在血管生成治疗心血管疾病的新进展超声靶向微泡破坏

文摘

血管生成中起着至关重要的部分在心血管疾病的发病机理和治疗,已成为一个热点,正在讨论在过去几十年。目前,有前途的血管生成治疗基因治疗和干细胞治疗。此外,一系列的研究表明,超声靶向微泡破坏(UTMD)是一种新型基因传递系统,由于其优点noninvasiveness,低免疫原性和毒性,重复性和时间和空间目标特异性;UTMD也被用于血管生成治疗心血管疾病。在本文中,我们主要讨论UTMD和基因治疗或干细胞疗法应用于血管生成治疗最近研究,并概述这些方法的未来的挑战和良好的前景。

1。介绍

血管生成是一个复杂的血管形成过程,涉及多种血管生成生长因子协同效应。血管生成被划分为两种类型(生理和病理),而后者总是会导致许多疾病,如心血管疾病、肿瘤和炎症。治疗性血管生成,从而改善血液流动,血管再生,和心肌功能,已被证明是一个最有前途的治疗心血管疾病。此外,治疗性血管生成是主要用于治疗缺血性疾病(如缺血性心脏病)。由于侵袭性的缺点,限制药物扩散或缺乏选择性,对有针对性的组织,以前的药物或手术治疗不能满足病人和医生的要求了。目前,一个新兴的技术,UTMD,已经提出了一种非侵入性,针对特定方法在血管生成治疗心血管疾病。UTMD指微接触超声(美国);在一定条件下,它将逐渐或突然被激活和/或崩溃。可能产生一系列生物学效应,包括局部组织损伤,瞬态膜透性改善,外渗,会促进目标基因或药物进入感兴趣的组织或细胞(1- - - - - -4]。UTMD技术优于其他基因传递方法,主要反映在:(1)高安全性(低毒性和免疫原性与病毒载体相比,摆脱威胁电离辐射),(2)高成本效益和广泛的可用性(与其他成像方法相比,高成本效益更可接受的用于临床应用),(3)noninvasiveness和可重复性(微气泡总是血管内,使重复管理应用程序),和(4)组织特异性高5,6](药物或有针对性的基因被选择性地交付给唯一感兴趣的区域,而不是不属预定目标的位置)。一句话,有那么多优点,使UTMD在血管生成治疗心血管疾病的一个很好的选择。

2。UTMD拟议的机制

UTMD代表一个分子生物活性物质或治疗基因的技术,或整合注入微泡在血液循环中,最终可以释放到有针对性的组织或器官的作用下超声波。超声波产生的生物效应是用来促进基因转染到有针对性的组织或细胞;因此,靶向治疗的目的是成功实现(7]。常用的微气泡,1 - 10μ米直径,可以顺利通过毛细血管,但不能通过内皮间隙达到组织目标。因此,UTMD介导基因疗法主要是基于生物效应之间的相互作用产生的超声波,细胞膜和内皮细胞。超声波能促进gene-loaded微气泡当地累积损伤,和超声波的生物效应可以改善血管的通透性和细胞膜,促进基因外渗有针对性的病变,提高治疗效果。这些生物效应主要包括空化效应和sonoporation效果。空化效应是指存在于液体的空化核,超声波照射后,和生产动态过程主要包括振动、崩溃,扩张和收缩8]。微泡可以作为一种人为的空化核。微注射后,血液中的空化核浓度将会增加,这可能减少了空化阈值,最后增强超声空化效应。空化效应可分为瞬时气蚀和稳态空化。人们普遍认为,超声空化效应是由以下三个不同的机制9),包括(1)对血管内皮细胞表面产生瞬态孔隙促进细胞吸收的大分子;(2)破坏血管内皮的完整性,使大分子转移通过细胞间转移;和(3)刺激细胞内吞作用函数来提高细胞内交货(10]。Sonoporation被描述为形成暂时的小洞的现象在细胞膜超声照射后,可促进细胞外物质的吸收进细胞内(11,12]。大量研究表明,有关microstreaming sonoporation效果,微型喷气发动机,和冲击波,超声波照射后尤其是惯性空化。此外,sonoporation长久以来一直被认为是提高输送效率的主要机制和有必要优化sonoporation协议获得更高的转染率(13]。事实上,UTMD介导基因的精确和底层机制运输体内一直不是很清楚。然而,根据我们目前所知,UTMD可以应用于血管生成治疗。借助UTMD拟议的机制(如空化效应和sonoporation效果),有针对性的基因或缺血性心肌干细胞可以促进血管再生和恢复流灌注(图1)。随着机制的发展,UTMD技术将发挥越来越重要的作用在血管生成治疗。

