间充质干细胞在肝损伤治疗的影响

文摘

间充质干细胞(msc),代表一个有吸引力的工具建立一个成功的干细胞为基础的治疗肝脏疾病。许多不同的机制有助于msc施加的治疗效果,因为这些细胞可以分化成肝细胞功能,也可以产生一系列的生长因子和细胞因子能抑制炎症反应,降低肝细胞凋亡,回归肝纤维化,增强肝细胞的功能。到目前为止,msc的注入或MSC-conditioned中已经显示出令人鼓舞的结果在治疗暴发性肝衰竭和终末期肝病在实验设置。然而,一些问题在争论中阻碍使用msc在临床试验中。本文总结了生物相关性MSC和潜在的益处和风险,可以从翻译结果MSC治疗肝脏疾病的研究。

1。介绍

肝脏有一个非凡的再生能力,以应对急性损伤。成熟肝细胞可以进入细胞周期进行几个细胞分裂恢复肝质量。然而,慢性肝损伤后肝细胞的再生能力。在这样的条件下,肝脏不能维持其功能质量;这是由所谓的“临床反映肝功能衰竭。“目前,原位肝移植(OLT)代表最适合患者的治疗选择先进的肝脏疾病和肝衰竭。然而,只有少数候选人接受肝移植,器官短缺。因此,替代策略治疗失代偿性的肝脏疾病是需要开发的1]。

细胞疗法已被建议作为一个潜在的替代肝移植。事实上,它已经知道了30多年,从供肝肝细胞分离,注入intraportally在肝损伤动物模型可以道为收件人肝实质和表达的代谢活动。这些结果鼓励临床试验用肝细胞移植治疗各种肝脏疾病(2]。最好的结果的同种异体肝细胞移植是治疗急性肝衰竭的报道,其中肝细胞注入提供肝毒素的快速代谢和血流动力学参数的稳定。然而,肝细胞移植提供了严重的实际问题:供体匮乏,被拒绝的风险,肝细胞生存能力低(只有30%的肝细胞移植生存),不能保持和增强细胞培养(3,4]。

在此背景下,越来越多的热情迎接干细胞为基础的治疗肝脏疾病的发展。特别是,移植的造血骨髓(BM)干细胞和间充质干细胞(msc)已经进行了广泛的调查作为肝脏再生的潜在来源。

彼得森等人在1999年首次表明,肝干细胞可能来源于BM,在肝损伤的大鼠模型5),建议BM导致成熟的肝细胞数量。随后的研究表明,BM-derived肝细胞从细胞融合可能出现,不仅通过直接分化(6)和BM细胞给肝细胞的数量有限的贡献,在生理条件下或针对轻微受伤7]。

msc代表另一个前景看好的候选人肝干细胞疗法。几项研究已经表明,msc可以区分在体外沿着肝原性的血统(8,9]。到目前为止,研究动物模型的有益作用报道msc在促进肝组织再生。郭等人。表明MSC-derived肝细胞和msc移植intrasplenic或静脉路线,可以道为收件人肝脏和分化成肝细胞功能。静脉注射移植在拯救更有效比intrasplenic移植肝功能衰竭。此外,msc是抗活性氧在体外,减少氧化应激在受体小鼠,并加速肝损伤后肝细胞的重新提出一个可能的角色旁分泌作用[10]。这些结果已经证实也Banas et al,评估治疗的潜在MSC治疗肝功能衰竭和假定人类MSC移植的有利影响是由于至少在部分细胞产生大量的能力和体积的生物活性因子(11]。到目前为止,只有少数临床试验执行引起的终末期肝病患者的乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝纤维化。这些研究表明,MSC注入的结果可以用于治疗终末期肝脏疾病,满意的耐受性和临床相关的影响(12]。然而,这些研究没有提供明确的证据表明,msc分化成功能性肝细胞的能力在活的有机体内(13),因为观察到的改进可以归因于可溶性生长因子的分泌msc、而不是分化转移到肝细胞(7]。MSC细胞也成为有前途的候选人为免疫调节治疗,尤其是在肝移植的设置,给各级交互的能力与免疫系统(14,15]。

总的来说,许多不同的机制有助于msc施加的治疗效果,也可以分化成肝细胞功能,产生一系列的生长因子和细胞因子,可以抑制炎症反应,降低肝细胞凋亡,回归肝纤维化,增强肝细胞的功能(16]。

