的影响与iRGD肽超顺磁性氧化铁标记的胰腺癌细胞在体外:一项初步研究

文摘

iRGD肽富含氧化铁纳米颗粒对肿瘤定位和组织渗透开发靶向肿瘤治疗和超灵敏先生成像。绑定iRGD,肿瘤归航肽,是由整合蛋白介导的,广泛表达于细胞的表面。几种类型的小分子药物和纳米粒子可以转染到细胞的帮助下iRGD肽。因此,我们假设,SPIO纳米颗粒具有良好的生物相容性,也可以使用iRGD转染到细胞。尽管多种细胞标记研究执行SPIO纳米颗粒和RGD肽或其类似物,只有少数应用SPIO纳米颗粒与iRGD肽在胰腺癌细胞。本文报告我们的初步研究结果对于iRGD肽的影响(CRGDK / RGPD / EC)结合SPIO标记的胰腺癌细胞。的结果表明,SPIO iRGD肽能提高积极SPIO标记细胞和吸收。最优实现功能化的适当的浓度或浓度范围SPIO iRGD肽。本研究描述了一个简单和经济协议标签panc-1细胞使用SPIO结合iRGD肽,可以提供一个有用的方法来提高胰腺癌成像的灵敏度。

1。介绍

金属或无机纳米粒子的发展疾病和癌症诊断成像发展迅速,近年来由于其独特的物理特性,良好的生物相容性和特定的目标功能(1- - - - - -5]。其中,超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米粒子有一个巨大的潜力为基础和临床应用程序由于他们几个优点,如指导运输或在外部磁场分布在活的有机体内和T2-type磁共振成像对比度增强3,4,6- - - - - -10]。特别是,负造影剂(例如,SPIO)减少的分子成像和放松的时候组织和提供高灵敏度核磁共振是有利的,因为他们有强烈的对比效果,方便地控制磁性特征,和改进的生物降解性11]。阳离子表面促进细胞内化(12]。目前,有一个巨大的研究动力诊断成像先生开发混合动力SPIO纳米颗粒结合多个成像检测组件(3,5,6,8,13]。到目前为止,SPIOs修改或涂有右旋糖酐、聚苯乙烯、聚乙二醇(PEG)和赖氨酸(PLL)研究和应用11,13- - - - - -15]。

整合蛋白,它包含一个α和一个β子单元,是一个家庭heterodimeric糖蛋白受体在细胞表面的调解和生物多样化通信涉及细胞粘附和信号转导16]。目前,24整合素亚型已报告(17,18),而αvβ3整合素在肿瘤细胞中,是过表达的是一个最著名的受体参与肿瘤的生长、侵袭性和转移(16,19- - - - - -22]。的αv整合蛋白和neuropilin-1表达对胰腺癌细胞,包括panc-1细胞系(23- - - - - -29日]。此外,αvβ3整合素可以通过短期的目标肽氨基酸序列包含Arg-Gly-Asp (RGD) [3,22,30.- - - - - -32]。iRGD (CRGDK RGPD / EC)肽是一种新发现的tumor-penetrating肽,它发现了噬菌体展示。肽可以增加肿瘤细胞的渗透性,调解细胞内化和外渗,提高深层组织渗透改善成像灵敏度和治疗效果由整合蛋白和neuropilin-1 (NRP-1)受体(3,23,30.]。iRGD肽在针对肿瘤细胞利用一个类似的过程常规RGD肽(3,30.]。最近,与SPIO RGD肽的应用一直是一个活跃的研究的焦点。Zhang et al。31日)评估RGD-USPIO吸收培养的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)在体外通过核磁共振成像。

在这里,我们提出并研究新战略整合素针对基于iRGD肽和肿瘤诊断成像。我们的目标是(1)研究的影响与iRGD肽SPIO标记胰腺癌细胞在体外(2)找到一个新的和有用的形态胰腺癌诊断成像。据我们所知,没有研究调查的生物物理性质SPIO先生与iRGD肽细胞成像。因此,本研究是小说,先前的研究表明,它是可行的。细胞内吸收的铁,标记细胞的生存能力,他们的核磁共振信号强度(SI)变化进行评估。结果表明,我们的形态可能是有用的替代细胞标记和胰腺癌诊断成像。

