108年]。一些研究人员还发现,癌症细胞产生活性氧,影响战乱国家接受mitophagy和切换到糖酵解代谢109年]。战乱国家的作用在癌症进展和治疗目标是被广泛的研究。
当前模型的癌症新陈代谢试图涵盖不仅癌细胞,而且当地的环境,包括周围的基质细胞和细胞外基质。有广泛的代谢变化时产生的致癌作用涉及到一个复杂的细胞内和细胞间通道之间的协调110年),线粒体代谢变化在这些改变的中心111年]。这些隔间之间的交互基本理解致癌作用和癌症进展。Warburg效应(图1(一)指出,癌症细胞利用糖酵解尽管氧气的存在和出口到周边环境产生的乳酸。反向Warburg效应(图1(b))描述了癌症和基质细胞糖酵解代谢相互作用由基质细胞产生乳酸,然后通过monocarboxylate穿梭运输系统癌细胞,然后有充足的燃料供应通过氧化磷酸化产生能量。一个新的模型,称为Multicompartment代谢模型(图1(c)),同样描述反向Warburg效应;然而,它将癌细胞间划分为一个高度增殖人口和人口相对较少的增殖。基质和癌症细胞增殖率较低的增生性肿瘤细胞提供营养Multicompartment代谢模型。
这个荟萃分析的证据支持Multicompartment新陈代谢模型MCT4和CD147表达减少生存在所有情况下,是否增加表达水平是癌症细胞或基质细胞中发现的。降低存活率与MCT4表达增加有关癌细胞不完全用反向Warburg效应来解释这种模式只会让人认为基质细胞MCT4表达可能导致癌症的发展。一些研究把MCT4表达增加癌细胞与降低生存使用Warburg效应作为模型属性降低生存酸性微环境(26,29日- - - - - -31日,33)提供的乳酸MCT4-mediated流出导致基质金属蛋白酶激活(29日,30.),组织蛋白酶激活(29日,30.),降低自然杀伤细胞的激活(29日,30.),减少化疗的有效性(26),并增加整合素的相互作用[33]。另一个拟议的机制是在音乐会Warburg效应是一种蛋白激酶的激活和mek erk通路在肿瘤细胞增加MCT4表达导致癌症恶化[28- - - - - -30.]。而微环境酸化和下游细胞内途径可能与癌症细胞在肿瘤进展中发挥作用MCT4表达式,我们提交乳酸流出有额外的效果通过提供基质增生的癌细胞群体的援助。Warburg效应”事实上,一些研究表明,癌细胞MCT4表达式可以提供浓缩癌症干细胞(26,29日,30.)和蔡等人提到周边肿瘤细胞可能导入该乳酸通过MCT1 [44]。这些描述符合MCT4 Multicompartment代谢模型+ nonproliferative癌细胞增殖MCT1提供基板+癌细胞。有进一步的证据表明,癌症可能涉及MCT1乳酸分解代谢,与乳酸吸收特定于有氧肿瘤区域(112年]。提供的研究本质上是异构的,因此有可能是多种类型的新陈代谢模型在不同地区之间的不同的癌症类型,甚至在一个肿瘤。
更多关于MCT1发现,MCT4 CD147和功能性生物标记,他们成为抗癌疗法有吸引力的目标。许多癌症越来越多耐药疗法启动和持续,这些新的治疗靶点可能是宝贵的在改善患者的结果51,63年,64年]。事实上,CD147 coexpression MCT1或MCT4与多药耐药性的可能性增加相关标记(One hundred.]。目前,这类药物干预的主要目标是monocarboxylate转运蛋白家族及其调节蛋白。
最近的一项研究阿莫林等人地址运输抑制乳酸的影响在人类结肠癌细胞系使用化合物α-cyano-4-hydroxycinnamate (CHC)做(对称二苯代乙烯衍生物)、槲皮素、生物类黄酮,众所周知,抑制乳酸运输。他们证明了MCT活动抑制抑制CRC细胞生物剂量依赖性的方式,增加细胞死亡和减少细胞增殖,细胞毒性强的5 -氟尿嘧啶与MCT抑制剂(CRC细胞进行预处理113年]。然而,从历史上看,其特定抑制剂缺乏特异性;α芪disulfonates -cyano-4-hydroxycinnamate (CHC),根皮素、槲皮素、有机汞试剂通常是更有效抑制其他细胞功能比血浆乳酸膜运输。最近,然而,新的高亲和性MCT抑制剂已经开发和正在接受调查在体外和在活的有机体内作为抗癌药物。
Draoui等人调查7-aminocarboxycoumarin (acc) 7日在异种移植模型颈,乳房,和膀胱癌114年]。7 acc抑制乳酸涌入而不是流出细胞中表达MCT1 MCT4;在癌症类型表达MCT1和MCT4 7 acc降低异种移植肿瘤的生长。的抑制剂在前列腺癌的研究中,AR-C155858 MCT1 MCT2,已被证明导致显著降低小鼠肿瘤组织的增殖和细胞凋亡增加良性组织(没有显著的影响115年]。口头AZD3965,目前这是一个可管理的第二代MCT1 / MCT2抑制剂,在第一阶段临床试验正在调查先进的实体肿瘤的治疗,特别是前列腺癌,胃癌,弥漫性大B细胞淋巴瘤(23]。