3所示。基因治疗

随着分子生物学技术的快速发展,基因治疗作为小说发展和前途的血管生成治疗。基因治疗心血管疾病的研究中,缺血性心脏模型更为常用。虽然基因治疗的基础研究显示了诱人的前景,大多数临床试验中的结果没有实现这个目标的有效的治疗方法,主要是由于基因转染率低和缺乏安全(14]。出于这个原因,是一个伟大的需要设计一个安全、高效、无创基因传递方法,已成为一个重要的问题需要解决在基因治疗研究。一些研究者开始关注安全、无创超声微泡。微气泡,首先只有为临床诊断应用程序开发的,现在也承认作为基因治疗的病毒载体(15]。当他们暴露于超声波,微气泡增强空化效应和促进有针对性的基因传递(16]。到目前为止,UTMD一直探索作为一个创新的基因传递策略,吸引了许多研究者的注意17]。在过去的十年中,许多工作的重点和研究探索的可行性UTMD在血管生成治疗和证明UTMD是一个安全有效的有针对性的转染血管生成治疗策略在心肌缺血和肢体缺血动物模型。下面的研究是一个典型的例子。在后腿缺血小鼠模型,Chappell et al。18)准备纳米颗粒与纤维母细胞生长因子2基因编码,将它们注射到老鼠内收肌的肌肉1 MHz超声的存在。两周后,他们观察到的小动脉的口径和密度明显改善纤维母细胞生长因子2治疗组。

3.1。生长因子基因治疗

有越来越多的治疗性血管生成基因,尽管有哪些常用仍proangiogenic生长因子,主要包括血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF),肝细胞生长因子(HGF)和血管生成素(Ang)。内源性或外源性Proangiogenic生长因子,能明显促进血管生成与UTMD的援助。

3.1.1。VEGF基因治疗

在哺乳动物中,VEGF家族有五个亚型,包括VEGF-A VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D,胎盘生长因子(19]。VEGF是必要的在血管生成过程中涉及血管内皮细胞迁移、梗塞大小改善和抑制细胞凋亡。最近的研究表明,VEGF表达增加能促进血管生成反应,UTMD机械效应下的。综上所述,以往的研究表明,通过增加VEGF的表达,基因疗法可以显著促进血管生成和改善心脏功能后心肌损伤(20.]。Kobulnik et al。21)比较了VEGF_165年基因转染率通过两个交付方法,超声介导的(嗯)静脉注射和肌肉注射(IM)。14、17、21和28天,8周髂动脉结扎后,微血管血流量(MBV)和微血管血流量(MBF)和总转染效率是检验和测量监控和评价治疗性血管生成的效率。他们的研究结果表明,嗯交付胜过了我交付在改善MBV和兆,尽管基因转染效率较低。这个优势可能与转基因的一个更广泛的扩散和分布更有利于促进血管生成(图2)。

同样,Leong-Poi et al。22)进行了一项研究,将超声波与微气泡加载VEGF质粒DNA编码_165年设置的严重的外周动脉疾病。结果表明,VEGF_165年/ GFP-treated组可以显著提高组织血液灌注显示对比度增强超声(CEU)成像和显著提高微血管密度与对照组相比(图3)。在这项研究中,复苏的骨骼肌灌注高度,与增加非毛管血液体积,与灌注在转染后14天。因此,他们也证实UTMD技术进行基因治疗缺血性疾病的承诺。

的动物模型postcoronary动脉结扎,藤井裕久等。23]孵化perflutren脂质微气泡与空质粒,质粒DNA编码VEGF,干细胞因子(SCF),或“绿色荧光蛋白”。造型的混合物是静脉注射到心脏暴露Acuson红杉C256系统(纽约,西门子医疗解决方案公司)在超声波辐照(8 MHz, 1.6机械指数,20分钟照射时间,和500毫秒的时间间隔)。两周后,他们发现心脏梗塞的GFP表达,基因转染成功的意义。此外,血管密度、左心室心肌灌注和心肌功能均显著地改善与对照组相比,由于更高的VEGF的表达和自洽场(图4)。结果,假设UTMD提供了一个有效的和非侵入性的方法,提供有针对性的基因在心肌梗死。