2。MSC属性

msc被Friedenstein第一次描述了1990年代初,作为一个信徒,成细胞群显示成骨的固有属性(17]。大量研究表明,msc具有高度的可塑性,分化为间充质细胞谱系,但他们还可以transdifferentiate到神经元,脾细胞,及各种上皮细胞,包括肺、肝、小肠和肾脏细胞。BM最初认为是MSC的参考源隔离,尽管他们已经从大量的孤立的成人组织,包括肌肉、脂肪组织、结缔组织,小梁骨,滑液,以及围产期组织,如脐带、羊水、胎盘(18]。特别是,脂肪组织(AT)有几个优点相对于其他成人组织的msc。事实上,在丰富,很容易被简单的lipoaspirate。此外,adipose-tissue-derived msc (AT-MSCs)可以保持更长时间的文化和具有更高的比BM-derived msc的增殖能力。因此,在可能的理想来源大量自体干细胞(19]。

msc造血表面标记不表达CD34、CD45、但CD29、CD44阳性染色CD105, CD73,存在20.]。此外,msc表达人类白细胞抗原(HLA)类我,但不是HLA II级,并分泌多种细胞外基质(ECM)的分子,如胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖。因为这个原因已经假定msc可能在ECM组织发挥核心作用。我们进行了高通量分子分析BM -和AT-MSCs。基因表达谱分析显示,他们分享190前后一致地调制记录,这可能代表了具备干细胞的分子“MSC签名。“其中,我们发现多个基因参与基本的生物机制,如胚胎、器官发生、信号转导、细胞粘附、压力反应,和转录监管。特别是,一个关键的角色在决定的结果由KLF4 MSC命运的决心,强调KLF4监管的特定绑定的基因序列在成年干细胞维护(19]。

BM-derived msc已知自然支持造血作用,分泌大量的营养分子,包括可溶性细胞外基质糖蛋白、细胞因子和生长因子(21,22]。最近的研究已经证明,msc可以产生一些凋亡细胞因子如stromal-cell-derived因子- 1和血管内皮生长因子,有效减少接受者的凋亡细胞通过基质细胞衍生因子- 1 /残雪趋化因子receptor-4轴。msc的凋亡效应一直在观察肝损伤模型(23- - - - - -26]。此外,msc可以分泌一些细胞因子如肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子,il - 6和TNF -;反过来,这些细胞因子刺激肝细胞增殖和维持肝细胞功能,显示的高水平的白蛋白和尿素分泌授予MSC移植后(27]。最后,msc可以产生一系列细胞因子和信号分子,可以抑制炎症反应如il - 1受体拮抗剂可以上调抗炎细胞因子il - 10等(25]。

3所示。MSC可塑性

给他们的广泛的分化潜能和自我更新能力,msc被认为是一种很有前途的候选人为细胞治疗和组织工程。此外,这些细胞能够增殖广泛但有限的程度,应该减少担忧潜在的致瘤性的一个重要特征在活的有机体内移植。

高度的可塑性的msc在过去十年里已被广泛证明(28- - - - - -31日]。特别是,在体外模型,用培养基补充生长因子的鸡尾酒,被用来成功地诱导msc分化转化成肝细胞功能性质,如白蛋白和尿素的生产,随着糖原存储(32]。此外,在活的有机体内msc分化转移到肝细胞被描述在老鼠33],老鼠[34],和人类[35]。

Seo等人首次报道,人类AT-MSCs注入SCID小鼠毒性肝损伤后,能够分化成hepatocyte-like细胞(36]。一些报告已经证实从AT-MSCs[生成hepatocyte-like细胞的可能性37,38]。特别是,在异种的移植模型中肝再生,移植的AT-MSCs predifferentiated在体外hepatocyte-like细胞明显更有效率与未分化AT-MSCs, AT-MSCs候选人比BM-MSCs细胞疗法(39]。

我们确认AT-MSCs可以transdifferentiate在体外成hepatocyte-like细胞,使用一个两步协议顺序添加生长因子。在这个方案下,纺锤形成细胞分化一层紧凑的多边形上皮细胞。这些细胞获得特定的肝脏功能,如储存糖原的能力和表达hepatic-associated基因和蛋白质。此外,AT-MSCs比较高通量分子分析,前后肝原性的转换,使得识别细胞受体之间的复杂的相互作用,信号通路、转录因子,负责组织通过mesenchymal-epithelial cross-lineage转换过渡(满足)。我们的研究表明,AT-MSC塑性取决于遇见并暗示微妙的规定规范BMP的通路,WNT和TGF -β可能是重要的,允许msc transdifferentiate到其他血统(40]。

