文摘
针对胞内信号分子是治疗恶性肿瘤的一个有吸引力的方法。尤其是肺癌已经到了一个高原关于总体存活率,和目标治疗可以改善患者的结果的可能性以外的细胞毒性的活动。目标疗法的目标是识别代理目标肿瘤特异性分子,从而使正常组织;这些分子被称为生物标记,他们的身份是推荐的,因为它有预测价值,例如,提供的信息对于一个特定的治疗结果。增加特异性应该导致减少毒性和更好的活动。这里我们提供一个更新的主要目标疗法在开发或已经用于nonsmall细胞肺癌的治疗。
1。介绍
Nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)仍然是全世界范围内导致死亡的主要原因患者诊断为恶性肿瘤(1]。尽管新的化疗方案和新的细胞毒性组合研究近年来在多个随机临床试验,没有明显改善肺癌患者的预后。所有被诊断为非小细胞肺癌患者的5年生存率是15%,只有5%的人比40年前(2]。已取得显著进展近年来理解肺癌的分子机制。多个路径,活跃在非小细胞肺癌进展和增长被确定(3]。新的治疗方法,肿瘤进展和转移的目标不同方面一直在深入研究非小细胞肺癌,好处/值总体生存优势,最近增加到一年以上。
许多药物阻断肿瘤血管化(血管)或干扰生长因子受体的活性和分子通路下游触发已经用于临床实践,和更多的研究。在本文中,我们将讨论活动的基本机制和理由使用这些新药物。
2。肿瘤血管生成
Judah Folkman博士在1971年提出的理论,恶性肿瘤不能超出一定规模没有招募自己的血管(肿瘤血管生成)通过这一过程涉及生产可溶性肿瘤本身分泌的生长因子(4]。他还提出,当地肿瘤生长和转移的形成可以通过抑制肿瘤血管生成。列表中诱导肿瘤血管生成的因素,最重要的是血管内皮生长因子(VEGF),在1983年发现(5]。VEGF是主要的血管内皮细胞的生存因素,刺激细胞增殖,迁移和抑制细胞凋亡,调节他们的渗透。这些生物功能是介导的受体酪氨酸激酶在绑定:血管内皮生长因子受体1、2和3 (VEGFR - 1、2、3)6- - - - - -9]。
VEGF的表达在肿瘤是由多个因素,包括肿瘤内的氧气水平,生长因子和细胞因子产生的肿瘤,和机制涉及癌基因/抑癌基因失活(10]。缺氧微环境和低氧诱导因子(HIF)是最重要的因素驾驶血管生成、肿瘤细胞增殖,细胞生存和发展、转移扩散,和细胞凋亡11]。
有两个主要的方式阻断VEGF通路阻断VEGF受体的激活细胞外部分通过抑制VEGF抗体分子或阻塞的激活酪氨酸激酶在细胞内的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(部分12,13]。
贝伐单抗是一个人性化,VEGF单克隆抗体结合。2004年二期试验研究了使用贝伐单抗在晚期非小细胞肺癌患者14]。这个试验突出最重要的副作用贝伐单抗,流血事件。特别是大多数病人与鳞状上皮肿瘤组织学和集中位于附近接近主要血管有严重肺出血。这个试验后,东部合作肿瘤组织进行了三期临床试验(E4599)比较紫杉醇和卡铂化疗和化疗结合贝伐单抗(15]。完成6个周期的治疗后,病人接受贝伐单抗与单药化疗继续贝伐单抗,直到疾病进展或无法忍受毒性发生。脑转移患者鳞状组织学,中央定位被排除在研究之外。
化疗和贝伐单抗的结合导致了显着改善,平均存活2个月与单独化疗组相比,分别为12.3和10.3个月。
效果试验研究类似的方法作为晚期非小细胞肺癌患者ECOG 4599年的研究,比较顺铂和吉西他滨和相同的化疗结合在两个不同的剂量贝伐单抗(16]。虽然这项研究是对总生存期(OS)供电,主要终点是由操作系统在权责发生制无进展生存(PFS)。中位数PFS改进添加贝伐单抗化疗剂量为7.5毫克/公斤和15毫克/公斤与单独化疗相比。然而,没有观察到生存利益与标准化疗加贝伐单抗所示ECOG审判。有多个不同的原因不同研究的结果包括统计能力不足或不同的以铂为基础的双重结合贝伐单抗。