3.1.2。FGF基因治疗

Asahara et al。24)首次证明FGF基因可以促进血管生成和提高组织血液灌注兔肢体缺血模型。主要的和典型的FGF家庭成员,FGF-1(也称为aFGF)和FGF-2(也称为bFGF),是最常用的研究。根岸英一和他的同事们(25)交付bFGF质粒DNA和泡沫脂质体(提单)后腿的内收肌缺血模型在低强度的超声波照射。与其他治疗组相比,高效基因转染,增加毛细血管的血管,和快速恢复血流观察的提单与我们接触治疗组。在这项研究中,UTMD技术被证明是一个有效的、非侵入性,病毒的方法在血管生成治疗各种缺血性疾病(如缺血性心脏病)。基于肌内注射能使基因转染colocalize在该地区的政府网站在前面的研究中,随后,他们为进一步扩展了以前的研究。因此,与美国的援助,质粒DNA,劳工统计局系统管理到后腿缺血区域的实验。他们发现这种方法可以获得更有效和高效的基因转染和更适合基因治疗缺血性疾病(如心肌梗死)(26]。在鼠模型缺血性心肌,赵et al。27]阐明肝素改性微气泡的可行性的目标交付(HMB)携带aFGF进入缺血心肌的帮助下UTMD技术。显著促进心肌血管新生,被M-mode超声心动图证实,导致显著增强区域和全球的心脏功能。所示的苏木精和伊红染色的急性心肌梗死缺血心肌在aFGF-HMB +美国治疗组显著提高,与心脏功能的结果保持一致。这项研究表明空化引起的超声波和HMB会加速FGF基因治疗的缺血性心肌。

3.1.3。胶质瘤基因治疗

以前的研究已经表明HGF扮演重要角色在细胞生长和能动性和血管生成的过程。因此,它可能是一个更好的候选基因血管生成治疗(28]。在一只兔子缺血模型中,胶质瘤基因治疗已经首先证明有效促进基因转染,UTMD[的帮助下29日]。2011年(30.)和2012年(31日)、元等人证明,血管生成基因的组合和UTMD技术可以增强了基因的表达效率。因此,被确认为一种有用的血管生成基因治疗缺血性心脏病。沿着同一条直线,他们有一个更深的和进一步的研究。在实验中,他们测试相结合的治疗效果与质粒DNA编码UTMD HGF在治疗心肌梗死。他们发现HGF + MB +我们治疗组能显著降低梗塞大小和左心室重量,以及增加微血管密度,它是与先前的研究结果一致32]。此外,周et al。33)报道,UTMD-induced基因交付后,HGF的表达基因显著提高,而只是一个微不足道的观察对细胞活力的影响。与此同时,它还可以改善血管生成,血液流动,在心肌缺血和纤维化。因此,被确认为一种新颖的有前途的基因治疗心血管疾病。

3.1.4。和基因治疗

盎是多担心的细胞因子,促进血管生成,其家庭成员主要包括Ang1, Ang2 Ang3, Ang4。Ang1及其受体Tie2最广泛研究和Ang1 / Tie2系统会影响血管生成阶段,后期主要是加速内皮细胞迁移和维护他的生存。先前的研究已经证明,UTMD可以显著提高转染效率Ang-1基因在体外和体内,这表明这种转染策略可用于血管生成治疗。此外,为了提高hAng-1基因转染效率,周et al。34探索和测试一些转染参数(如的边后卫,细胞悬液,附着模式),在先前的研究不再局限于超声波辐照参数。获得优化转染参数奠定基础的未来UTMD辅助血管生成基因治疗心血管疾病的研究。同时,他们指出,我们不应该盲目地追求最大的基因转染率,而忽略了细胞或组织损伤。

3.2。其他基因疗法

除了常见的血管生成生长因子,越来越多的基因研究心血管疾病的治疗潜力。以蛋白质激酶Akt为例;先前的研究已经表明,Akt能够保护心脏免受损害,恢复心脏功能。因此,Akt也被认为是心血管疾病的基因疗法的治疗目标。考虑商用Definity气泡的转染率低;太阳et al。35用阳离子微泡,有能力承担更多的质粒DNA, Akt靶向基因转移的动物模型缺血性心肌。测量数据显示,UTMD和Akt治疗基因在血管生成治疗一个光明的未来。此外,李et al。36]还测试了外生的可行性和安全性Akt1基因传递条件下心肌的UTMD新生儿性别老鼠。当几个超声参数同时进行优化,可以提高基因转染效率,只产生轻微的副作用。他们的研究表明UTMD-assisted外生Akt1基因转染的方法有机会适用于心血管疾病的基因治疗。

此外,先前的研究表明,胸腺素β4 (TB4)中扮演了一个重要的角色在促进心脏新血管形成,促进细胞增殖和分化,维持心肌功能后,成人心脏缺血性损伤(37]。为了避免其他不属预定目标的器官的影响,获得一个更高和更长的目标基因转染,陈et al。38)结合piggybac transposon-mediated UTMD基因传递系统技术的实验研究。在他们的研究中,他们系统管理外生TB4基因UTMD下然后处理它们。结果表明,成年居民心脏祖细胞诱导增殖,形成三大心脏血统。此外,治疗组能显著增强冠状动脉和毛细血管密度,说明生成血管生成和arteriogenesis(图5)。基于上述结果,这被认为是治疗方法可用于血管新生疗法。

