目标导向瞄准心脏指数掩模残留低钙血症：动物实验

抽象的

本研究的目的是在出血复苏实验中比较卒中量(SVI)和心脏指数(CI)引导下的复苏。两组26头猪随机抽血至基线SVI (）下降50％（)，然后用晶体液复苏，直至达到初始SVI或CI (）.血液中的血液数量，但在SVI-GROB中的CI-GROP中，动物在CI-GROP中获得的液体显着较低：中位数= 900（四分位数范围：850-1780）与1965（1584-2165）mL相比，， 分别。在SVI-GROUS中，所有变量返回到它们的基线值，但在CI-群体中，如SVI，心率（HR）和行程体积变异（SVV）和中央静脉氧饱和度所表明的那样持续刺痛（） 在相比于: SVI = 23.8±5.9 vs . 31.4±4.7 mL; HR: 117±35 vs . 89±11/min; SVV: 17.4±7.6 vs . 11.5±5.3%：64.1±11.6与79.2±8.1％，， 分别。我们的结果表明，基于CI的目标导向的复苏可能导致残留的低钙血症，因为出血引起应激诱导的心动过速“标准化”CI，而无需恢复足够的SVI。随着SVI引导方法标准化最多的血液动力学变量，我们建议使用SVI而不是CI作为急性出血期间复苏的主要目标。

1.介绍

由于创伤，手术或胃肠障碍引起的急性出血是需要即时和充分干预的危及危及条件，其中静脉内流体治疗被认为是复苏的第一步。虽然当时的救生，但流体复苏不足会导致过度灌注或超灌注，导致稍后阶段的多功能疾病的发展，然后严重影响这些患者的结果[1那2］.因此，利用能够检测和治疗氧递送和消费之间的不平衡的早期和有效的治疗策略在危重病患者中特别重要，这已经被几十年的认可[3.］.

传统的复苏终点，如心率，血压，精神状态和尿液输出都可以在初始识别不足的灌注情况下有用，但在识别持续的，补偿休克的能力中受到限制[4.］.对于指导治疗，可能需要更详细地评估整体宏观血流动力学指标，如心输出量和导出的变量、氧债的测量[5.那6.］.

来自恒温或脉冲轮廓分析计算的心脏输出是目标导向治疗期间最常用的终点[7.那8.］.但是，作为复苏目标的最佳或普遍接受的参数没有达成共识。在最近的动物实验中，我们描述了中央静脉氧饱和度的变化（）静脉致动脉二氧化碳间隙（）引导的实验行程容积指数 - （SVI-）出血和液体复苏模型对猪中。我们发现了可以是复苏的一个有用的血流动力学的端点，而不是严格的血液动力学参数，而是氧气递送和消费之间平衡的指标[9.］.然而，我们还注意到，与基线相比，复苏结束时，正常化行程体积指数导致较高的心脏指数（CI），可能是因为出血引起的心动过速。因此，我们假设规范化的心脏输出仅可能由于由交感神经反应引起的心率增加而掩盖了持续的缓解血症，并且可能导致流体复苏不足。因此，目前研究的目的是将SVI与流体复苏的主要目标进行比较，以在出血复苏动物模型中对基于CI的处理。

2。材料和方法

实验是按照欧盟关于保护用于实验和其他科学目的的动物的指令2010/63/EU进行的，并严格按照NIH的实验动物使用指南进行。本研究获得国家动物实验科学伦理委员会(国家主管部门)批准，许可证号为v /142/2013。

2.1。动物和仪器

越南迷你猪（）经过术前禁食12小时，但可以自由进入水。通过肌内注射氯胺酮（20mg / kg）和甲嗪（2mg / kg）的混合物并用连续的静脉输注异丙酚（6mg / kg / hr IV）来诱导麻醉。进行镇痛纳布啡（0.1 mg / kg）。将动物的气管插管，肺部用Drägerevita XL（Dräger，吕贝克，德国）机械通风。潮气体积设定为10mL / kg，调节呼吸速率以保持末端潮汐二氧化碳和各动脉二氧化碳的分压在35-45mmHg的范围内。通过监测下颌音调评估麻醉深度的充分性。在诱导麻醉后，右颈静脉，左颈动脉和右股动脉的使用无菌技术被解剖和右侧股动脉。对于侵入性血液动力学监测，将二刺恒温导管（PICCO，脉冲医疗系统SE，慕尼黑，德国）置于正确的股票中。通过正确的颈静脉插入中央静脉导管，通过腕骨心电图的指导定位。在出血期间，血液从插入左颈动脉中的披肩中排出。 Animals were kept warm (°C）通过外部加热装置。

2.2。血流动力学监测和血气采样

心输出量（CO），全球舒张末期容积指数（GEDI），每搏量（SV），心功能指数（CFI），左心室收缩性指数（DPMAX），SV变化（SVV），脉搏压力变化（PPV），心脏速率（HR），和平均动脉压（MAP）通过热稀释肺和脉冲轮廓分析在基线和在每个时间间隔结束时测量。所有的血流动力学参数索引的体表面积或体重。中心静脉导管用于冷盐水推注的热稀释测量的注入。The average of three measurements following 10 mL bolus injections of ice-cold 0.9% saline was recorded. Central venous pressure (CVP) was measured via central venous catheter at the same times as the other hemodynamic variables.