2。材料和方法

2.1。化学物质、试剂和实验仪器

人类胰腺癌细胞系(panc-1)是由四川大学提供。以下使用其它材料和工具:iRGD肽,SPIO (Resovist SHU555A,先灵葆雅公司,德国),赖氨酸,胎牛血清,rpmi - 1640方案,胰蛋白酶,3.0 T磁共振扫描器(发现先生750;通用电气医疗系统、密尔沃基、WI),一个倒置显微镜(TS100-F),烤箱(帕特- 9143)和原子吸收分光光度计(AAS SpectrAA 220 fs 12°C,湿度63%)。

2.2。试剂的浓度和解决方案

85%的营养液由rpmi - 1640和15%胎牛血清的解决方案。有840个SPIO混合解决方案μ克每毫升铁离子。使用了以下的解决方案:10% iRGD肽溶液,0.5%中性红溶液,PBS缓冲溶液(0.1 mol / L, pH值7.4),和0.25%胰蛋白酶。SPIO的铁离子浓度和锁相环混合解决方案是840年μg / mL。Perl的染色的解决方案是由2%的亚铁氰化钾溶液和3%稀释盐酸混合在同等的体积。

2.3。细胞培养和治疗

人类胰腺癌细胞(1×10⁶细胞/ 9.6厘米²每口井)培养24小时。然后,细胞用磷酸盐缓冲盐水洗净(PBS)的三倍。后来,coadministered SPIO和iRGD肽的解决方案。解决方案总额2毫升/好。铁离子浓度是8.4μ12.6 g / mL,μ14.7 g / mL,μ16.8 g / mL,μg / mL, 21岁μ克/毫升。iRGD肽溶液浓度增加了0.25μ0.5 g / mL,μ0.75 g / mL,μ1.0 g / mL,μ1.25 g / mL,μ分别g / mL。考虑到8.4μ克/毫升浓度为例,1980年μL, 1980μL, 1975μL, 1970μL, 1965μL, 1960μL, 1955μL的营养文化第一次被添加到每个6井。接下来,20μL SPIO的解决方案是添加到每个其次是0μL, 0μL, 5μL, 10μL, 15μL, 20μL, 25μL iRGD肽溶液,分别。控制,SPIO-PLL添加另一个与每个SPIO浓度系列。接下来,细胞培养24小时。孵化后,培养基被移除。贴壁细胞与PBS清洗三次,使胰蛋白酶化,用PBS洗净,在1000转离心5分钟。细胞的总数(1×10⁶使用计数室)决定。然后,这些细胞被嵌入在琼脂(1%)在室温下对核磁共振检查。

2.4。细胞生存能力

细胞培养在不同条件下的可行性评估0.4%台盼蓝染料溶液。不能存活的或死亡的细胞的百分比确定通过计算锥虫blue-positive和锥虫blue-negative细胞计数室。不能存活的利率计算。最高的组iRGD肽的浓度在每个系列铁浓度进行了分析。

2.5。先生序列、参数和测量

先生T2王仁贵panc-1细胞在琼脂进行使用快速恢复快速自旋回波T2加权序列(FRFSE-T2W) 32路头线圈在3.0 T磁共振扫描器(切片厚度:2毫米;interslice空间:0 - 0.5毫米;TR: 2800.0女士;TE: 90.3毫秒;DFOV: 18.0×18.0厘米;重建矩阵:512×256)。所有的原始图像被转移到一个ADW4.4工作站,选择最好的图像。25毫米的识别²感兴趣的区域(ROI)进行了一式三份,和平均值。减少信号强度值()每个样本(包括SPIO-PLL集团)相对于对照组测定在同一个SPIO浓度。信号强度的变化()每个样本(包括对照组SPIO)也测量相对于PBS空白组具有相同SPIO浓度分析适当浓度的iRGD SPIO浓度。所有的数据处理和测量ADW4.4工作站。

2.6。普鲁士蓝染色

普鲁士蓝染色,细胞培养24小时在6-well板玻璃盖玻片(1×10⁶细胞)。孵化后,贴上panc-1细胞被洗了三次PBS和随后与4%多聚甲醛固定的40到60分钟。然后,固定细胞孵化与Perl和复染色染料30分钟0.5%中性红溶液1分钟。

2.7。倒置显微镜观察和透射电子显微镜

细胞在玻璃盖玻片放在幻灯片,固定,然后用一个倒置显微镜观察。观察到的细胞经常使用10倍,20 x,和40 x放大视图。40岁以下的照片随机网站x放大。积极的标记细胞数在4放大视图(40 x和20 x)随机,和积极的标记率计算(阳性标记细胞数/总细胞数×100%)。细胞培养与12.6μ铁离子和1 g / mLμg / mL iRGD肽被选为用透射电子显微镜观察。