3.3。基因疗法

血管生成是一个复杂的血管形成过程,涉及多种血管生成生长因子协同效应,并最终形成成熟的血管床。成功的治疗性血管生成应该能够提高治疗效果以及减轻不良影响的补充一些血管生成生长因子的影响。一些研究已经探讨了一些生长因子的组合在冠状动脉疾病的动物模型和外周动脉疾病。借助病毒载体,结合的VEGF基因治疗早期,而(Ang-1)已经表明,它可以促进血管生成,促进心肌细胞增殖,减少细胞凋亡和心室重构39,40]。史密斯et al。41]UTMD的帮助下设计了一个类似的实验。在慢性后腿缺血大鼠模型,提供早期VEGF和Ang-1 UTMD下5分钟后进行。VEGF与Ang-1延迟发货团体可能会增加和/或维持血管密度,血液流动和流动储备,以及增强外膜细胞覆盖在结扎后8周(图6)。他们还提出,这是重视模仿内源基因表达的时间为了促进血管生成。

3.4。基因治疗的疗效评估

血管生成的基因疗法已被证明是一种很有前途的方法在临床前研究;然而,临床试验的治疗效果没有达到预期的目标。因此,有必要利用新手段监测和评估血管生成的基因疗法的疗效。例如,CEU和有针对性的微气泡的方法。什么是重要的,非侵入性技术不仅可以检测一些新颖的治疗方法的安全性之前进入临床应用,还可以评估治疗效果和指导下一步治疗。首先证明了这种方法的可行性Leong-Poi et al。42]。慢性后腿缺血大鼠模型,注射治疗组FGF-2通过髂动脉结扎后肌内。他们观察和评估血液流动(CEU灌注成像)和氧张力(通过磷淬火)(0)4,结扎后7、14、28天。他们观察到信号由整合素生成αVβ3-targeted微泡在4天在FGF-2结扎后明显增强治疗组,与更大的血管生成响应(图7)。因此,他们得出一个结论,CEU和有针对性的微气泡评估血管生成的基因治疗。同时,CEU成像可以提供更多的信息关于血管生成的病理生理学,它将极大地促进血管再生疗法的发展。因此,我们应该充分利用这种技术在未来,不仅在临床前还在临床试验。

4所示。干细胞疗法

干细胞已被证明是一种血管生成治疗心血管疾病的方法(如周围性血管疾病和心肌梗死疾病)。骨髓细胞(BMC)就是一个典型的例子。在系统回顾,迁移成人BMC的治疗效果是批判性的评估分析,后随访的病人患有缺血性心脏病。得出一个结论,疗效相当大的和积极的,这种治疗方法对缺血性心脏病(有前景43]。但是,迁移细胞的移植效率低和糟糕的生存能力是主要限制因素在干细胞治疗的发展和应用44]。因此,它是非常必要的改善穷人移植率。目前,超声波和微泡也可以被视为一个新颖的和有前途的基因传递方法促进药物,基因和干细胞靶向运输(45]。由于时空上针对组织,无创性UTMD技术可以确保干细胞可以有选择地交到感兴趣的领域。研究已经证明UTMD和干细胞治疗可以加强移植的疗效,是一种很有前途的方法在血管生成治疗心血管疾病。在鼠模型缺血性后腿,Imada et al。46]表明UTMD和骨髓单核细胞(BMMNCs)方法可以促进血管生成和arteriogenesis响应。他们观察到BMMNCs移植并通过电镜与内皮。此外,作为血管摄影显示,新成立的侧枝血管明显增强我们在泡沫+ + BMMNC输液组,术后28天(图8)。因此,UTMD和BMMNCs的方法可能在心肌梗死疾病治疗有潜在的应用。

虽然它们应用于成像,微型气泡也可以用作病毒载体诱导干细胞归巢(47]。UTMD机制在促进干细胞移植可能是sonoporation有关。UTMD可以改善心肌的机械影响渗透率显著增强间充质干细胞(MSC)移植到缺血心肌。此外,借助UTMD,受损的心脏或血管可以刺激分泌多种细胞因子(如VCAM-1)。最后,它可以加速干细胞或祖细胞附着和归航,促进血管再生,修复受损的心脏细胞(47]。最近研究的常用的干细胞和UTMD在治疗性血管生成是显示在表中1。