血液气体测量右股动脉动脉血气担任该网站抽样和中央静脉行用于中央静脉血液气体样本,由cooximetry分析(221年Cobas b,罗氏有限公司巴塞尔瑞士)同时在基线和结束时,每一个步骤。根据这些参数计算出以下变量:

２.３.试验协议

实验流程图如图所示1．在仪器之后，允许动物休息30分钟后，基线（)进行血液动力学、微循环测量、血气分析(包括乳酸测量)和实验室检测。在这些测量之后，将血液抽干，直到每搏量指数下降基线值的50% (）;然后重复测量。此时，动物随机分为两组。在svi-group中的差异分为4个相等的目标值，目的是在液体复苏过程中通过4个步骤达到()，以达到初始SVI．而在ci组中被分为4个目标值，然后将动物以4个步骤复苏，以便到达经过．用200毫升平衡晶体林格芬丁(B. Braun AG.)进行液体置换。， Melsungen, Germany)超过10分钟，直到达到目标SVI或CI值。达到每一步后，允许20分钟保持平衡;然后测量血流动力学和血气参数。实验结束时，用戊巴比妥钠对动物实施安乐死。

2.4。数据分析与统计

数据表示为平均值±标准偏差，除非另有说明。为了测试正态分布使用了Kolmogorov-Smirnov检验。在整个实验过程中的所有参数的变化通过方差两种方式重复测量分析（RM ANOVA）和事后检验进行Bonferroni检验测试。对于两两比较使用Pearson相关。该研究的主要终点是SVV的正常化，作为低渗的最佳指标机械通气受试者之一，正常血容量[10.］.根据我们之前的动物实验结果[9.]发现了SVV％到复苏结束。考虑到基于CI的复苏仍然不足，我们认为临床显着差异为4％（即，在SVI组中的12％，CI-Group中16％）。为了使研究有80％的力量来显示两组之间的差异，所需的样品尺寸至少为20只动物（每组10个）。用于统计分析SPSS版本20.0 for Windows（SPSS，芝加哥，IL）和被认为是统计学意义的。

结果

除1只(ci组)麻醉诱导后因不明原因心脏骤停外，所有动物均存活。因此，我们分析了14只svi组动物和12只ci组动物的结果。人口统计和流体管理数据汇总于表中1．两组动物的体重相似。为了使SVI降低50%，两组必须抽干相似的血液。在复苏过程中，svi组动物总共需要更多的液体，考虑到每单位10ml失血量所需的晶体体积，svi组动物也明显需要更多的液体(表)1）.

3.1。宏观动力学

血流动力学参数相似达到了SVI减少50％的目标(表2）.在SVI组中，SVI恢复到基线值与...相比，CI明显升高．在ci组中，SVI仍然显著低于．平均动脉压和心脏速率表明两组类似的模式，但在CI-组心脏速率显著更高由保持相比于，而在svi组中则归一化。平均动脉压在每一组中均有显著变化，其变化模式相似，组间无显著差异。在整个实验过程中，CVP变化较小，在和仅在SVI基团。全球舒张末期容积减小，然后在这两个群体增加，但同时它通过归一化在svi组中，ci组与svi组和相比仍显著降低．中风体积变异和PPV还遵循类似的模式，并且在SVI-GRO组中标准化的SVV，但与...相比，CI-Group仍然显着升高在群体之间．被DPMAX值所示的收缩性没有显示随时间或组之间的任何相当大的变化。

３．２．氧债措施

氧气递送遵循两组类似的模式，但在CI-GROB中，它保持明显更低相比于（桌子3.）.在SVI集团中，也有相当大的下降，尽管并不显著。这可以用两组患者的血红蛋白水平显著而稳定的下降来解释。在整个实验过程中，氧消耗或多或少是稳定的，除了在出血期两组显著增加。氧的提取也发生了相应的变化，组间无显著差异。动脉pH值、氧分压和氧饱和度始终保持稳定并在正常范围内。

中央静脉氧饱和度在正常范围内在两组;然后出血后存在显着的下降，其在SVI-GROUP中标准化但在CI-GROUP中仍然显着降低与SVI组相比。CI-Group的平均下降来是15.1％，在与svi组相比降低了8.8%。中心静脉到动脉CO₂- 地图是正常的在两组。出血后，svi组明显升高并恢复正常。在ci组中，虽然没有达到统计学意义，但水平也下降但仍保持升高。