有正在进行的试验新的抗血管新生的分子作为血管破坏代理ASA404,刚刚结束和新闻稿是负的,口服小分子酪氨酸激酶抑制剂。TKIs人中,Vandetanib (ZD6474、阿斯利康)VGFR2/3的抑制剂,RET,表皮生长因子受体,拥有更高级的发展计划;在二线,星座(III期试验17],Vandetanib显示略有改善PFS与多西他赛相结合、4和3.2个月,分别;无统计差异在PFS结合培美曲塞在另一个随机III期试验(热情)二线治疗18]。Vandetanib在第三期临床试验相比,埃罗替尼受到先进的非小细胞肺癌病人进行预处理,热情试验(19]。这项研究并没有实现其主要目标的展示PFS延长。在西风审判Vandetanib相比安慰剂的患者对化疗和表皮生长因子受体抑制剂;任何显著优势被报道既不为无进展生存和总生存期(20.]。许多其他与舒尼替试验正在进行,multityrosine VEGF的激酶抑制剂,装备,FLT3, PDGFR,和英国皇家空军,索拉非尼,抑制剂PDGFR -β英国皇家空军c - kit, FLT3, VEGFRs, BIBF1120,强有力的三重的VEGFR抑制剂1,2,3,成纤维细胞的生长因子,和PDGFR Axitinib,所有三个VEGFRs的有效抑制剂(21]。特别是太阳1087年试验的结果最近报道;在这第三阶段试验舒尼替结合埃罗替尼与埃罗替尼以前治疗的晚期NSCLC患者带来显著改善PFS而不是操作系统(22]。NExUS、III期随机、双盲、安慰剂对照研究评估索拉非尼与安慰剂结合两种化疗药物吉西他滨和顺铂,在首次治疗nonsmall细胞肺癌患者(23]。没有操作系统优势证明;然而,PFS略有改善,但表明,尽管这并不是这项研究的主要终点。
3所示。表皮生长因子受体途径
表皮生长因子(EGF)途径发现了斯坦利·科恩在六十年代24];在1980年晚些时候参与的受体、表皮生长因子受体在肿瘤生成。EGFR通路可以调制块表皮生长因子受体的单克隆抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗)或小分子酪氨酸激酶(TKIs)(埃罗替尼、吉非替尼)干扰表皮生长因子受体的激活。第一个重要试验设计与TKI吉非替尼,理想的1和2,两个大二期试验,证明antitumoral活动的吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌,尤其是在腺癌,女性,不吸烟者和亚洲人口(25,26]。虽然两个北美组报告的重要性,表皮生长因子受体突变(外显子19和21外显子L858R)的预测更高的反应率和他们的患病率在不抽烟的人,亚洲人,女性与腺癌(27,28),两个大的随机临床试验,安慰剂对照,第三阶段已经开始,评估吉非替尼,埃罗替尼在第二或进一步的治疗,分别ISEL和BR.21试验(29日,30.]。响应速度是相似的在这两个试验,8%;然而,只有埃罗替尼试验达到了一个整体的生存产生重大影响。后来,临床或分子浓缩试验证实突变的作用,预测和预后积极的生物标志物。IPASS的审判,东亚患者从不或轻度吸烟者被随机分配接受化疗或吉非替尼作为一线治疗(31日]。从吉非替尼EGFR突变阳性患者受益更多,而mutation-negative化疗患者做的更好。从朝鲜试验获得了相同的结果,第一信号,显示这些结果的一致性32]。
西日本和北东日本组进行平行试验,在分子选择人口对表皮生长因子受体突变是随机接受化疗的吉非替尼作为一线治疗。试验证明了显著优势时间进展的患者接受吉非替尼(33,34]。总体存活率没有差别在两臂之间,可能交叉效应。相同的结果,例如,没有总体存活率差异尽管PFS显著效益,得到的IPASS试验(35]。
西妥昔单抗作为表皮生长因子受体的抗体可能不同于TKIs工作。099年两三期试验,FLEX和百时美施贵宝,与或没有西妥昔单抗联合化疗治疗晚期NSCLC患者chemo-naive期(36]。病人在FLEX审判必须EGFR阳性免疫组织化学(包含IHC),和病人接受了西妥昔单抗温和但重要的生存受益。099年百时美施贵宝审判,没有病人选择和没有生存优势的手臂西妥昔单抗(37];然而,缺乏一个重要的生存优势可能是由于小样本大小的研究。
现在有许多新一代的表皮生长因子受体抑制剂。BIB9229 (Afatinib)是一种口服不可逆TKI EGFR和HER2,它在抗表皮生长因子受体突变体抗埃罗替尼展示活动,吉非替尼和拉帕替尼。它展示了单个代理活动患者表皮生长因子受体突变(LUX-Lung2)和表皮生长因子受体TKIs失败(38]。