5。转基因干细胞疗法

干细胞治疗被认为是一种很有前途的和有用的再生医学的治疗方法。然而,有限的扩散和迁移细胞的生存能力差阻碍了他们的发展和应用。最近的文献报道,基因修饰干细胞的方法可以提高心血管疾病的治疗功效。同时,得出一个结论,干细胞基因治疗可以克服彼此的弱点,使更好的互补的两种方法(48]。在先前的研究中,微气泡通常作为病毒载体将药物或基因植入目标组织和细胞。最近,微气泡已经开始被应用于诱导干细胞基因治疗。大谷et al。49)报道,UTMD可以显著提高效率提供干细胞迁移(MSC和脂肪tissue-derived基质细胞)转基因的小干扰RNA。尽管这种新方法可能产生的细胞损伤,它比过去病毒技术支持。因此,他们得出一个结论,新方法在未来治疗心血管疾病的潜力。基于之前的研究结果,Kuliszewski et al。50)假设UTMD结合基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)有能力推动了内皮祖细胞归巢和招聘到慢性缺血性组织,证明新血管形成的反应。后腿缺血大鼠模型,静脉注射微气泡轴承SDF-1质粒DNA和外生内皮祖细胞到缺血组织借助UTMD。在交货后14天,在慢性缺血区血液灌注和血管密度显著增强SDF-1和内皮祖细胞治疗组(图9)。

6。总结与展望

总的来说,UTMD介导基因治疗和干细胞疗法已成为新方法增强血管生成。以获得最佳疗效根据UTMD,未来的研究应该继续探索UTMD技术来获得最大的转染效率和最小的副作用。这里有一些问题,值得关注和进一步研究。

6.1。安全

超声波是1930年代以来应用于医疗。后,超声在治疗应用的安全也是一个值得关注的问题,一个复杂的研究在同一时间。大量的报道,超声波的应用工作,微型气泡可能导致负面生物效应(如负变时性的效应(51和肾组织损伤52])。UTMD技术目前的研究大多只在临床前阶段(体外或小动物模型),还有很多在未来发展的空间。考虑到安全问题,未来的研究应该关注大型动物继续反复识别可能的人类临床试验开始前不良事件。

6.2。转染效率

在之前的研究中,有些研究人员已经证明,UTMD技术似乎是可行的非侵入性和血管生成治疗的有效方法。然而,仍然有许多影响因素,限制在临床治疗中的应用。转染效率是非常重要的因素之一。目前,许多研究人员研究了转染参数(如微泡浓度和组成、超声波强度、责任周期,质粒DNA浓度、磷酸和DNA比)可以显著影响转染效率(34,53,54]。他们发现,一个更高的转染效率和较低的细胞死亡可能同时获得通过优化参数(55]。大量研究证明,微气泡提高基因转染效率(54,56]。微气泡暴露在超声波辐照时,它会产生一个临时增加细胞膜的渗透性,促进基因转染到目标组织。然而,如果微气泡浓度过高或过低,将是不利的基因转染。只有在一个温和的微气泡浓度,可以实现更高的基因转染,不会导致严重的细胞或组织损伤在同一时间。在未来,它是必要的去探索和构建新型微气泡将更有利于提高基因转染。

UTMD过程中诱导基因转染,转染率增加,它可能会导致降低细胞生存能力。出于这个原因,我们应该选择适当的超声波辐射强度水平,曝光时间,浓度的微气泡在未来的研究。在这种情况下,可以达到一个更高的转染效率,以及保证较低的细胞或组织损伤。在当前的研究工作仍有许多缺陷。在未来需要做的事情是继续系统地研究和探讨转染的优化参数,为更有效的基因治疗奠定理论基础。

此外,有必要促进合作UTMD技术和其他转染方法。相信通过进一步的干细胞移植专家之间的协作,超声波工程师,和心血管生物学家,将会有更多的创新和发展成熟的血管生成治疗心血管疾病的方法。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金支持的(没有。81371572),研究大学博士项目基金(没有。20124401120002),第六次中国博士后科学基金会(没有特殊项目。2013 t60826),中国博士后科学基金会(没有。2011 m501375),广州科技局(没有研究项目。12 c22021645),广东省科学技术研究项目(没有。2012 b050300026),荔湾区(没有科学技术研究项目。20124414124),广东省自然科学基金(没有。S2012040006593)。