乳酸水平在在这两个群体中，SVI集团的显着增加，减少了．在CI-Group中，无法观察到显着的变化，并且组织之间没有显着差异。

4。讨论

在该研究中，基于CI的复苏导致残留的低血压血症与基于SVI的流体管理相比，如宏观血液动力学指数和出血复苏动物实验中的氧气债务措施所示。

4．1.液体复苏

液体疗法通常被认为是大多数休克状态的一线支持，这尤其适用于急性出血。液体输注直接增加血管内容量，随后改善整体和局部灌注和氧输送。然而，这种益处只能发生在弗兰克-斯塔林曲线上升肢的患者。在血容量低的患者中，只有50%对液体反应，定义为卒中量增加10-15% [11.］.虽然液体复苏是一种潜在的挽救生命的干预措施，但大量液体复苏会导致严重的组织水肿和容量超载的临床症状。这些影响主要表现在被包裹的器官中，在不影响组织灌注的情况下容纳额外容量的能力有限。越来越多的证据表明，低血容量和液体过多都与器官功能受损和死亡风险增加有关[2那12.那13.］.因此，充分的监测和定义适当的复苏终点是关键重要性。然而，根据最近的大型国际调查，医生应用监测并指示主要基于参数的流体治疗，这是无法预测流体反应性的参数。几项研究表明，平均动脉压和预载的静态标记如CVP，肺毛细血管闭塞压力有限的引导流体管理;然而，超过80％的医生在麻醉学中工作或关键护理仍然主要依赖于这些参数[14.那15.］.在过去的20年中，出版了围手术期目标导向治疗的21项临床试验[16.］.在这些研究中，血流动力学指标表现出很大的可变性。最常用的指导液体管理的参数为CI、SV、SVV、PPV、CVP、MAP、回声源性动态指数、肺动脉阻塞压力、DO₂和氧提取率。这清楚地表明，普遍接受的血液动力学靶标缺失，流体疗法应该缺失。

值得注意的是，最近关于液体治疗的多中心临床试验的里程碑[17.-20.在某种程度上“忽略”了这一方法，在这些研究中，液体给药主要是基于临床医生的“直觉”或不充分的指标，而不是适当的血管内血容量血流动力学参数。然而，这些大型试验最重要的信息之一，也与最近的调查结果一致[14.那15.[是，我们应该修改日常常规实践，可能是有害的。

给病人静脉输液的生理学原理是增加SV，从而增加DO₂，以及灌注。在一些研究中，CI被用作治疗目标[21-24]，虽然CO是心率和SV的产物;因此，代偿机制，如心动过速，可以补偿残余低血容量。在目前的实验中，我们发现SVI-和ci -引导组之间的主要差异。后者获得的液体总量明显更少，而且每单位失血所需的液体也更少。这些结果表明，与我们的日常监测相比，简单地应用有创血流动力学可能是不够的，根据我们选择的参数，受试者仍可能保持复苏不足或过度。

4．2．SVI与ci引导的目标导向复苏:血流动力学

在出血期间，在恢复稳态期间，交感神经系统被激活并释放肾上腺素和去甲肾上腺素。结果，静脉回报将增加，而动脉侧鼠肾上腺素引起的血管混凝网试图保持灌注。由于这种交感神经激活，心率和心肌收缩性也将增加。在复苏期间，我们的关键目标是通过增加SV来恢复循环血容量以改善氧气递送。最近的临床调查[25那26]显示了SV优化的积极效果，有明显证据表明，在无心律失常的机械通气受试者中，PPV和SVV是确定的液体反应指标[27］.因此，在我们的实验中，SVV是主要结果变量作为最接近预测液体反应，因此低血容量。在这两个群体有一个显著上升后出血，但值仅在SVI组回到基线。在CI-组既不动态（SVV / PPV）​​，也不正规化为基线值预加载（GEDI）的静态指标，表明，这不是循环血液量，但心脏速率补偿CO，其归一化，留下的残余低血容量不被注意。

有趣的是，CVP的变化程度比其他任何血流动力学参数都要小;因此，我们的结果进一步证明了在液体复苏过程中CVP作为目标的局限性，其他人也对此进行了描述[7.］.虽然平均动脉压在某种程度上遵循血流动力学变化，但组之间没有差异，表明对于微调血流动力学，就像CVP一样，地图也有限。这是由于地图和CI与彼此不相关[28］.