2.8。铁的量化单元的内容

MRI扫描后,集团的最佳浓度SPIO iRGD肽被选中和样本处理15毫升王水()测定铁含量的原子吸收光谱法。

2.9。统计分析

连续的数据表示为平均值±标准偏差(SD)。使用非参数统计分析进行Wilcoxon等级和测试。两独立样本的测试进行了分析和细胞生存能力。与SPSS16.0进行统计分析软件包为Windows(美国SPSS学院、芝加哥、IL)。一个α使用0.05的水平。

3所示。结果

3.1。评价细胞生存能力

台盼蓝染色没有演示panc-1细胞的生存能力孵化后SPIO和iRGD肽的浓度增加,包括SPIO和SPIO-PLL对照组。样品中没有明显差异。例如,对于最高的铁离子浓度(21μg / mL)在这项研究中,不能存活的细胞的百分比的不同浓度iRGD肽样本%,%,%,%,分别为%。这些价值观互相之间没有显著性差异(图1)。

3.2。在体外MRI评价T2-W

当铁的浓度为8.4μg / mL,标记细胞样品的信号强度逐渐下降与iRGD肽浓度的增加(数据2(一个)和3)。的意思是也相应增加。当浓度达到12.6μg / mL,信号强度先下降然后iRGD肽浓度的增加而增加。因此,意思是先增加,然后降低。的最高(243.89±89.1)与1μ克/毫升iRGD肽(数字2 (b)和3)。当铁浓度分别为14.7μ和16.8克/毫升μg / mL,信号强度增强iRGD浓度的增加。因此,意思是逐渐减少(图2 (c)- - - - - -2 (d)和3)。然而,当铁浓度是21μg / mL,信号强度对不同iRGD浓度不同于彼此,也是高于对照组(数字2 (e)和3)。的意思是SPIO-PLL集团略低于组与适当的iRGD肽浓度和铁浓度的12.6和14.7μ克/毫升(图3)。

我们还确定适当的iRGD肽的浓度在同一系列的铁离子浓度。无显著差异的意思治疗组和对照组之间被发现(8.4)μ克/毫升的铁离子浓度。然而,当铁离子的浓度为12.6μg / mL,治疗和控制组织之间的显著差异()。只有一组(0.25μg / mL iRGD)不同于对照组的14.7μ克/毫升的铁离子浓度。然而,没有发现显著差异的其他两个铁离子浓度。因此,我们的研究结果表明,适当的iRGD肽的浓度是0.25 - -1.25μ为12.6 g / mLμ铁离子浓度和0.25 g / mLμ为14.7 g / mLμ克/毫升的铁离子浓度(图4)。

3.3。普鲁士蓝染色,显微镜下观察,特征和透射电子显微镜

细胞治疗12.6μ克/毫升的浓度SPIO和一系列iRGD肽浓度被选作观察。标记细胞呈长椭圆形或钻石,在显微观察时接受氧化铁和iRGD的范围。当细胞被孵化与1μg / mL iRGD 12.6铁的浓度μg / mL,治疗组的阳性标记率是提高相对于对照组(图6)。细胞的形态很好。斑点、粒状和片状粒子中观察细胞质,细胞核和细胞膜(图5)。原子核周围的颗粒主要是在细胞质中。细胞内铁的分布颗粒透射电子显微镜下观察到的数据所示5 (e)- - - - - -5 (f)。

积极的治疗后标记率比对照组没有不同的12.6μg / mL SPIO(图6)。铁含量测定证实了原子吸收光谱法分析。平均铁含量(pg /细胞)的治疗样本增加iRGD肽的浓度为2.42 pg, 5.61 pg, 8.12 pg, 10.74 pg,和13.20 pg,分别高于控制样品(0.94 pg /单元)。

4所示。讨论

在目前的研究中,SPIO结合iRGD肽的能力特别是绑定到αvβ3整合素在肿瘤细胞进行了研究在体外。与先前的研究的分子探针先生涂布或修改与右旋糖酐或肽(33,34),我们探索了一种全新的方式来共同服用SPIO和iRGD肽可能是有用的在提高肿瘤的成像。我们的研究结果表明,这种方法也是有效的标记细胞分子成像先生。

