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体积 2012 |文章的ID 195956 | https://doi.org/10.1155/2012/195956

Xavier Camous，Alejandra Pera，Rafael Solana，Anis Larbi， ＂在健康老化和年龄相关疾病中的NK细胞"，生物医学研究的国际， 卷。2012， 文章的ID195956， 8 页面， 2012． https://doi.org/10.1155/2012/195956

在健康老化和年龄相关疾病中的NK细胞

泽维尔让，1 Alejandra Pera.，2 拉斐尔·索拉纳，2 和 茴香酒拉1

1新加坡免疫学网络（标志），Biopolis，科学，技术和研究机构，新加坡

2医学院免疫学系，雷纳索非亚大学医院，Imibic，14004科尔多瓦，西班牙

学术编辑：托马斯莱赫
已收到 2012年8月10
接受 2012年9月10日
发表 2012年11月20日

抽象的

NK细胞在免疫系统内表现出最高的细胞毒性容量。它们的数量或功能的改变可能对整体免疫力产生深刻的影响。这与老年人患者变得更容易受感染，癌症，自身免疫疾病和别人的神经变性疾病的衰老特别相关。随着全球老年人增加的一部分，更好地了解免疫系统的老化以预防和治愈老年人口的衰老变得迫切需要。为此，需要更好地理解不同免疫细胞的功能和表型及其子集。我们在此审查NK细胞功能和健康老化的表型以及各种年龄相关疾病。

1.细胞衰老

在整个有机体规模，老化是一个非常复杂的过程，涉及许多不同的机制。研究正常的衰老过程也很复杂，因为我们永久地被病原体包围，具有不同的生活方式习惯，并暴露于所有影响衰老过程的不同压力水平。衰老生物学真的始于1961年与博士。hayflick和moorhead [1］.那时，细胞被认为是不朽的在体外以及因非最佳条件而导致的死亡他打破了这一教条，声称细胞在进入复制性衰老状态(即细胞停止分裂)之前，按照程序分裂一定次数。在1971年，Olovnikov发现这种现象是由于DNA缩短，发生在每个分支[2，3.］.然后，端粒在1978年首次被研究四膜虫thermophila［4]，几年后人类[5］.端粒长度可能是衰老的原因来自观察到，其长度在每个组织中的长度不一样[6］.前一年，博士。Greider和Blackburn发现了端粒酶[7]而且Hayflick现象可以解释：端粒酶活性和端粒长度可以是正常衰老的主要参与者[8］.在这里，我们将专注于人体非常重要的部分，免疫系统，特别是天然杀伤（NK）细胞子集的衰老。

2.NK细胞生物学

NK细胞是连接先天和细胞免疫的细胞毒细胞的一个非常重要的细胞毒细胞群。它们来自常见的淋巴祖细胞，如B和T细胞，在进入血液循环之前，在淋巴组织（脾脏，骨髓，扁桃体）中成熟[9］.与淋巴细胞的主要区别是它们缺乏CD3，BCR或TCR表达。它们可以定义为CD3-CD56+CD16+细胞。这些细胞在刺激后可以非常快地反应，比T细胞更快，因为它们可以直接杀死缺少MHC类-I分子的“缺失自我”细胞，而不需要先前的敏化，抗体结合或肽呈现[10］.这些细胞在抗病毒和抗肿瘤反应非常重要。这非常快速和有效的能力杀还是很严格的规定。NK细胞通过测量由在其表面上表达的抑制和活化受体接收信号之间的平衡需要决定杀灭，抑制占主导地位[11］.这些信号由2个受体，IG样和C型凝集素传递。在Ig样抑制受体中，存在识别HLA分子的KIR（杀手细胞免疫球蛋白样受体）并发送强抑制信号[9]和LIR(白细胞抑制受体)也与i类HLA结合。关于抑制性c型凝集素，Ly49和异源二聚体CD94/NKG2A-B，识别HLA-E分子[9能够防止NK细胞的杀伤。激活受体也是这两个家族的一部分。NCR(自然细胞毒性受体)，如CD16 (Fcγ.IIIA)，允许抗体介导的毒性，或NKp46、NKp30和NKp44属于ig样家族。CD94/NKG2C-E(识别HLA- e)和NKG2D(识别非经典HLA)都激活了c型凝集素受体。它们在先天免疫和适应性免疫界面的部分作用受到它们表达的CD56和CD16水平的影响[12- - - - - -14］.光盘 CD16+是终末分化的细胞毒性细胞，其作用更像先天免疫，尽管它们也是细胞因子的制造者。另一方面，CD CD16−细胞分化较低，细胞因子分泌细胞能够维持先天和适应性免疫[15］.CD56有第三个NK细胞亚群−CD16+在HIV-1最初被描述+患者(16]，亦见于乙型及丙型肝炎[17]，增殖和细胞毒能力差，细胞因子产生量低，趋化因子产生量高[18］.光盘 CD16−细胞被认为是乳糜泻未成熟的细胞前体 CD16+细胞(19，20.］.但是，目前尚不清楚CD56之间的关系−CD16+细胞和其他NK细胞群。