遇到的关键作用在确定AT-MSCs在肝细胞分化转移山本也证实在一篇有趣的文章和他的同事们(41]。作者三个细胞群的转录组相比,未分化的AT-MSCs, AT-MSC-derived肝细胞(AT-MSC-Hepa)和人类原发性肝细胞,和人类肝脏组织,使用微阵列分析。结果表明,AT-MSC-Hepa和肝细胞显示类似的基因表达谱,而未分化AT-MSCs显示为不同的模式。中的基因调节列表AT-MSC-Hepa、肝细胞和组织组成,特别是基因编码hepatocyte-specific代谢酶和标记(41]。有趣的是,两个差别的微阵列数据显示对这些监管机构的epithelial-mesenchymal过渡(EMT)、扭曲和蜗牛,随着upregulation上皮标记,如钙粘蛋白和a-catenin AT-MSC-Hepa。相比之下,间叶细胞标记物的表达,如N-cadherin和波形蛋白表达下调。这些研究结果支持了这样的观点,即被激活AT-MSCs肝分化中,干细胞分化转移(代表一个关键的一步41]。

4所示。msc和免疫系统

msc表达几个HLA类我没有HLA二类分子,让他们逃避同种异体免疫反应。这就是所谓的“immunoprivilege”, MSC生物学中一个有趣的特性,使这些细胞非常适合自体和同种异体移植(42]。此外,一些研究已经证实msc通常产生抑制效应在多种细胞属于先天免疫和适应性,包括T和B淋巴细胞和自然杀伤细胞(NKs)。这种免疫调节效应提供了合理依据的应用msc治疗免疫介导性疾病,如移植物抗宿主病(GVHD)。到目前为止,这种免疫调节机制尚不清楚:有些研究人员提出了一个细胞间contact-mediated抑制,而其他人猜测soluble-factor-mediated机制(43]。

msc可以抑制CD8 +细胞毒性T淋巴细胞的活动都直接通过抑制增殖抗原刺激后,间接地通过增加CD4 + T的相对比例helper-2 (TH2)淋巴细胞和CD4 +调节性T淋巴细胞(44]。因为淋巴球激活主要是T细胞依赖,msc对T淋巴细胞的影响也可能间接抑制b细胞功能(45]。此外,msc施加直接影响通过信息联系,通过分泌细胞的旁分泌分子(46]。

msc对先天免疫系统细胞起到重要的作用,包括单核细胞、树突状细胞(dc)、巨噬细胞,NKs和中性粒细胞。msc的机制发挥他们对DC成熟还定义糟糕的抑制性影响。Spaggiari等人已经显示在体外msc抑制发展的早期阶段从单核细胞未成熟dc,引起interleukin-4 (il - 4)和集落刺激因子(gm - csf)。作者表明,不同的可溶性因子调解msc、施加的抑制作用,他们提供了一个令人信服的证据的关键作用的前列腺素E2 (PGE2) [47]。msc对NK功能产生深远的抑制作用,抑制IL-2-induced细胞增殖,细胞溶解的活动,和细胞因子的生产。msc可以抑制nk细胞功能通过可溶性的生产因素,包括吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)和PGE2 [48]。最后,一个在体外研究表明,msc抑制细胞凋亡,中性粒细胞的粘附分子的表达,和迁移能力。这些结果与假设一致,在大英博物馆,msc保护中性粒细胞凋亡的存储池,保留其效应功能。此外,msc减少呼吸道破裂强度防止过度或不适当的氧化代谢的激活。这可能是一个关键机制,通过msc可以限制组织损伤的严重性后缺血和缺血/再灌注(I / R)损伤(49]。