二甲双胍与乳酸和其他双胍类药物有很多大交通系统作为氧化磷酸化抑制剂。这些双胍类药物已经得到太多的关注最近在抗癌疗法已被证明有一个协同抗癌作用结合抑制MCT1, MCT4或CD147 [116年- - - - - -118年]。目前很多临床试验评价二甲双胍对癌症进展的影响。一项研究是专门评价二甲双胍是否能中断代谢基质之间的耦合和上皮癌细胞在头颈部鳞状细胞癌(119年]。
MCT4是一种很有前途的抗癌药物治疗的目标,但没有公布的数据在特定MCT4抑制剂。目前一个小企业创新研究授予Vettore LLC开发这样一个抑制剂(120年]。其他代理降低MCT4水平,如核(28,37],shRNA [43[],防治作用17),表明承诺减少MCT4和正在研究抗癌疗法。
CD147被评价为最广泛肝细胞癌治疗目标。单克隆抗体针对CD147 Metuximab,已经被证明可以减少肝癌肝移植术后复发(121年)或射频消融术(122年)和增加操作系统在肝细胞癌患者与化疗相结合123年,124年]。Metuximab目前正在研究在临床试验评估其疗效在预防肝癌复发(22]。Anti-CD147抗体也表明在一个承诺体外HNSCC模型(125年]。其他癌症,如口腔鳞状细胞癌(126年],HNSCC [127年[],胰腺癌128年],黑色素瘤[129年[],结直肠癌患者86年,87年),显示受CD147的水平在体外和在活的有机体内;然而,这些结果并没有导致临床试验。
虽然我们的数据显示,增加MCT4表达在肿瘤微环境中,基质,或癌症和CD147表达增加癌细胞都是与操作系统和DFS下降,我们的分析是有限的,研究显示统计学意义不太可能没有发表的数据和一些研究不适合进一步的统计分析。事实上一些报纸报道之间的关联研究生物标志物和操作系统或DFS只是作为“不重要”。
另一个限制是缺乏一致性的计算生物标志物表达的积极性。有显著变化的方法包括研究指定标本作为给定marker-some积极使用二进制系统和其他分级频谱。此外,免疫组织化学染色的强度和密度的特征也变化,一些研究使用一个计算算法和其他依靠分级的观察一个或多个病理学家。
另外一个限制是,加权风险比率不能相比,由于数据的异构性。例如,我们不能评估是否MCT4时具有更大的预后价值高表达在肿瘤细胞和基质细胞。
展望未来的研究,肿瘤微环境的新陈代谢会更好理解为更多的数据在癌症细胞和基质细胞标记表达式变得可用。进一步调查这些生物标志物在肿瘤微环境之间的相互作用将需要更好的符合他们的治疗目标。例如,CD147有多个行为侵略性癌症的潜在机制。例如,通过upregulation VEGF和金属蛋白酶(CD147增加血管生成130年,131年),增加表皮生长因子受体(127年),并增加入侵和转移通过MMP upregulation [132年]。然而,多项研究已表明cancer-modifying CD147的行为之间存在着错综复杂的关联表达MCT1和MCT4 [86年,87年,128年]。此外,细胞质和膜CD147表达可能使这种蛋白质的预后影响(85年,92年]。
总之,已发表的研究的荟萃分析识别高架MCT4 CD147和不良预后生物标志物在许多癌症。利用这些研究结果开发了新型的潜力,有效治疗权证更大规模和标准化的调查。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Ubaldo Martinez-Outschoorn同样是特约作者。
确认
这个出版的研究报告是由美国国家癌症研究所支持下的美国国立卫生研究院的奖号。K08 CA175193-01A1 P30CA056036和美国头颈协会/美国耳鼻咽喉头颈外科年轻研究员格兰特和奖没有相结合。314313年。
补充材料
获得的数据通过单变量分析关于MCT1, MCT4, CD147表达模式与整体和无病生存。这些信息分别提出了因为只有通过多变量分析获得的数据都包含在了森林的阴谋荟萃分析。
补充表1:MCT4表达升高与降低总体生存:研究没有提供的多变量分析(肝细胞癌:肝细胞癌,别说话:动脉化疗,ACC:腺样囊性癌,鳞状细胞癌:鳞状细胞癌,TNBC:三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌:非小细胞肺癌)。
补充表2:MCT4表达升高与降低无病生存:研究没有提供的多变量分析(CA:癌)。
补充表3:CD147表达升高与降低总体生存:研究没有提供的多变量分析。
补充表4:CD147表达升高与降低无病生存:研究没有提供的多变量分析。
补充表5:MCT1表达与预后无关:研究没有提供的多变量分析(OS:总体存活率和DFS:无病生存)。