使用核磁共振成像的胰腺癌细胞提供良好的空间分辨率,导致精致的动态信息和解剖对比,SPIO动力学分布在肿瘤异种移植可以用无创监测模式(1,35]。近年来,T2和sequence-mediated先生与SPIO纳米颗粒成像已成为一个有利的技术,可在诊所。SPIO是一种负对比可以减少T2和值,并增加了核磁共振灵敏度由于磁化率的影响31日]。因此,细胞内铁具有很强的T2和效果,减少高信号与氧化铁的增加吸收的细胞。人类胰腺癌细胞可以用SPIO标记和诱导肿瘤异种移植裸鼠后注入。我们的结果已经证明了高效纳米粒子吸收能力的细胞。

优化成像先生在体外和最大化的结果的可靠性,是很重要的(我)标签是可再生的,(2)保留标记细胞的功能和生存能力,和(3)过程不影响靶细胞(36]。因此,我们分析了细胞生存能力的研究通过台盼蓝染色与不同浓度的氧化铁和iRGD肽,并演示了我们的方法的可行性。

几种氨基酸被用来提高SPIO纳米颗粒的吸收和使用赖氨酸(PLL)经常被证明是可行的和有效的1]。然而,Kobukai等人证明了锁相环的使用可能是一把双刃剑;这种化合物可以是安全的或毒性取决于所使用的浓度37]。另一组认为,锁相环可能会触发炎症反应通过释放促炎细胞因子、肿瘤坏死因子(TNF) [38]。

在这里,我们研究了一个新的肽(iRGD肽),锁相环也有类似的功能。包含RGD的环肽的序列αvβ3具体整合素和已经广泛应用于整合素针对癌症病理学,分子成像和药物输送3,30.,31日,34]。这种disulfide-based循环RGD肽,叫做iRGD (CRGDK / RGPD / EC),可以与整合素和neuropilin-1受体调节细胞内化改善成像灵敏度(3]。Sugahara et al。30.]。报道称,氧化铁nanoworms(16)和T7噬菌体,并加强积累在肿瘤细胞iRGD共同服用。因此,我们结合tumor-penetrating肽和造影剂在我们的研究中。此外,这种方法也可能有以下额外优势:(i)结合不涉及SPIO表面改性,这可能影响粒子的生物学特性和良好的兼容性,和(2)的数量或浓度的材料可以很容易地调整过程中实验。

在目前的研究中,选择五种不同铁浓度的SPIO根据我们之前的初步实验。Thorek和Tsourkas报告适当的铁氧化物浓度小于50μg / mL nonphagocytic细胞(39]。Kobukai等人报道,没有注册死树突细胞接受SPIO纳米颗粒和锁相环到20μ克/毫升浓度阈值。与此同时,SPIO纳米颗粒是有毒和减少细胞的生存能力(37]。在我们之前的研究中,我们发现适当的铁浓度范围为标签panc-1 21-42细胞μ克/毫升。类似的结果是由Boutry等。因此,在目前的研究中,浓度低于21μg / mL被选中和保证40]。

孵化24小时后,SPIO吸收差异被发现之间的治疗和控制。对照组明显减少了信号和细胞内铁氧化物含量。然而,随着高铁浓度(14.7 -21μg / mL), iRGD肽效果降低,甚至逆。这可能是用这一事实来解释αvβ3整合蛋白饱和或吞噬作用成为纳米粒子吸收的主要机制31日]。另一个可能的原因是饱和的αvβ3整合蛋白可以抑制吞噬作用的高铁浓度。我们的研究结果表明,吸收和特定的绑定iRGD和SPIO panc-1细胞治疗组高于对照组,指着一个受体介导内吞作用机制与适当的铁和iRGD曝光。这些发现被证实通过光学显微镜、透射电子显微镜(TEM)、原子吸收光谱法。

几点必须解决对更好的理解结果和改进的设计更有效的分子标记策略。首先,目前的结果表明,少量的iRGD肽可以优化标签细胞在体外。胰腺癌细胞的纵向追踪和进一步调查在活的有机体内使用先生将更具挑战性在体外研究。然而,这项研究可以被视为一步在活的有机体内跟踪iRGD肽和SPIO胰腺癌细胞。进一步研究在动物肿瘤模型仍然是我们正在进行的研究的一个关键目标。

总之,我们的研究结果表明,氧化iRGD肽影响铁的吸收在panc-1细胞的标记。一个适当的iRGD肽浓度可以提高细胞内铁的吸收。这项研究的重要性在于它描述的新的潜在战略胰腺癌成像。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

侯董左和吴天陈了同样的工作。

承认

这项工作得到了国家自然科学基金批准号81271643。

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