5。MSC-Based治疗肝脏疾病治疗的影响

msc的治疗潜力也是基于其固有的能力在静脉注射时网站组织损伤后的炎症。这涉及到跨内皮细胞层的迁移能力,吸引和保留在缺血性组织而不是远程或完整的组织。虽然驾驶这个属性的机制还没有完全理解,很可能受伤组织表达特定的受体或配体,促进交易,附着力,骨髓间充质受损和渗透的网站,类似于白细胞(50,51]。众所周知,趋化因子在组织损伤后释放,迁徙方向遵循趋化因子的密度梯度。最近在这方面,它已被证明,msc表达趋化因子受体和配体参与白细胞游走在炎症,包括stromal-derived因子- 1 (SDF-1)趋化因子受体(趋化因子受体4 (C-X-C图案),趋化因子受体CXCR4),刺激祖细胞的招聘网站的组织损伤52- - - - - -55]。msc也表达一些应对SDF-1的粘附分子,以及趋化因子,如CX3CL1 CXCL16, CCL3, CCL19, CCL21 [56- - - - - -58]。因此,炎症趋化因子浓度的增加网站的炎症是一个关键的中介的MSC贩卖受伤的网站(52]。此外,许多整合蛋白、selectins和趋化因子受体参与了拘束,滚动,白细胞的粘附,轮回也表示在msc。特别是,E - P-selectin, CD44, VCAM-1,在白细胞粘附功能,已被证明是功能重要的msc对内皮的粘附(59- - - - - -61年]。

msc的治疗作用已被调查使用自体或同种异体移植的细胞,然后以前扩大在文化和静脉注射或直接引入感兴趣的组织。迄今为止,注入msc已经显示出令人鼓舞的结果的几种免疫治疗,和inflammatory-mediated条件包括移植物抗宿主病、糖尿病、溃疡性结肠炎和保护的实体器官移植排斥反应(62年]。最新实验研究显示的成功应用MSC移植治疗暴发性肝衰竭(FHF)终末期肝脏疾病(ESLD)和遗传性代谢疾病(imd)。这些研究表明,MSC移植可以部分恢复肝功能,改善症状,提高存活率(8,62年]。

不同的研究表明,政府MSC-conditioned介质(MSC-CM),或者MSC-derived分子,可能函数作为替代或辅助工具与MSC直接移植,治疗FHF [43,62年]。的确,Parekkadan等人表明,管理MSC-derived分子,通过一丸MSC-CM或使用生物反应器体外支持,显著提高短期生存在一个D-galactosamine-induced FHF大鼠模型(62年]。在另一项研究中,凡调查等人证实的有效性MSC-CM FHF大鼠模型。这些作者表明,系统性注入MSC-CM提供了重要的生存利益和防止肝损伤的生物标记物的释放(62年]。此外,MSC-CM疗法有深刻的抑制性影响肝细胞死亡,导致肝细胞凋亡的减少了90%,和增强肝脏再生项目,增加增殖肝细胞的数量。综上所述,这些数据支持的理论MSC-CM诱发一个集成的有益的反应肝损伤(62年]。MSC-CM相比,移植msc有能力在受伤的网站,并确保持续提供营养信号分子。然而,长期移植利率很低,为本地交付msc和侵入性方法是必要的(11,63年]。

金泽及其同事的一项研究显示,一个有趣的应用程序msc治疗肝脏I / R损伤,肝移植后发生64年]。这些作者报道,移植BM-MSCs能够改善肝脏I / R损伤和改善肝脏再生,在鼠肝切除术+ I / R模型;细胞治疗血清转氨酶水平的增加,限制最敏感的标志肝脏I / R损伤评估。此外,凋亡的比例显著降低肝细胞观察msc组与控制。这些发现表明msc可能有可能防止肝脏I / R创伤性肝细胞凋亡,增强肝脏再生(64年]。

提出了msc治疗肝硬化,肝架构的特点是变形和再生结节的形成。肝硬化通常被认为是一个不可逆过程,代表了一个频繁的死亡原因在全世界范围内(65年]。注射自体MSC可以有效替代OLT治疗肝硬化。事实上,一些动物实验和临床试验表明,msc有可能逆转纤维化过程通过抑制胶原蛋白沉积和转化生长因子-β1生产[11,66年,67年]。antifibrotic属性的msc可以背后的分子机制主要存在于基质金属蛋白酶(MMPs)表达水平高,尤其是MMP-9,直接降解细胞外基质和可能导致肝星状细胞凋亡(68年,69年]。

最近,锅等人表明BM-MSCs能够减弱的直接抑制肝纤维化肝星状细胞激活的抑制delta-like 1 (Dlk1)蛋白质的一员EGF-like的家庭同源转化蛋白质,以四氯化碳-(亚兰)诱导肝纤维化动物模型(70年]。此外,Mohamadnejad和他的同事们进行了第一阶段的临床试验,以确定MSC周围静脉输液的安全性和可行性在失代偿肝硬化患者肝功能和MELD分数提高了一半的患者6个月后(71年]。