3.衰老与整体免疫力

免疫衰老是指随着年龄的增长，免疫功能的逐渐丧失，涉及到所有类型的免疫细胞。由于端粒缩短，造血干细胞(造血干细胞)代谢过程中产生的自由基导致DNA损伤的积累，造血干细胞更新血细胞群的能力越来越弱[21］.巨噬细胞失去杀菌能力，数量减少[22］.产生抗体的B细胞数量减少，导致免疫球蛋白多样性和亲和力变小[23］.树突状细胞抗原呈递功能随年龄增长而下降，导致细胞免疫发生深刻变化[24］.随着越来越少的naïve免疫细胞被创建，淋巴细胞的稳态被改变，记忆群开始失去功能，导致对病原体和癌症的更大易感性[25］.为了估计免疫衰老，T细胞的活性被用作生物标志物，因为它们的几乎所有功能都因衰老而改变。它们产生较少的细胞因子[26]，节目的多样性就会减少[27，内稳态被修改[26，它们的扩散就会受到损害[26，其细胞内信号转导能力被解除调控[28，它们的细胞毒性较低[29］.

4.健康老化中的NK细胞

在衰老过程中，像淋巴细胞一样，NK细胞的数量、功能和表型都被调节和修饰。一些研究表明，在老年人中，NK细胞亚群的数量和分布增加，CD减少 人口较不成熟，并增加CD的 成熟细胞，特别是那些表达CD57和CD56的高度分化细胞−CD16+细胞(30.- - - - - -34］.虽然光盘 细胞表型在健康衰老过程中没有改变，即终末分化的CD 与年轻人相比，人群展示较高水平的HLA-DR和CD95（FAS）表面表达和CD69（C型凝集素和早期活化抗原）的降低[30.］.当在健康的老年人中测试NK细胞细胞毒性时，有人指出，年龄不会影响它[35，而乳糜泻增加 血液中的种群与总体细胞毒性的增加并不相关（图1）．这假设在单细胞水平下的NK细胞细胞毒性活性损伤，尽管在与靶或穿孔素含量中没有默认鉴定默认[36］.这种内在的还原细胞毒活性的解释仍在研究中。


