文摘
狼疮肾炎,各种组织模式和临床结果的变量,是最重要的一个系统性红斑狼疮肾炎的并发症(SLE)。这种致病的机制在每个组织学上不同类型的红斑狼疮肾炎(LN)仍不清楚。虽然系统性红斑狼疮建议Th2-driven疾病,海拔Th1、Th2细胞因子发生在人类和老鼠,表明系统性红斑狼疮是一种复杂的疾病由不同的淋巴细胞亚群异质性高的临床表现和器官参与。最近发现Th1 LN阐明一个重要的角色,IL-17生产发展的T细胞和Th17细胞弥漫性增生性狼疮肾炎(DPLN)和Th2细胞因子在膜性狼疮肾炎(MLN)。这些数据支持的假设个人Th1 / Th2平衡是LN的组织病理学的关键因素之一。
1。介绍
系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,它的特征是组织循环免疫复合物的沉积导致炎症介质的释放,大量炎症细胞和临床明显的疾病(1]。它是一种全身性疾病,有可能被涉及到多个器官系统与自身免疫性疾病如多发性硬化症和1型糖尿病(2]。肾参与,叫做狼疮肾炎(LN),是最严重的并发症之一,显示了表型和组织学的异质性。两种极形态形式,弥漫性增生性狼疮肾炎(DPLN,世界卫生组织(世卫组织)四级)和膜性狼疮肾炎(MLN,类V)是代表在LN(组织学检查发现3- - - - - -5]。DPLN是最常见的,严重的和LN的重要形式。血尿和蛋白尿是存在于所有DPLN活动性疾病的患者,肾病综合症、高血压、肾功能不全都常见。影响患者通常有显著hypocomplementemia(特别是C3)和anti-DNA水平升高,特别是在活动性疾病(6]。DPLN患者通常有一个不利预后有很高比例的最终发展到肾衰竭尽管积极的治疗7]。另一方面MLN病人将预测有蛋白尿最突出的临床特征和懒惰的课程类似与特发性膜性肾小球肾炎(MGN)。,有趣的是,两种极形态形式出口相同的疾病,和形态学的形式确定的原因。人类免疫球蛋白分子分为四个免疫球蛋白子类根据免疫不同的恒定区重链(8]。免疫球蛋白是LN的免疫发病机理中最重要的搞笑同形像,,因此,不同的免疫球蛋白g子类具有不同的物理化学和生物特性。虽然它应该召回,肾小球免疫球蛋白沉积子类有角色形态的确定形式,证明了分配子类在肾小球免疫球蛋白沉积与不同组织学表达式的DPLN无关和MLN9)(图1)。
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人们普遍认识到,天真的CD4细胞+T细胞激活和分化成各种效应T细胞子集后遇到一个特定的抗原,辅助T 1型(Th1), Th2, Th17细胞,其特点是不同的细胞因子的生产模式。主要Th1细胞产生干扰素-(IFN -γ)、白介素2(2)和肿瘤坏死因子-(肿瘤坏死因子-α),促进细胞介导的免疫反应。IL-5, Th2细胞分泌il - 4和il - 10和与体液免疫反应和诱导产生抗体10]。Th17细胞产生IL-17和炎症反应。夸张的反应由Th1、Th2, Th17细胞可以诱导调节性T细胞的组织炎症和另一个子集(Treg细胞)控制这些效应T细胞的免疫反应和预防维护自身免疫和组织炎症。描述了各种类型的Treg细胞,调解这些监管职能。已经证明,Th1、Th2细胞因子之间的不平衡生产更关心的感应和发展一些自身免疫性疾病。Th1、Th2细胞之间的极化情况是建立在动物模型和人类重要的自身免疫性疾病(11]。
虽然系统性红斑狼疮活动和细胞因子产品被大量报道之间的关系,与LN有关细胞因子资料,特别是每个组织学表型并没有被充分讨论。综述我们关注Th子集,施加重大影响的决心在LN形态形式。
2。Th1子集
大量的研究表明,系统性红斑狼疮是一种Th2-driven疾病(12,13]。然而,海拔Th1、Th2细胞因子发生在人类和小鼠表明系统性红斑狼疮是一种复杂的疾病由不同的淋巴细胞亚群14)临床表现的异质性和器官参与。