引用

1. a . p . Sarvazyan o . v . Rudenko, w . l . Nyborg "的生物医学应用超声波的辐射力量:历史根源和物理基础,”超声波在医学和生物学,36卷,不。9日,第1394 - 1379页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 崛江,渡边y r . Chen s Mori y Matsumura,和t .玉”开发局部基因的交付使用dual-intensity膀胱超声波系统,”超声波在医学和生物学,36卷,不。11日,第1875 - 1867页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. d·a·b·史密斯,s . s . Vaidya j . a . Kopechek et al .,“Ultrasound-triggered释放重组组织类型从回波的纤溶酶原激活物脂质体,”超声波在医学和生物学,36卷,不。1,第157 - 145页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. c . s . Yoon和j . h .公园,“Ultrasound-mediated基因传递,”专家意见在药物输送,7卷,不。3、321 - 330年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. r . Bekeredjian s . Chen p·a·弗伦克尔p . a . Grayburn和r . v . Shohet”Ultrasound-targeted微泡破坏可以反复直接高度特定的质粒表达的心,“循环,卷108,不。8,1022 - 1026年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. s t·莱恩·d·d·麦克弗森,“心血管治疗靶向超声造影剂的使用。”心血管研究,卷83,不。4、626 - 635年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. l . j . m . Juffermans a·冯·c·a . m . Jongenelen et al .,“超声波和microbubble-induced内部——主要的内皮细胞,细胞间生物效应”超声波在医学和生物学,35卷,不。11日,第1927 - 1917页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. j .公园,z粉丝,r·e·数学题m·e·h·El-Sayed和c . x邓”细胞内钙的调制^{2 +}集中在大脑微血管内皮细胞体外,声空化”超声波在医学和生物学,36卷,不。7,1176 - 1187年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. 黄懿慧壮族,p . w . Cheng和p·c·李”为增强sonothrombolysis结合辐射强迫和空化,”IEEE超声学,铁电体和频率控制,60卷,不。1,第104 - 97页,2013。视图:谷歌学术搜索
10. b·d·m·梅耶尔l . j . m . Juffermans a Van Wamel et al .,“超声波和microbubble-targeted交付大分子内吞作用和孔隙的形成受感应,“循环研究,卷104,不。5,679 - 687年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. h . Yu和l .徐”细胞实验研究sonoporation:最先进的和剩下的问题,“《控释卷,174年,第160 - 151页,2014年。视图:谷歌学术搜索
12. l . Reslan J.-L。美国Herveau, Mestas J.-C。贝拉,c . Dumontet“转染细胞悬浮液的超声空化。”《控释,卷142,不。2、251 - 258年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. a . Delalande s Kotopoulis m . Postema p . Midoux和c . Pichon”Sonoporation:机械的见解给基因转移和持续的挑战,”基因,卷525,不。2、191 - 199年,2013页。视图:谷歌学术搜索
14. d . Pezzoli r·基l . De Nardo g . Candiani,“我们仍然还有很长的路要去有效地交付基因!,”应用生物材料与功能材料》杂志上,10卷,不。2、82 - 91年,2012页。视图:谷歌学术搜索
15. 郭x和l .黄”病毒的基因传递载体,最新进展”的化学研究,45卷,不。7,971 - 979年,2012页。视图:谷歌学术搜索
16. n·a·盖斯·h·a . Katus, r . Bekeredjian“微型气泡作为基因载体和药物输送:当前的临床意义和未来的视角,“当前的药物设计,18卷,不。15日,第2183 - 2166页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. z . y . Chen f·杨,y林et al .,”的新发展和应用超声靶向微泡破坏在基因治疗和药物输送,”目前基因治疗,13卷,不。4、250 - 274年,2013页。视图:谷歌学术搜索
18. j . j . c . Chappell歌,c·w·伯克,a . l . Klibanov价格和r . j .,“nanopartides轴承纤维母细胞生长因子2的靶向超声微泡治疗arteriogenesis毁灭,”小,4卷,不。10日,1769 - 1777年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 美国雷伊和g·l·西门”低氧诱导factor-1-dependent形成血管和血管重塑的机制。”心血管研究,卷86,不。2、236 - 242年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. c·a·约翰逊、r·j·米勒和w·d·奥布莱恩“超声造影剂影响血管生成反应,”超声波在医学杂志》上,30卷,不。7,933 - 941年,2011页。视图:谷歌学术搜索