图1
NK细胞在健康衰老中的表型和功能描述了老化过程中nk相关参数的增加和减少。例如，NK细胞增殖减少。

NK细胞最重要的细胞因子之一是IL-2，因为它结合了适应性免疫应答和NK细胞。用细胞因子处理NK细胞，例如IL-2，IL-12，IFN-γ.，和ifn-α.增加了它们的杀伤能力，并允许它们杀死通常“抗NK”的细胞。在健康的老年人中，如果细胞因子刺激未受损，杀死“NK抵抗”细胞的能力仍会下降[35］.IL-2还可以诱导NK细胞增殖，但是，在老年人中，响应的强度因略微减少而异，几乎没有增殖[30.］.IL-2还可以改变NK谱以促进细胞因子分泌。在老年人中，与年轻人相比，IL-2诱导IFN-γ.和干扰素-α.IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α.增加(37］.来自老年人的NK细胞也会产生少IFN-γ.而穿孔素和TNF-α.没有修改[36］.Almeida-Oliveira等人最近做了一项非常有趣的研究，关于从童年到死亡的整个生命过程中NK标记的调节[38］.他们注意到了CD的扩展 乳糜泻的种群和收缩(频率和数量) 在老年人中，增加细胞毒性细胞，同时减少NK CD IFN-等细胞因子的数量γ.肿瘤坏死因子-α.，gm-scf或IL-10和IL-13（图1）．而且，被激活的NK细胞分泌较少的IFN-γ.．光盘 来自儿童和老年人的细胞表达更多的KIR受体，在他们的队列中，大多数只表达抑制性KIR或同时表达抑制和激活。关于NCR，他们发现在老年人中NKp30和NKp46的表达下降。NKp30已知参与与树突状细胞的串音导致先天反应和适应性反应之间的联系[39］.他们还发现，老年人在NK亚群和CD亚群中CD94的表达都有所下降 儿童细胞。有趣的是，他们发现NKG2D表达既不是儿童也没有衰落，也没有老年人。这可能是对缺乏适应性免疫系统的适应形式，因为在童年期间，在童年期间变得更少的效果，大多是关于抗原遭遇的野生。

5.与年龄有关的疾病

无数疾病与老化相关，所以在本文中，我们将讨论最常见和最常见的免疫相关疾病，以与NK细胞连接。令人震惊的速度出现肯定是阿尔茨海默病（AD）与老化有关，除了可能随时发生的早期发作先天性形式。通常这种疾病在65年后被诊断，正如2006年在全球范围内成为一个真正的问题，患者有2660万患者，预计将在2050年全球范围内影响85人40］.除了先天性形式外，广告的原因仍然是未知的。已经提出了几个假设来解释疾病。其中，淀粉样蛋白假设假设淀粉样蛋白β(一个β）的积累，在大脑中形成斑块，是AD的病原体[41］.这是几个事实的支持：唐氏综合症患者有一个额外的染色体21，轴承β相关基因APP, 40岁前发生AD [42］.最后，载脂蛋白E 4基因（ApoE4）是已知的Ad相关标记，因为ApoE基因中的不同基因型导致差异积累β在大脑中[43］.Nonplaque一β低聚物还可以是非常重要的，因为它们可以结合神经元表面受体并干扰突触[44］.此外，这些受体中的一种可以是朊病毒，负责Creutzfeldt-Jakob病[45］.在2009年，这个理论被修正，认为a的一个邻居β，并且不一定是蛋白质本身，可能是疾病的主要致病因子。n-app，app的片段，与a相邻β并被同一种酶从APP中分离出来。N-APP通过与一种叫做DR6(死亡受体6)的神经元受体结合来触发自毁途径[46］.DR6在脑部受AD影响最严重的部位高度表达。N-APP/DR6通路有可能在衰老的大脑中被劫持而造成损伤。在这个模型中，Aβ只扮演一个方面的角色。其他一个假设是tau假设[47］.Tau蛋白是稳定中枢神经系统和神经元丰富的微管的因素。已经表明，通过崩解微管并导致细胞的死亡，使高磷酸化Tau蛋白可以聚集在一起并形成神经纤维缠结的神经纤维缠结神经元输送系统并导致细胞的死亡[48- - - - - -50］.

到目前为止，有几种癌症与衰老有关我们将在这里讨论这些癌症在大多数老年人中经常发生。根据美国国家癌症研究所(NIC)的数据，65岁以后，癌症病例比以前增加了10倍，40岁以后，患癌症的可能性增加[51］.老年人最常见的癌症是前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、肺癌和直肠癌。它主要发生在老年人身上的原因尚不清楚，但可以提供一些解释。首先，一些癌症发展缓慢，这是由于它们内在的攻击潜能，或者是由于免疫系统的控制，由于某些原因，在多年或几十年的持续免疫监测后，免疫系统会出现缺陷。其次，随着年龄的增长，免疫系统开始减弱，降低了我们抵御癌症的天然屏障。52］.第三，较长的寿命与术语术语术语术语逻辑上有关，与污染，吸烟，化学品或紫外线等致癌的癌症更高。Finally, the mechanisms involved in cellular detoxification are impaired in aged cells rendering their capacity to prevent (antioxidant levels) and repair DNA damage or protein modifications (e.g., chaperones such as heat shock proteins) that ultimately lead to faulty functions, cell death, or cell transformation [53，54］.