在人类的LN,组织学分级和Th1 / Th2平衡之间的关系。肾炎Immunohistological研究显示,大量的巨噬细胞浸润,Th1细胞CD40阳性细胞,骨桥蛋白在DPLN,但不是在MLN [15]。CD40-CD40L交互和骨桥蛋白功能已知参与Th1-mediated早期细胞免疫(16- - - - - -18]。il - 12是70 kDa异质二聚体(IL12p70)由巨噬细胞和树突细胞(DC)。结合地震,它促进干扰素-γ生产,导致极化外围向Th1细胞表型。在LN血清和尿IL-12p70海拔报道和反映肾小球(白介素来生产19]。虽然没有显著差异的血清值IL-12p70 DPLN和MLN之间的显著差异是IL-12p70的尿价值所示。也证明了干扰素-外围的价值/ il - 4比在MLN DPLN远远大于,和这些结果与以前的报告是重合的20.,21)(图2和3)。DPLN的事实活动指数与干扰素——的价值/ il - 4比率表明干扰素-γ在DPLN[的发展中起着主要作用21]。也表明,大量的人类血清和肾小球内发现了地震- LN。然而,它们之间没有区别在DPLN和MLN19]。
(一)
(b)
推广/ MpJlpr / lpr(推广/ lpr)老鼠被证明是特别有价值的调查系统性红斑狼疮发病机理(22]。推广/lpr老鼠开发lupus-like自身免疫性疾病的特点是严重panisotypic hypergammaglobulinemia,自身抗体生产、淋巴结病,免疫复合物(IC)肾炎有关。因为高/lpr肾炎包括肾小球、间质和血管组件,并显示浸润的巨噬细胞和T细胞,它被认为是一个合适的人类DPLN组织学模型。此外,像人类DPLN,高钙/lpr肾炎与Th1反应(23]。推广/lpr老鼠缺乏干扰素-γ或其受体发展显著降低DPLN [24,25]。在推广/白介素不足lpr老鼠延误DPLN和减少系统病理学26]。也表明,地震加速DPLN, DPLN是加剧了il - 12的协同作用和地震,结合已知促进Th1细胞发展(27]。Th2细胞因子il - 10缺乏推广/lpr老鼠开发严重DPLN [28]。这些结果表明Th1-dependent机制在DPLN的发病机制中发挥作用。
3所示。Th2子集
在人类LN, MLN二级内侧膝状核的代表。建议主要Th2细胞因子的反应与内侧膝状核的发病机理(21,29日,30.]。存款染色均匀的优势在特发性IgG4内侧膝状核(31日,32),建议MGN发生在个体生成IgG4斜磷脂酶A2受体(PLA2R) [33]。IgG4是Th2-dependent免疫球蛋白子类,il - 4指导天真的人类B细胞转向IgG4 IgE生产(34]。除了这样一个事实:慢性移植物抗宿主疾病(cGVHD), Th2免疫反应主要发生,偶尔associates内侧膝状核不扩散增生性肾小球肾炎(DPGN),支持这样的看法,即主要Th2细胞因子反应与内侧膝状核的发病机理(35,36]。虽然MLN显示分布明显不同的免疫球蛋白g子类的存款(9),免疫球蛋白筛选了患者的肾小球存款MLN不承认PLA2R [33]。然而,这也提出了一个主要的Th2细胞因子反应与MLN发病机理(20.,29日,32]。协会学习MLN和干扰素-γ使用微卫星多态性基因表明一半的MLN患者等位基因的纯合子的低数量的干扰素-γ生产。这一结果表明,系统性红斑狼疮病人的免疫反应降低轴承的干扰素-γ生产的基因型是Th2往往是主要的。建议由基因决定的干扰素-γ生产应该影响的组织学发现LN (37]。
在小鼠LN,推广/lpr老鼠破坏了WSX-1基因与人类MLN疾病本质上相同的开发,伴随着显著障碍Th1-type免疫反应的th2型免疫偏差(38)(图4)。WSX-1类我主要以T淋巴细胞表达细胞因子受体。的初始安装Th1反应取决于WSX-1的功能基因,编码一个亚基的IL-27R同源IL-12R (39]。表示,从DPLN MLN推广/表型转变lpr鼠标发生因为WSX-1 Th1反应受损的损失,与此同时提高了Th2反应。这些结果表明,Th2-dependent机制在MLN的发病机制中发挥作用。
(一)
(b)
4所示。IL-17生产T细胞和Th17子集
