干细胞研究新技术的发展

摘要

从20世纪60年代开始，干细胞被广泛研究，包括胚胎干细胞、神经干细胞、骨髓造血干细胞、间充质干细胞等。近年来，一些干细胞已初步应用于疾病的治疗，如骨髓移植。与此同时，干细胞研究的分离培养实验技术近年来得到了广泛的发展。此外，分子成像技术包括光学分子成像、正电子发射层析成像、单光子发射计算机层析成像、计算机断层扫描技术在近10年来得到了迅速的发展，并已被应用于与干细胞相关疾病的发病机制研究和治疗评价。本文将重点介绍近年来典型的干细胞分离、培养和观察技术，并简要介绍。最后，根据作者的理解，提出了干细胞新技术目前面临的挑战和未来的应用，并对论文进行了总结。

1.介绍

干细胞是一种细胞，具有通过自我更新使自身永续的能力，并通过分化产生特定组织的功能成熟细胞[1，2］．到目前为止，干细胞还没有一个明确的定义来区分它们和其他细胞。然而，大多数研究人员认为，一般来说，干细胞需要满足以下标准。首先，干细胞能够连续、重复地进行自我更新分裂，以维持干细胞的数量。其次，单个干细胞可以分化成多种成熟细胞。第三，当干细胞被移植到受损组织的来源时，可以重建组织。最后，即使组织没有受损，干细胞也可以分化成组织的成熟细胞。

近年来，肿瘤干细胞越来越受到研究者的关注。许多研究者发现恶性肿瘤的生长、复发和转移都与干细胞的相应特征相似[1- - - - - -3.］．随着干细胞和肿瘤生物学研究的深入，肿瘤干细胞最初出现在急性髓系白血病(AML)中[4- - - - - -8］．Park等人已经证明，白血病和多发性骨髓瘤细胞亚群中只有一小部分细胞具有无限增殖能力，分别占肿瘤细胞总数的1%-4%和0.001%-1% [4］．Salmon的研究小组首次成功地从人类急性髓系白血病肿瘤细胞中鉴定并分离出CD34 (+)/ cd38(−)表型的肿瘤干细胞[5］．随后，Morrison和Licht的研究小组对AML的靶点进行了一些研究，这项工作必将推动AML临床治疗的发展[6- - - - - -8］．

在干细胞研究中，常用的技术包括干细胞培养、分离和鉴定技术。目前，荧光活化细胞分选(FACS)和磁活化细胞分选(MACS)是常用的干细胞分离方法。其中FACS是应用最广泛的方法。研究人员已经从乳腺癌、脑胶质瘤、前列腺癌中获得了癌症干细胞[9]、胃癌[10，肺癌[11]、肝癌[12]，以及胰腺癌[13，14使用这种方法。此外，一些细胞标记技术也已应用于干细胞研究。Perrimon的研究小组使用位点特异性重组技术对细胞进行了标记，以随机激活细胞群中的lacZ基因[15］．通过标记一些特定的基因，可以检测和鉴定干细胞的功能[16］．最后，随着显微镜技术的发展，共聚焦显微镜技术已经被开发并用于观察干细胞及其周围环境。

1999年，Weissleder和他的伙伴在哈佛大学提出了分子成像的概念[17］．经过10年的发展，该技术已被广泛应用于生命科学的许多方面。分子成像的目的是描述无创在活的有机体内细胞和分子过程的敏感性和特异性，如监测多个分子事件、细胞贩运和定位[18- - - - - -20.］．近年来，特别是在光学分子成像领域，出现了一些新的算法，如多级自适应有限元法[18，贝叶斯方法[21，以及图形切割[22］．与此同时，随着硬件和机械技术的进步，一些新的分子成像系统被开发出来，如具有三维成像功能的冷泉生物技术公司的光谱CT。此外，利用切伦科夫理论，发展了切伦科夫发光成像(CLI)来捕获信号¹⁸F-FDG调查。与传统成像方法相比，这些成像技术在肿瘤机制和抗肿瘤评价研究方面都显示出了优势，并已初步应用于干细胞研究。

在本文中，我们将重点从以下三个方面进行综述。首先，我们将介绍一些新的分离培养技术，并对其在干细胞研究中的应用进行综述。其次，我们将介绍几种分子成像技术，并回顾一些研究者利用这些技术研究干细胞的工作。最后，对本文的研究进行了展望。

2.新型分离培养技术及其在干细胞研究中的应用

传统的培养方法通常包括在喂养细胞或细胞外基质化合物的贴壁培养条件下，通过连续传代将体细胞重编程为多能性[25］．使用这些方法的干细胞可能被病原体污染;这些方法需要将馈电单元从感兴趣的单元类型中分离出来，这将增加成本并容易区分变异性。近年来，由于干细胞在疾病机理和治疗方面具有广阔的应用前景，开发了许多新的分离培养技术，其中包括悬浮技术[23]和SB431542抑制剂分化法[24］．