IMC-11F8是一个完整的人IgG1抗体与抗原决定基类似于西妥昔单抗。它目前正在评估在结肠癌和肺癌的临床试验。
4所示。喀斯特
KRAS突变被发现主要腺癌组织学亚型的非小细胞肺癌(大约30%)和较少的鳞状细胞癌亚型(大约5%)(39]。KRAS突变与烟草使用的历史,KRAS突变的频率和不同民族之间的不同(40,41]。KRAS基因突变在人类癌症突变蛋白质编码港单一氨基酸替换,在肺癌主要在密码子12和13所示。KRAS基因突变蛋白持续激活,导致无刺激,持续激活下游效应器,尤其是Raf-MEK-ERK级联(42,43]。它最近调查KRAS突变的作用,表皮生长因子受体在1081名患者,这些患者的KRAS突变比EGFR突变患者较短生存或EGFR /喀斯特野生型(44]。虽然有一个合理的生物原理支持假设NSCLC肿瘤EGFR-TKIs KRAS突变耐药,临床数据证实它已经难以捉摸。这可能是由于在非小细胞肺癌发病率非常低的喀斯特和表皮生长因子受体突变(45)和肿瘤组织的低利率已经用于KRAS突变的分析试验。
5。满足受体酪氨酸激酶
c-MET(以下简称遇到)受体酪氨酸激酶最初确定的细胞同系物TPR-MET癌蛋白(46]。可以在许多恶性肿瘤中,有时突变,有时甚至放大。了位于7号染色体编码为一个前兆,转录后的修改,形成了一个跨膜蛋白。遇到的配体已被确认为肝细胞生长因子(HGF)。结扎了受体HGF导致内在酪氨酸激酶的活化。的激活突变已报告在多种癌症如肺癌,黑色素瘤,间皮瘤,胰腺癌;在肺癌遇到了也会被放大。
几个见过抑制剂目前正在评估,比如ARQ 197或PF 23411066;承诺一二期试验结果ARQ 197相关化疗最近提出ASCO会议(47]。
6。碱性
一个新的癌基因融合,针对有eml4 - alk命名,被描述在大约4%的非小细胞肺癌患者中,主要是在从不吸烟者,年轻的男性,通常不是窝藏EGFR突变。致癌基因内由于易位染色体2之间的融合将棘皮动物的n端microtubule-associated蛋白质像4 (EML4)和未分化的细胞内域激酶(碱性),及其酪氨酸激酶活动可以由alaska airlines,满足,和HGF。针对有eml4 - alk的活动可以通过口服复合被废除,PF 02341066 (Crizotinib辉瑞)[48]。可以测试针对有eml4 - alk鱼,推荐剂量为250毫克每日两次后,二期试验的有前景的结果,第三期临床试验正在进行。
7所示。胰岛素生长因子通路
胰岛素生长因子受体(IGFR)是参与癌症发展必不可少的步骤如生存、扩散和转移49]。预测因素,预测生物标记,还没有确定,尽管它已经表明,预处理循环自由IGF1水平可以帮助选择响应患者(50]。
一些化合物,包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂,目前在非小细胞肺癌临床研究。类的主要毒性是高血糖和疲劳的效果。figitumumab (cp - 751871)是唯一anti-IGF1R单克隆抗体的三期临床试验已经完成,并没有统计改进演示了通过添加figitumumab标准化疗在晚期非小细胞肺癌患者51]。
更多的试验正在进行与其他具有不同亲和力的抗体IGF1R, IMC-A12和mk - 0646。
8。结论
虽然铂紧身上衣仍然是晚期NSCLC患者的标准治疗和组织学驱动器的选择药物,生物标记物是有用的预后和预测信息。到目前为止,缺乏建立预测生物标志物来选择病人的抗血管新生药物可能会造成适度的观察结果与VEGFR抑制剂小分子;获得的数据与贝伐单抗是重要的紫杉烷类只有贝伐单抗结合,可能的协同活动;然而,缺乏一个预测标记所有这些药物是一个大问题。
表皮生长因子受体突变出现在亚洲人口的35%和15%的白人人口;患者受晚期NSCLC敏化表皮生长因子受体基因突变的可能性积极响应EGFR-TKIs与戏剧的改善他们的操作系统,和他们应该接受这些药物治疗。据报道,针对有eml4 - alk和表皮生长因子受体突变是互相排斥的;因此,针对有eml4 - alk应检查患者表皮生长因子受体-,为优秀的结果Crizotinib在二期试验中,得到确认。其他分子标记和目标药物的迅速推进,所以肿瘤组织的分子分析分子表征是一个至关重要的步骤,定义最好的治疗策略。