21. j . Kobulnik m·a . Kuliszewski d·j·斯图尔特·j·r·林德纳,h . Leong-Poi比较治疗性血管生成的基因传递技术。Ultrasound-mediated破坏载体微气泡与直接肌内注射,”美国心脏病学会杂志》上,54卷,不。18日,第1742 - 1735页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. h . Leong-Poi m . a . Kuliszewski m .莱卡et al .,“治疗由ultrasound-mediated arteriogenesis VEGF165质粒基因传递慢性缺血性骨骼肌,”循环研究,卷101,不。3、295 - 303年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. h .藤井裕久,z太阳,工程学系。李et al .,“Ultrasound-targeted基因传递诱发心肌梗死后血管新生老鼠,”JACC:心血管成像,卷2,不。7,869 - 879年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 郑t . Asahara c . Bauters l . p . et al .,“协同效应的血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子在体内血管生成,“循环,卷92,不。9日,第371 - 365页,1995年。视图:谷歌学术搜索
25. k .松尾根岸英一y y Endo-Takahashi et al .,“交付缺血性肌肉血管生成基因的新型泡沫脂质体超声暴露紧随其后,“医药研究,28卷,不。4、712 - 719年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 根岸英一y, y Endo-Takahashi y Matsuki et al .,“系统性血管生成基因运载系统的新型泡沫脂质体含有阳离子脂质和超声波照射,”分子制药学,9卷,不。6,1834 - 1840年,2012页。视图:谷歌学术搜索
27. y z赵c t . Lu,李x k . et al .,“改善缺血心肌的心脏保护作用aFGF ultrasound-mediated空化肝素,”药物杂志》的目标,20卷,不。7,623 - 631年,2012页。视图:谷歌学术搜索
28. r . Morishita s中村siv。Hayashi et al .,“治疗性血管生成重组人肝细胞生长因子诱导的兔后肢缺血模型细胞因子补充疗法,”高血压,33卷,不。6,1379 - 1384年,1999页。视图:谷歌学术搜索
29. y Taniyama,立花,k . k . Hiraoka et al .,“开发安全、高效的新型病毒的基因转移使用超声波:增强骨骼肌裸质粒的转染效率,”基因治疗,9卷,不。6,372 - 380年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 徐瑞秋元,j .黄,在公元前。楚,X.-S。李,L.-Y。Si”,可见,有针对性的高效基因传递和转染策略,”BMC生物技术第五十六条,卷。11日,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 问:y元,z . w .朱、王z . et al .,”新方法增强基因表达和血管生成在正常和缺血犬心肌,”心脏血管,27卷,不。3、316 - 326年,2012页。视图:谷歌学术搜索
32. 徐瑞秋元,j .黄,在公元前。楚,X.-J。李,X.-S。李,L.-Y。如果”,有针对性的高效治疗心肌梗死血管生成策略,”生命科学,卷90,不。17 - 18,695 - 702年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 任z周,张平,j . et al .,“ultrasound-targeted协同效应的微泡破坏和乙肽基因转染:体外和体内实验研究,“《控释,卷170,不。3、437 - 444年,2013页。视图:谷歌学术搜索
34. 问:周,j·l·陈,陈问:et al .,“优化转染参数超声/充盈microbubble-mediated hAng-1体外基因传递,“分子医学报告》第六卷,没有。6,1460 - 1464年,2012页。视图:谷歌学术搜索
35. l .阳光、黄c·w·j·吴et al .,“使用阳离子微气泡改善ultrasound-targeted缺血性心肌基因传递,“生物材料,34卷,不。8,2107 - 2116年,2013页。视图:谷歌学术搜索
36. d . y . Li x y江,t·d·徐j·t·歌,h·朱罗y y,“转基因的抗凋亡作用Akt1基因在培养的新生大鼠心肌细胞由超声波/微气泡破坏,”信息技术在医学的前沿和未来发展和教育卷,269 - 2014页。视图:谷歌学术搜索
37. n .智能c . a . Risebro j·e·克拉克et al .,“胸腺素β4促进心外膜受伤的成人心脏的血管新生,“纽约科学院上卷,1194年,第104 - 97页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. s, m .《下田,j·陈,p . a . Grayburn”刺激的成年居民耐用心肌表达心脏祖细胞的胸腺素β4 ultrasound-targeted微交付,”基因治疗,20卷,不。2、225 - 233年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. x z t, b . Chen Tan et al .,“Coexpression VEGF和而促进血管生成和心肌细胞增殖减少细胞凋亡在猪心肌梗死(MI)的心,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。5,2064 - 2069年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. s·m·塞缪尔·y秋田犬,保罗d . et al .,“共同服用adenoviral的血管内皮生长因子,而增强了血管化和减少心室重构在1型糖尿病大鼠的心肌梗塞,”糖尿病卷,59号1,51-60,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a·h·史密斯·m·a·Kuliszewski廖c, d . Rudenko d·j·斯图尔特和h . Leong-Poi“持续改善灌注和流动储备暂时分开交付后血管内皮生长因子,而质粒脱氧核糖核酸,”美国心脏病学会杂志》上卷,59号14日,第1328 - 1320页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. h . Leong-Poi, j·克里斯琴森,p .赫普纳et al .,“内生的评估和治疗arteriogenesis整合素表达的超声分子成像相比,“循环,卷111,不。24日,第3254 - 3248页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 诉Jeevanantham m·巴特勒萨阿德,a . abdel latif e . k . Zuba-Surma b .黎明,“成人骨髓细胞疗法改善生存和诱发长期改善心脏参数:系统回顾和荟萃分析,“循环,卷126,不。5,551 - 568年,2012页。视图:谷歌学术搜索