尽管有这些令人鼓舞的结果,使用msc hepatologic临床实践中受到无法监测移植细胞在患者和缺乏标准化的临床协议。此外,msc的antifibrotic效果仍争论不休,msc也可能分化成纤维发生的细胞(13,72年]。

6。在肝移植msc:风险和好处

移植耐受是一个重要的目标在努力减少以及器官移植受者的长期发病率和死亡率。可以诱导msc向肝细胞分化体外和作为一个潜在的有效替代或桥接OLT (10- - - - - -12),因为它们可以防止同种异体移植物排斥。这种潜力是基于MSC免疫调节特性及其治疗和营养功能,这可能有助于减少缺血,I / R,炎症(15,73年]。免疫调节效应msc施加于早期的反应似乎是最重要的预防同种异体移植物排斥反应的能力。正如前面所讨论的那样,msc抑制细胞毒性T淋巴细胞的增殖和功能,同时促进辅助和调节性T淋巴细胞的活动。的精确机制负责这种效果和是否存在长期仍有待确定,还需要进一步的研究来解决这个问题。

一个额外的好处的使用msc的实体器官移植预防immunorejection注入的这些细胞器官移植时可能有可能促进免疫嵌合状态和长期由宿主免疫系统对移植器官的宽容(74年]。达到在不同的动物模型,在几个值得注意的情况下,与长期移植物生存在缺乏免疫抑制(74年- - - - - -76年]。

尽管重要利益起源于MSC-based疗法的使用,还有安全问题争论,特别是对于长期影响免疫功能与肿瘤发生的风险。

一些证据显示,msc可以促进肿瘤的生长通过转换,抑制抗肿瘤免疫反应,直接对肿瘤细胞营养行动(77年- - - - - -86年]。结肠癌细胞的移植到裸鼠与msc混合导致较大的肿瘤比单独移植癌细胞(85年]。这种效应与更高程度的neoangiogenesis质量和较低的肿瘤的凋亡指数。msc被结肠癌细胞,他们反过来刺激了肿瘤细胞的迁移和入侵通过可溶性因子的释放85年]。proangiogenic属性的msc可以由于其潜在的分化成周(86年],或许,内皮细胞以及血管生成生长因子的分泌,包括血管内皮生长因子、fibroblast-derived生长因子、血小板源生长因子,stromal-derived因子- 1 (87年]。此外,msc可以提供肿瘤生长的基质支架,作为一个carcinoma-associated来源成纤维细胞(保护),涉及上皮固体肿瘤生物学的重要方面如肿瘤进展,肿瘤生长、血管生成和转移(88年]。

然而,msc免疫调节特性可能发挥强有力的抗肿瘤效应(89年- - - - - -98年]。msc的肿瘤抑制效果背后的确切机制尚不完全清楚,但似乎调制相关的炎性环境,刻画出了许多肿瘤(97年]。此外,msc可能起到non-immune-related作用,因为他们能够与肿瘤细胞相互作用和抑制细胞内信号通路与细胞生长和分裂(97年,98年]。阿卜杜勒•阿齐兹和他的同事们的研究,msc的注入,在肝细胞癌的老鼠模型,导致肿瘤抑制效果的差别,对这些有关antiapoptosis Wnt信号目标基因,有丝分裂发生,细胞增殖和细胞周期调控。这导致肝脏组织病理学特性和功能的改进99年]。

7所示。结束语

msc被认为是一个潜在的相关治疗肝脏疾病的治疗工具,考虑到他们高度的可塑性和免疫调节特性。msc可以代表替代OLT的辅助治疗和/或预防同种异体移植物肝脏被拒绝。然而进一步的研究在体外也在活的有机体内需要实现一个更好的理解msc治疗的潜在益处和风险使用在临床设置。