骨和关节相关疾病减少，老年人口使它们更依赖的生活质量。其中最痛苦的年龄有关的疾病是关节炎，这是一个通用术语，覆盖100多个病症。关节炎最常见的形式是骨关节炎（或退化性关节炎），并在65岁以上的人（在美国为70％的病例）占主导地位。它由软骨的关节导致骨诱导疼痛之间的增大的摩擦损失和残疾进展[55］.该区域的炎症经常被注意到，而骨骺损伤迫使代偿性骨生长，从而阻止自然运动。它与衰老有关，但不是由衰老引起的。最需要注意的身体部位是手和膝盖。骨质疏松症是一种与年龄有关的疾病，骨质疏松导致骨折风险增加[56］.在疾病期间，骨密度降低，内部结构受损，使骨骼更加脆弱。1型骨质疏松症发生于绝经后的女性，而2型骨质疏松症在75岁以后的男性和女性中都很普遍(女性2:1)。这种疾病的主要问题是摔倒的风险增加，加上骨折会使老年人严重残疾[57］.与骨质疏松症相关的最常见骨折是髋关节骨折，通常导致髋关节置换术。

动脉粥样硬化或高血压等心血管问题也与年龄相关，并且中风的风险在55岁后每年加倍[58］.可以部分地解释：血管壁失去了其弹性的一部分，这在对血压的控制中起着很大的作用。此外，胆固醇水平随着年龄的增长而增加，其积累阻碍了冠状动脉的小动脉中的血流。动脉粥样硬化是一种更复杂的疾病，因为它涉及免疫组分[59］.它由在血管壁的脂质的积累通常接近的地方，有在血液流动的湍流区。它引起的炎症，由于单核细胞的积累和转化中的“泡沫细胞”，使斑块，动脉粥样硬化或，增长越来越厚。该复合物的破坏可能会导致血液中的凝血导致释放血栓形成的分子。它通常无症状，但往往与心脏发作或猝死。

为了结束我们对与年龄相关疾病的介绍，我们将讨论有关青光眼，白内障和年龄相关的黄斑（AMD）等破坏性眼病，这导致日常生活中严重破坏。通过导致视网膜细胞的视神经压缩和破坏的压力增加，葡萄糖诱导，如果没有治疗，则失明[60］.它影响了50岁以上50岁及以下50岁的人1人中的1岁，在80岁以上的10岁。它是白内障后全球失明的第二个原因。白内障包括在晶体透镜或眼睛的镜片胶囊中开发的云，并诱导可以完成的视力丧失。在老年人中发生的老年白内障开始于镜片的阴影，然后肿胀，最后它缩小了完全的透明度。另外，随着时间的推移，白内障皮质液化物形成乳白色的白液，如果镜片胶囊泄漏，如果镜片泄漏会导致严重炎症[61］.年龄是老年性白内障的重要风险因素，通常存在于黄斑地区对视网膜的损害的含量，导致（中央）视力的渐进丧失。占66-74人中约有10％的人将发展AMD。患病率增加到75-85名老年人的30％[62］.

在本文中描述的年龄相关疾病的样本中，NK细胞发挥作用，但在相应疾病中的含义差异（图2）．在阿尔茨海默病中，NK细胞具有增加的il -2介导的细胞毒性活性，这与认知状态负相关[63］.从同一队表明，它可能是由于蛋白的失调的另一项研究激酶C（PKC），调节酶由IL-2和播放在NK胞吐和细胞毒性应答的作用诱导后IFN-β［64］.IL-2刺激后的细胞毒性增加了102％，132％在IFN-γ.与对照组(健康的老年人和年轻人)相比。在IL-2和IFN-之后γ.刺激，在对照中观察到胞质PKC浓度的生理降低但不是在AD患者，和皮质醇（如免疫抑制剂）在AD队列没有减少PKC激活。最后，IL-2被示出以诱导IFN-更大释放γ.和肿瘤坏死因子-α.与对照组(健康的老年人)相比，这些释放与认知状态呈负相关[65］.总之，这些数据表明，NK细胞细胞毒性活性和整体功能在与广告期间观察到的神经变性相关的神经炎症中积极参与。甚至建议使用NK活性作为广告进展的生物标志物[66］.