44. p . Lipiec m . Krzemińska-Pakuła m . Plewka et al .,“影响冠脉内注射骨髓单核细胞在急性心肌梗塞左心室灌注和功能:6个月随访的99 mtc-mibi单光子发射计算机断层扫描研究,“欧洲核医学与分子影像杂志》上,36卷,不。4、587 - 593年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. f·基斯林,s . Fokong p . Koczera w . Lederle t·拉默斯,“超声微气泡分子诊断、治疗,以及开展,“核医学杂志》,53卷,不。3、345 - 348年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. t . Imada t .辰y Mori et al .,“骨髓单核细胞的靶向超声微泡造影剂的各种破坏诱发血管生成和arteriogenesis回应,“动脉硬化、血栓和血管生物学,25卷,不。10日,2128 - 2134年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 杨绍明。关铭徐,中州。刘高,z . et al .,“Myocardium-targeted移植间充质干细胞的诊断ultrasound-mediated微泡破坏改善心脏功能在新西兰兔心肌梗死,”国际心脏病学杂志,卷138,不。2、182 - 195年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. 穆斯塔法a, h·k·海德尔y,和m·阿什拉夫“基因修饰的干细胞治疗心肌梗塞的临床改善,”分子制药学,8卷,不。5,1446 - 1457年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. k .大谷k . Yamahara吴建,h . Obata s Kitamura和n . Nagaya”病毒的核间充质干细胞,超声波和微气泡的组合,”《控释,卷133,不。2、146 - 153年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. m·a·Kuliszewski j . Kobulnik j·r·林德纳d·j·斯图尔特和h . Leong-Poi“血管基因转移SDF-1促进内皮祖细胞移植和增强血管生成在缺血性肌肉,”分子治疗,19卷,不。5,895 - 902年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. d·l·米勒,c .窦和r·c·威金斯,“超声造影诊断超声导致肾组织损伤在猪模型中,“超声波在医学杂志》上卷,29号10日,1391 - 1401年,2010页。视图:谷歌学术搜索
52. e . b . Buiochi r·j·米勒·e·哈特曼et al .,“经胸廓的心脏超声刺激诱发消极变时性的效果,”IEEE超声学,铁电体和频率控制卷,59号12日,第2661 - 2655页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. c . b . Zhang h·l·曹问:李et al .,“增强ultrasound-induced气泡空化对支polyethylenimine-mediated VEGF的影响(165)转染不同N / P比值,”超声波在医学和生物学,39卷,不。1,第171 - 161页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. Z.-Y。陈,x。太阳,J.-Q。刘et al .,“增强的转基因表达ultrasound-mediated脂质体微泡破坏,”分子医学报告,5卷,不。4、964 - 970年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. Q.-Q。赵,J.-L。陈,T.-F。Lv et al .,“N / P比值显著影响转染效率和表面/壳聚糖/ DNA的细胞毒性复杂,“生物和医药公告,32卷,不。4、706 - 710年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 研究。陈,L.-P。江,N.-X。刘,Z.-H。王,k .香港,Q.-P。张“P85 Optison微气泡和超声波配合中介质粒DNA转染小鼠骨骼肌体内,”超声波声化学,18卷,不。2、513 - 519年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. j .通j .丁x沈et al .,“间充质干细胞移植下增强大鼠心肌梗死模型的超声波结合一氧化氮微气泡,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。11日文章ID e80186, 2013。视图:谷歌学术搜索
58. 郑胜耀蜀z . y .凌,s . g .钟et al .,“超声靶向微泡破坏促进血管生成和心脏功能,诱导心肌微环境改变,”超声波在医学和生物学,39卷,不。11日,第2010 - 2001页,2013年。视图:谷歌学术搜索
59. x的歌,h·朱l .金et al .,“Ultrasound-mediated微泡破坏增强骨髓间充质干细胞移植的疗效和心脏功能,“临床和实验药理学和生理学,36卷,不。3、267 - 271年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. a . Ghanem c . Steingen f . Brenig et al .,“集中ultrasound-induced微泡造影剂的各种刺激增强site-targeted移植间充质干细胞在急性心肌梗塞,”分子和细胞心脏病学杂志》上卷,47号3、411 - 418年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. 钟,s .蜀王z . et al .,“增强归航的间充质干细胞对缺血性心肌ultrasound-targeted微泡破坏,”超声学,52卷,不。2、281 - 286年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2014杨英廖等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。