作者的贡献

m·a·Puglisi和诉Tesori同样这项工作。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

1. s . j .福布斯“干细胞治疗慢性肝disease-choosing正确的工具的工作,“肠道卷,57号2、153 - 155年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m . Muraca”进化的概念在肝脏疾病的细胞疗法和当前临床观点,“消化系统和肝脏疾病,43卷,不。3、180 - 187年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. b . y . m . Wu约瑟夫e . Berishvili诉库玛,s·古普塔,“肝细胞移植和药物引起的扰动在肝细胞箱内,”肝脏病学卷,47号1,第287 - 279页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. t . Kisseleva e . Gigante d·a·布伦纳,“最近肝脏干细胞疗法的进步,”目前看来在胃肠病学,26卷,不。4、395 - 402年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. b·e·彼得森w·c·鲍恩k·d·Patrene et al .,“骨髓肝椭圆形细胞的潜在来源,”科学,卷284,不。5417年,第1170 - 1168页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. x Wang h . Willenbring y Akkari et al .,“细胞融合从肝细胞的主要来源,”自然,卷422,不。6934年,第901 - 897页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m·r·艾莉森,美国伊斯兰教,美国Lim“干细胞在肝脏再生,纤维化和癌症:好的,坏的和丑陋的,”病理学杂志,卷217,不。2、282 - 298年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a . Banas t . Teratani y山本et al .,“快速肝脂肪中提取干细胞命运规范及其治疗肝衰竭的潜力,”胃肠病学和肝脏病学杂志》上,24卷,不。1,第77 - 70页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. k . a .赵郑胜耀Ju, s . j .赵et al .,“间充质干细胞显示受伤的最高潜力再生肝组织与其他骨髓的亚种群相比,“细胞生物学国际,33卷,不。7,772 - 777年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. t . k .郭s . p .挂c . h .壮族et al .,“干细胞治疗肝脏疾病:参数管理使用骨髓间充质干细胞的成功,”胃肠病学,卷134,不。7,2111 - 2121年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a . Banas t . Teratani y山本et al .,“IFATS集合:体内治疗潜在的人类脂肪组织的间充质干细胞移植到小鼠肝损伤之后,“干细胞,26卷,不。10日,2705 - 2712年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. p . Kharaziha p·m·赫尔斯b . Noorinayer et al .,“改善肝硬化患者的肝功能自体间充质干细胞注射后:i ii期临床试验,”欧洲胃肠病学和肝脏病学杂志》上,21卷,不。10日,1199 - 1205年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. l . Valfre Di发疯的费列罗,c . Cravanzola et al .,“人类间充质干细胞在肝再生医学作为一把双刃剑:移植肝细胞分化和profibrogenic潜力,”肠道卷,57号2、223 - 231年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 诉Sordi和l . Piemonti“治疗性干细胞的可塑性和同种异体移植物宽容。”Cytotherapy,13卷,不。6,647 - 670年,2011页。视图:谷歌学术搜索
15. f . c . Popp来说p·雷纳,大肠Eggenhofer et al .,“间充质干细胞在肝移植后免疫调制剂,“肝移植,15卷,不。10日,1192 - 1198年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. p, s .赫姆y Olusanya, d·a·赫斯和j·a . Nolta”人类的祖细胞高醛脱氢酶的活动有效地嫁接到受损的肝脏在诺模型中,“肝脏病学卷,49号6,1992 - 2000年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. a . j . Friedenstein”移植过渡上皮细胞的成骨活动”,Acta Anatomica卷,45 31-59,1961页。视图:谷歌学术搜索
18. m·a·Puglisi n . Saulnier a·c·Piscaglia p . Tondi艾格尼丝,和a . Gasbarrini“脂肪tissue-derived间充质干细胞,肝分化:旧概念和未来的视角,“欧洲医学和药理科学审查,15卷,不。4、355 - 364年,2011页。视图:谷歌学术搜索
19. n . Saulnier m·a . Puglisi w . Lattanzi et al .,“基因分析骨髓和脂肪tissue-derived基质细胞:一个关键的角色Kruppel-like因子4在细胞命运的规定,“Cytotherapy,13卷,不。3、329 - 340年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m . f . Pittenger a . m .麦凯s c·贝克et al .,“Multilineage成年人类间充质干细胞的潜力。”科学,卷284,不。5411年,第147 - 143页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. k . Dorshkind》规定造血作用的骨髓基质细胞和他们的产品,”年度回顾的免疫学,8卷,第137 - 111页,1990年。视图:谷歌学术搜索