IL-17主要是由CD4细胞+,CD8+,CD4−/ CD8−,γ/δt细胞,Th17细胞。在人类LN,据报道,IL-17表达t细胞迁移到肾脏,导致炎症过程40]。表达式costimulatory标记CD80和CD134 IL-17生产在系统性红斑狼疮患者外周血中T细胞与健康对照组相比增加。CD134的存在+t细胞在肾脏表明这些细胞与内皮细胞表达的CD134L结扎后迁移到肾脏,通过IL-17分泌可能导致炎症过程。然而,无显著差异的表情被DPLN患者和MLN之间。在小鼠LN,相关生产大量IL-17, IL-17主要生产t细胞渗透NZB / NZW的肾脏的肾F1老鼠(41]。相比之下,anti-CD3单克隆抗体治疗延迟并发缺陷的肾损害IL-17生产血清和肾小球(42]。在推广/lpr老鼠IL-17产生t细胞起源于CD3+/ CD4−/ CD8−子集。因此,该细胞群被认为是一个活跃的中介的肾细胞毒性。
il - 6促进肾系膜细胞的增殖和激活幼稚T细胞分化对Th17配合转化生长因子-(TGF -)[43]。也质数的B细胞分化成两种细胞。人类LN肾脏浸润炎症细胞,巨噬细胞和单核细胞为主,il - 6的主要来源。除了高血清il - 6水平,发现重要的超表达il - 6在DPLN而健康的肾脏没有il - 6表达(44]。在小鼠LN,阻断il - 6与anti-IL-6抗体能够减少肾脏病理推广/lpr(45和NZB / NZW小鼠46]而小鼠il - 6过度开发系膜增生性肾小球肾炎(47]。IL-6-deficient推广/lpr老鼠显示延迟性蛋白尿和血尿而控制的老鼠。il - 6的缺失导致肾脏浸润的巨噬细胞显著减少,减少肾免疫球蛋白和C3沉积,CD4细胞的减少+和CD8+淋巴细胞(48]。这些结果表明,il - 6对DPLN强启动子。
5。Treg子集
Treg细胞是一个异构CD4人口+/ CD8+/ CD25+细胞分化两个子集。Foxp3的−人口包括IL-10-producing Treg细胞和Th3细胞产生TGF -β。这CD4细胞因子在分化中扮演至关重要的角色+CD25+FoxP3+Treg。相比之下,Foxp3+在自身免疫Treg细胞起到保护作用。Foxp3的表达阻止t细胞分化成Th17促炎效应t细胞(49]。另一方面TGF -β与il - 6,促进Th17细胞的分化和抑制FoxP3,导致减少Treg细胞(43]。在人类LN, PBMCs Treg细胞的比例,血清和尿TGF -β1水平进行评估。TGF -β1是主immunemodulating TGF -的成员β蛋白质。结果表明CD4的频率显著下降+CD25高和CD4+CD25+FoxP3+LN患者的T细胞。这种减少Treg细胞可能增强自身免疫反应。这种减少是伴随着低血清TGF -β1水平和高尿TGF -β1水平[50]。是描述尿TGF -β反映了肾小球疾病和间质纤维化的品位也在增生性肾小球肾炎(系膜基质增加51]。TGF -的高架排泄β还与局灶性肾小球硬化症病人所示(52]。这些结果让我们想象的想法Th17细胞和Treg细胞可能互相竞争的过程中LN的发展,然而这Th17 / Treg平衡TGF -β生产可能被激活。
在小鼠LN, CD4的损耗+/ CD25+细胞NZB / NZWF1加速DPLN的发生而转移到CD4 / CD25 KO小鼠延迟DPLN发展(53]。治疗antimouse胸腺细胞球蛋白(ATG)结合TGF -β1推广/lpr老鼠表现出抑制蛋白尿的进展和改善长期生存伴随着减少肾组织学发现。建议ATG TGF -β1治疗诱导CD4细胞的分化+CD25+FoxP3+Treg [54]。
il - 10高程发生在不同临床条件相关的系统性红斑狼疮。虽然这细胞因子已被广泛研究,但尚不清楚是否海拔LN的il - 10是一个原因。最近il - 10不是视为一个谱系特定的细胞因子,因为它已被证明不仅Th2细胞而且Th1细胞,Th17, Treg细胞可以产生il - 10。我们设想的超表达il - 10在系统性红斑狼疮可能反映IL-10-producing Treg细胞激活细胞因子体内平衡的内在缺陷。
6。结论
有趣的是,有两种截然不同的表型,DPLN和MLN的狼疮肾炎尽管组织学检查发现是基于相同的疾病。尽管占这些差异的决定因素仍然模棱两可,最近的研究支持,Th1 IL-17产生T细胞和DPLN Th17细胞发挥主要作用。虽然Th2细胞可能导致MLN的发展。个人Th1 / Th2平衡可能LN的组织病理学的关键因素之一。同样Treg细胞控制效应T细胞免疫反应的维护,和Treg / Th17平衡可能是另一个行列式LN的发展。