图2
NK细胞表型和年龄相关疾病的功能。描绘了不同疾病中NK细胞的功能。广告：阿尔茨海默病;OA：骨关节炎;CHD：心血管/心脏病;AS：动脉粥样硬化;AMD：年龄相关的黄斑变性。

在与年龄相关的癌症和NK细胞功能方面，一些人进化出了NK逃逸过程。最好的例子就是前列腺癌。肿瘤细胞可以分泌可溶性NKG2D，通过与真正的NKG2D竞争在受体位点上结合，从而诱导假NK反应，同时通过抑制MHC-I表达，逃避CD8识别，因为它在80%的NK细胞上表达[10］.这一事实表明，癌症是如何进化以逃离一个重要的群体，即NK细胞的。关于胰腺癌，主要的问题是肿瘤被纤维性屏蔽所包围，使得很少的细胞能够到达核心。在这些肿瘤浸润细胞中，只观察到非常少的NK细胞[67.］.但用自体NK细胞局部治疗这种疾病可能与支持治疗有关，因为凋亡的胰腺肿瘤细胞是NK细胞和T细胞的很好的激活剂[68.］.此外，NK细胞刺激通过用肿瘤来源的RNA的树突细胞可逆转胰腺癌细胞的电阻[69.］.对于结肠癌，NK细胞活性降低与结肠癌转移有关，因为NK反应正常的患者没有转移，而低NK反应的患者则出现复发[70］.NK活性可作为结直肠癌进展的标志，并有助于识别具有较高转移风险的患者。在结直肠癌组织中，尽管趋化因子和细胞因子水平高，但肿瘤浸润NK细胞非常罕见[71.］.肿瘤逃逸机制尚不清楚，但它也促进了NK细胞的重要作用，似乎甚至在疾病的早期阶段就存在。此外，大肠癌组织中NK细胞的存在与患者的年龄呈负相关，这可能是由于年龄相关的粘附分子表达降低[72.］.活化受体NCR和Dnam-1的表达降低不仅在健康的个体> 65中看到，而且在年轻急性髓性白血病患者中看出[31，73.］.这归因于白血病爆炸中CD122和CD155（Dnam-1配体）的表达增加[34］.考虑到DNAM-1在NK识别/杀伤癌细胞中的相关性，其在AML患者NK细胞中的表达降低可能是肿瘤逃逸的另一机制。对于胃癌，NK细胞活性与肿瘤大小、淋巴和血管受累以及淋巴结转移等临床病理参数相关。NK应答组5年生存率(~95%)高于NK应答组(72%)[74.，75.］.这里，NK活性可能是肿瘤体积和传播和预后的良好标志物。在肺癌中，一项研究表明，肿瘤渗透NK细胞主要是CD 能够分泌细胞因子但无法杀死肿瘤细胞[76.］.细胞是Cd. 和CD16-，高度富集在肿瘤，但它们的细胞毒性显着高于在外周血NK细胞低。他们也是在肿瘤间质中发现，不与肿瘤细胞直接接触。瘤内NK细胞显示大的表型改变，例如减少NK细胞受体的表达。这些缺陷导致细胞因子的受损脱粒和分泌，如IFN-γ.．由于肿瘤表达激活和抑制NK细胞配体，这似乎是一种肿瘤NK逃逸机制，因此，NK细胞与患者的临床结局并不相关[77.］.