2．1．悬架技术

诱导多能干细胞(iPSCs)吸引了越来越多的关注，因为它们的治疗优势使高质量疾病模型的生成、个体特异性iPSC系的衍生、提高药物作用的可预测性，以及作为再生医学的细胞来源[23］．Zandstra的团队已经开发出一种在连续粘附和无基质悬浮培养系统中获得诱导多能干细胞的方法，这有可能加速和标准化ips研究。基因表达分析表明，悬浮培养重编程和常规贴壁培养重编程这两个过程与标记重编程基因的表达高度相关。

2．2.SB431542抑制剂鉴别法

间充质干细胞是一种成体干细胞，主要来源于骨髓基质细胞。由于间充质干细胞(mesenchystem /stromal cells, MSCs)能够分化为广泛的间充质系组织，因此，它们在心脏、肾脏、神经、关节和骨修复以及炎症条件和造血共移植中的应用正受到密切的研究[24］．MSCs通常从成人骨髓或脂肪中获取，但这些方法不仅需要痛苦的侵袭性程序，而且是低频来源，MSCs仅占骨髓细胞的0.001%，脂肪组织中的0.05% [26，27］．

Guillot的论文中描述了传统的胎儿间充质干细胞分离方法[28］．简单地说，使用注射器和22号针头冲洗肱骨和股骨的骨髓细胞，获得早期妊娠胎儿骨髓间充质干细胞。将产生的细胞置于标准组织培养瓶中，在MSC培养基中培养72小时。然后，将它们洗涤并在汇合时用三选传代，在5% CO的湿化条件下培养₂，常规低温保存在90% FCS和10%二甲基亚砜(DMSO)中。Fisk的团队开发了一种获取MSCs的新方法，这一研究结果将对一些患有严重疾病的患者产生深远的影响。在他们的研究中，首先，为了开发一种无喂食细胞的方法来从ESCs或ips scs中生产MSCs，他们使用了一种广泛使用的商业可用的培养基，mTeSR1(干细胞技术)，该培养基与细胞附着基质Matrigel结合，维持ESCs/iPSCs的多能性，而不需要喂养细胞或额外的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) [29］．然后在高度融合的条件下将细胞作为大菌落播种，一些细胞系在MSC分化之前需要对mTeSR/Matrigel条件的单传代适应。当细胞融合时，将培养基改为不含bFGF的敲除血清替代(knockout serum replacement, KOSR)培养基，加入10μM SB431542(SB)(一种转化生长因子-β在DMSO溶液。该方法可在10天左右获得MSCs，比传统方法更快。

除了最近开发的两种新方法外，许多研究者在干细胞的分离和培养技术方面做了大量的工作，以便将其更广泛地应用于疾病的治疗。范的团队观察到[30.发现胚胎干细胞具有相对疏松、开放的染色质结构，分化细胞具有紧密的染色质结构。本研究首次证明染色质压实状态不仅是细胞分化的结果，也是细胞分化所需要的。Fischbach的小组已经证明脂肪来源的干细胞可以触发肿瘤生长[31］．Yamanaka的研究小组已经从老鼠胚胎中诱导出了多能干细胞[32]和成人成纤维细胞使用已定义的因子[33］．这些研究促进了干细胞在肿瘤等疾病治疗和再生医学中的应用。

3.分子成像技术及其在干细胞研究中的应用

分子成像包括生物发光成像(BLI)、荧光分子成像(FMI)、正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和磁共振成像(MRI)，可以在完整活体细胞和分子水平上表征和量化生物过程。它通常利用特定的分子探针作为图像对比度的来源来检测疾病和评价药物疗效[34］．近年来，随着分子成像系统和成像算法的发展，分子成像在肿瘤研究、药物开发、干细胞研究等领域得到了广泛的应用。以生物发光成像系统为例，已经从二维系统发展到三维系统。荧光成像系统在成像采集速度和稳定性方面也得到了很大的提高。同时，为了提高图像重建的速度和精度，已经发展了许多算法，如Tikhonov正则化方法[18，波恩型近似BLT方法[35，贝叶斯方法[21］．系统和算法的发展使分子成像成为干细胞研究的重要手段。综述了分子影像学在心血管和神经系统疾病干细胞治疗中的研究进展。

3．1.分子成像技术在心血管干细胞治疗中的应用

心血管疾病在中国是发病率和死亡率的第二大原因，在美国是发病率和死亡率的第一大原因[38］．发病率和死亡率高的一个主要原因是心肌梗死或其他慢性心血管疾病引起的缺血后心脏再生反应不足[39，40］．新的再生疗法如干细胞治疗可以促进新血管形成和新肌瘤形成，这需要利用分子成像进行评估[41，42］．