然而，“正常化”全球血液动力学是一回事，但归一化氧气递送和消费之间的平衡是另一件。因此，一旦宏观血液动力学参数看起来会生理，它们就会效果₂/签证官₂也应加以评估。

4.3。SVI - 与CI引导的目标导向的复苏：氧气债务

由于已经提到了钙血症中流体复苏的主要目标是保持足够的氧气输送到组织。在出血期间，当氧气需求/消耗不变（在麻醉受试者中）或增加（在清醒的受试者中）时，氧递送的呼吸递送不足以伴随着增加的氧萃取比，这可以在变化中检测到．生理混合静脉血氧饱和度为68％和77％，和之间的范围内被认为是5％的时间[29］.实际上，在全身麻醉下的患者中往往高于80%，这是由于氧气需求和消耗减少;因此，较高的值应被视为“正常”[30.那31］.此外，在我们之前的实验中，表现出与氧气提取的良好相关性[32那33］.因此，作为绝对值的解释可以在不同的条件下被证明是困难的变化评价可能会更有帮助。在目前的实验中，我们发现改善，但在实验结束时，与两组的基线值相比，仍显著降低。这很可能是由于血液稀释，我们之前的研究也发现了这一特征[9.］.但是，在CI-Group中与基线相比仍低15%，与svi组相比低10%以上，表明严重的氧负债。尽管解释在脓毒症中常见的提取问题时可能会很困难，但国际上一致认为，低水平的DO₂满足氧气需求[34］.在我们在CI-Group的实验中，我们测量了较低的₂那和氧气提取率较高，表明为CI复苏的动物仍然存在于氧气债务中。

一些作者报告了dCO的增加₂在不同的低流量状态[35-38］.在缺氧血症导致厌氧代谢中，氢离子由腺苷三磷酸三磷酸三磷酸二磷酸二磷酸二磷酸酯产生，并通过增加的乳酸产生[36］.这些氢离子被细胞中存在的碳酸氢盐缓冲，并且该过程将产生CO₂生产 [37］.动脉帕科₂中心静脉PvCO₂取决于血液的能力流到从组织洗出二氧化碳。适于与二氧化碳的菲克原理表明CO和DCO之间的反比关系₂[39］.因此，它已被假设增加了DCO₂反映了降低流。在目前的实验中dCO₂遵循我们之前观察到的相同模式，并在svi组复苏结束时恢复到基线值。在ci组，它仍然升高，高于6 mmHg的生理值，但这种差异没有达到统计学意义。然而，这一趋势进一步证明了这些动物的复苏不足。

乳酸盐，厌氧代谢的产物通常被称为在复苏期间要治疗的主要生化目标之一[40］.在我们的实验中，水平在基线略微升高，可能是由于实验的相对长的设置时间，并且在干预期间增加然后减少，但这些变化并不像可能期望的那样戏剧性。然而，重要的是要注意，该实验模型类似于“中等”出血事件，并且在相对较短的时间内重新刺架动物。由于达到的生理关系₂和签证官₂，即由于DO下降时的代偿机制₂，达到某一点vo₂保持稳定，换句话说独立于do₂．因此，虽然VO₂/₂比率增加，但不会引起细胞缺氧，因此有氧代谢没有受到干扰。要得出结论，在这个实验期间的动物朝着休克攻击;他们在氧气债务中，但仍然在vo的平坦部分₂/₂曲线，未达到细胞缺氧和休克，即曲线的陡峭部分。这也得到了动脉pH值的支持，在两组中pH值都保持正常。总的来说，这就是度量的基本原理和优点而出于类似的原因，SVV或PPV，因为我们是细胞缺氧和循环冲击的“前进的一步”。

4.4。限制

一本实验的局限性之一是，我们不能提供对微循环和局部血流量数据，这将是有趣的。此外，这些结果只能部分用于推断与实际的临床设置。减少了50％的SVI是严格控制的情况下，在日常实践中很少发生。在实验结束时，观察时间也短;因此，SVI或基于CI-液体复苏的长期效果无法评估。该模型的另一个限制是出血是比较快的，引起同情爆裂，这是创伤成为现实，在病房发生大出血时，但在手术室血容量损失和出血引起血容量减少通常发生在一个较长时期的时间。

结论

在本实验中，我们已经表明，基于svi的出血对象目标导向复苏似乎优于ci引导的复苏，这在svi组的血流动力学参数和氧债恢复到基线的测量都表明了这一点，而这在ci组中是不完全的。然而，我们要强调的是，在复苏过程中，单一参数的治疗是不合理的。这不是一个单一的参数，而是我们要解决的“血流动力学难题”[41］.因此，有必要设置血流动力学变量和VO测量方法₂/₂在某种程度上，一旦宏观血流动力学参数被“标准化”，治疗的充足性必须通过氧负债的测量来检查。测量SVV或PPV和简单的血气驱动变量，如和dCO₂尽快解决这个难题是有价值的工具。

利益冲突

代表所有作者，相应的作者表示没有利益冲突。

致谢

作者要感谢外科研究所和麻醉学和强化治疗系的助手、医学生和工作人员的帮助。国家研究发展与创新办公室(NKFIH K116689)资助

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