在骨关节炎和翘曲炎症中，除去滑膜组织并研究分析其免疫细胞组合物[78.］.已经表明，主要渗透群是NK细胞，并且滑膜液在NK引诱剂中非常富含CCL-4，CCL-5，CXCL-9，CXCL-10和Chemerin。这些NK细胞表达受体与独占CD一致 表型（图2）．他们还产生更少的IFN-γγ.而不是外周NK细胞，其不会防止疾病的进一步发展为IFN-γ.可以诱导骨细胞分化并因此骨骼修复。这也可能具有骨质疏松症的重要性，因为老年人具有较少的IFN-γ.分泌NK细胞，但到目前为止还没有进行调查。

NK细胞也与冠心病（CHD）相关联[79.］.冠心病患者NK细胞毒活性较低，CD较少 细胞，少CD 调节细胞，少IFN-γ.分泌NK细胞比年龄匹配的对照。在特发性肺高血压（PAH），NK细胞损伤也已得到鉴定[80］.他们发现PAH患者的NK细胞表型被修改。它们表现出激活受体NKp46和KIRs水平下降，细胞因子MIP-1分泌减少β，与kir3dl1表达减少相关的细胞溶解功能的显着损害。这些NK细胞对TGF更响应于TGF-β，已知可降低KIR表达。最近的假说表明先天免疫、TLR和心血管疾病之间存在联系[81.］.在心脏损伤，一些TLR配体可通过TLR-2激活先天免疫细胞，如NK细胞，并因此产生所述心脏的潜在的关键炎症。

如前所述，NK细胞在肿瘤中的分布相当低，这表明有机制阻止了它们的招募，或者至少对某些组织来说，与其他细胞相比，这些细胞不是最好的化学吸引细胞。在像眼睛这样的地方，很少有报告，但现有的也表明NK细胞的存在很差[82.］.这项罕见的研究还在AMD患者的结缔组织和新血管壁中发现了大量的IgG、IgA和IgE以及C1q、C3c和C3d补体成分。一种常见的治疗癌症和老年性黄斑变性是光动力疗法。一项研究表明，光动力疗法与其他促凋亡疗法(如FasL和TRAIL)之间具有协同作用，这表明其他癌症也可以采用类似的治疗方法[83.］.AMD可以细分湿润或干燥的AMD。湿AMD是指脉络膜新生血管形成的后果。与使用KO小鼠的玻璃体流体实验中的与先天免疫有关的细胞因子水平增加（NK T细胞缺陷和J.α.18缺陷）显示出实验诱导的脉络膜新生血管相关疾病的效果显着降低了[84.］.在体外实验证实nk样细胞与视网膜色素上皮细胞共培养可产生VEGF [85.］.这表明nk样家族可能与此类疾病有关(图)2）．HLA-Cw*0701等位基因结合抑制性KIR AA单倍型与AMD显著相关的事实部分证实了这一点( ，或= 4.35）。该基因型组合表明NK细胞确实涉及AMD的发病机制[86.］.

7.结论

NK细胞是重要的免疫细胞，因为它们为挑战者提供了快速和强烈的反应。NK细胞表型之间的确切联系及其功能仍然尚不清楚，并且应该追求更好地了解疾病，特别是在老年人中，因为这种人群显示缓慢但连续的免疫侵蚀。NK细胞的免疫倒期越来越多地作为年龄相关病理和低反向性的主要参与者。虽然NK细胞的作用在某些病程（癌症）中明确建立，但它们在其他诸如自身免疫疾病或慢性传染病免疫病变的诸如慢性传染病的免疫疾病的作用。作为先天细胞，NK还通过将宿主与CD8进行合理的免疫监测和细胞毒性活性来参与适应性免疫的相互作用+T细胞。因此，自然改变NK细胞功能，即随着年龄增长或疾病期间，将不可逆地影响免疫。当这两种因素都存在时(衰老和疾病)，患者的风险可能更大。有人建议，在将NK细胞用作某些病理的生物标记物之前，首先应该确定NK细胞的老化，因为许多与NK相关的疾病都见于老年人。

致谢

这项工作得到了新加坡科学技术研究机构(A*STAR)的支持。这项工作得到了西班牙卫生部赠款FIS PI061320和PS09/00723(给R. Solana)的部分支持。A. Larbi是ISAC学者。

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