对于心脏干细胞治疗，Bulte的小组监测了贩运¹¹¹在猪心肌梗死模型静脉注射后标记间充质干细胞中使用SPECT成像[43］．2006年，Cao的研究小组通过跟踪大鼠心脏注射后小鼠ESCs的存活和增殖证明了BLI的实用性[44］．然后李的组进行比较,BLI和磁共振成像使用人类的ESCs先生在免疫缺陷小鼠后肢模型,发现画面显示稳定和类似的信号在两个ESCs未分化和分化的内皮细胞4周,而BLI显示两组不同的生存资料(36］．结果如图所示1．此外，Schrepfer的研究小组已经使用GFP从组织学上证实了移植到心肌后转导的骨髓单核细胞的存在[45］．这些成像技术包括BLI、FMI、PET、SPECT、MRI等均已应用于心血管干细胞治疗的跟踪，将促进干细胞治疗的发展。

３．２．神经系统疾病干细胞治疗的分子影像学研究

神经系统是一个微妙而复杂的系统，由神经元、胶质细胞、小胶质细胞、脑膜细胞和血管组成。人类神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿病、脊髓损伤和多发性硬化症，都是由大脑和脊髓中不同类型的神经元和胶质细胞的缺失引起的[46］．干细胞治疗潜力的发现为神经系统疾病的治疗提供了新的方法。影像学设备和技术的进步为评估神经系统疾病的治疗效果提供了有力的方法[47，48］．

对于PET成像，作为一种常见的成像探针，¹⁸F-FDG已被用于标记猪循环祖细胞，具有较高的标记效率% (49］．此外，Kang的团队还在临床研究中评估了利用PET对人类心脏进行干细胞治疗的疗效[50，51］．比约克隆德的团队使用PET和¹¹C-labeled 2β-carbomethoxy-3β——(4-fluorophenyl)托烷([¹¹C]CFT)获得多巴胺能(DA，与帕金森病相关)细胞分化的平行证据在活的有机体内［37］．动物模型植入ESCs 9周后旋转不对称的行为恢复表明ESCs可以成为帕金森病(PD)细胞治疗的供体来源，结果如图所示2．Bradbury的研究小组使用BLI监测了hesc来源的神经前体移植物在免疫缺陷和免疫活性小鼠大脑中的长期生存能力和增殖[52］．他们的研究表明，在免疫缺陷模型中，经过2个月的时间内，转导的hesc来源的神经前体的活力没有显著变化，但移植动物之间的增殖活性存在差异。这些研究表明，分子成像技术在神经疾病干细胞治疗中具有广阔的应用前景。

4.结论与未来展望

我们知道，干细胞有以下特点。首先，自我更新是干细胞在正常和病变组织中的标志性特性。第二，长期持续分裂的细胞更有可能积累突变，导致肿瘤和其他疾病。第三，在包含自我更新干细胞的正常组织中，如上皮细胞，可能导致肿瘤发生的遗传变化也可能发生在具有自我更新潜能的干细胞或子代中[1］．最后，干细胞的自我更新受不同组织中不同信号通路的控制。干细胞的这些特性促进了干细胞的培养、分离、临床应用等相关技术的研究。

近年来，人们提出了许多分离和培养技术，上面几节将对这些技术进行综述。这些技术促进了干细胞在疾病机理研究和临床治疗中的应用。然而，大多数类型的干细胞在治疗应用上都有自己的缺点，如缺乏可用性、免疫排斥的风险、定向调控和伦理争议。最近发现的ips具有解决这些问题的潜力。然而，在开始人类临床试验之前，iPSCs产生的低效率及其治疗安全性还需要进一步研究[53，54］．在培养基中添加维生素C可以提高小鼠和人体细胞诱导多能干细胞生成的速度和效率[55]，使用非整合病毒载体可提高ips细胞的安全性[56，57］．因此，我们期待iPSCs在不久的将来能够实现临床应用，这将是医学领域的历史性飞跃。

为了监测干细胞治疗的效果，开发新的分离培养技术，必须改进分子成像技术。例如，正在开发的用于PET成像的新报告基因系统被报道为一种新技术在活的有机体内报告基因成像系统监测小鼠转导的ESCs [58，59］．与此同时，Cerenkov成像技术正在开发中，以实现与PET的对等[60，61］．光学分子成像系统也在重建精度和速度方面得到改进。此外，“Opti-PET”仪器也在开发中，该仪器将结合光学成像的高分辨率、低成本和PET的定量能力的优势[62，63］．虽然这些成像技术目前还不能完全满足干细胞治疗研究的要求，但它们的改进和多模态分子成像系统的发展将更有效地促进对干细胞治疗生物学及其机制的理解。

致谢

本研究由国家重点基础研究发展计划(973计划)资助。中国科学院知识创新工程资助项目(2011CB707700);KGCX2-YW-907，国家自然科学基金资助项目(81071205、81101095、81027002)，北京市自然科学基金资助项目(81027002)。4111004，中国科学院青年创新促进会，中国科学院国际青年科学家资助项目(no. 4111004);2010Y2GA03;中国科学院国际高级科学家访问教授项目(no. 2010Y2GA03);2010 t2g36。

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