22. s e . Haynesworth贝博·m·a .和人工智能Caplan人类骨髓来源间充质细胞因子表达的祖细胞体外:地塞米松和il - 1的影响α”,细胞生理学杂志,卷166,不。3、585 - 592年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. d . van民意调查,b . Parekkadan c·h·曹et al .,“间充质干细胞分子直接调节肝细胞死亡和再生在体外和体内,”肝脏病学卷,47号5,1634 - 1643年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. a . e . Balber“简洁的评论:醛脱氢酶明亮从正常组织干细胞和祖细胞群:特点,活动,和新兴用于再生医学”干细胞卷,29号4、570 - 575年,2011页。视图:谷歌学术搜索
25. l·a·奥尔蒂斯,m . DuTreil Fattman et al .,“白介素1受体拮抗剂介导的抗炎和antifibrotic效应间充质干细胞在肺损伤中,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。26日,第11007 - 11002页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. p . Hematti”在实体器官移植间充质基质细胞的作用,“移植的评论,22卷,不。4、262 - 273年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j .吻,美国诉城市、诉Dudics诉脉管,f .呃,“间充质干细胞和免疫system-immunosuppression没有药物,”Orvosi Hetilap,卷149,不。8,339 - 346年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. w·邓问:汉族,廖l . et al .,”来源于flk-1 +本来-间充质干细胞的同种异体骨导致稳定的混合嵌合和供体特异性宽容,“实验血液学,32卷,不。9日,第867 - 861页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. l·a·奥尔蒂斯f . Gambelli c。麦克布莱德et al .,“肺间充质干细胞移植是增强对博来霉素的曝光和改善其纤维化的影响,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷100,不。14日,第8411 - 8407页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j . Sanchez-Ramos美国歌曲,f . Cardozo-Pelaez et al .,“成人骨髓基质细胞在体外分化成神经细胞,”实验神经学,卷164,不。2、247 - 256年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. k . Sugaya“潜在neuroreplacement中使用干细胞治疗神经退行性疾病,”细胞学的国际评论卷,228行,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. r . Talens-Visconti a . Bonora r .木星et al .,“肝原性的人类间充质干细胞的分化脂肪组织与骨髓间充质干细胞相比,“世界胃肠病学杂志》上,12卷,不。36岁,5834 - 5845年,2006页。视图:谷歌学术搜索
33. s . n, l·魏j . h . Wang y t·詹h . s . Chen和y王,“肝分化能力的大鼠骨骨髓来源间充质干细胞和造血干细胞,”世界胃肠病学杂志》上,10卷,不。19日,2818 - 2822年,2004页。视图:谷歌学术搜索
34. n . d . Theise s Badve r . Saxena et al .,”派生的肝细胞在小鼠骨髓细胞辐射诱导myeloablation,”肝脏病学没有,卷。31日。1,第240 - 235页,2000。视图:谷歌学术搜索
35. m·r·艾莉森,r . Poulsom r·杰弗瑞等。“从non-hepatic成人干细胞肝细胞,”自然,卷406,不。6793,257年,页2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 郑胜耀Suh m . j . Seo, y . c . Bae和j·s·荣格,“人类脂肪基质细胞的分化成肝血统在体外和体内,”生物化学和生物物理研究通信,卷328,不。1,第264 - 258页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. r . Talens-Visconti a . Bonora r .木星et al .,“人类间充质干细胞从脂肪组织分化成肝血统,”毒理学体外,21卷,不。2、324 - 329年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. h . Aurich m . Sgodda p Kaltwaßer et al .,“人类肝细胞分化的间充质干细胞体外促进肝脂肪组织集成体内,”肠道,卷。58岁的没有。4、570 - 581年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. Aurich, l·p·穆勒h . Aurich et al .,“功能集成的肝细胞来源于人类间充质干细胞在小鼠肝脏,”肠道卷,56号3、405 - 415年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. n . Saulnier a·c·Piscaglia m·a·Puglisi et al .,“人类脂肪分子机制tissue-derived基质细胞分化成hepatocyte-like表型,”消化系统和肝脏疾病,42卷,不。12日,第901 - 895页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 山本y, A Banas,美国日本村田公司et al .,“转录组的比较分析和信号通路在肝人类脂肪间充质干细胞的分化,“2月期刊,卷275,不。6,1260 - 1273年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. k·勒布朗和o . Ringden”,间充质干细胞:属性和作用在临床骨髓移植,”当前舆论免疫学,18卷,不。5,586 - 591年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. k·勒布朗和o . Ringden”,由间充质干细胞免疫调节和临床经验,”国际医学杂志》,卷262,不。5,509 - 525年,2007页。视图:谷歌学术搜索
44. Aggarwal和m . f . Pittenger“人类间充质干细胞调节同种异体免疫细胞反应,”血,卷105,不。4、1815 - 1822年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. a . Augello r .《s . m . Negrini et al .,“骨髓间叶细胞祖细胞激活抑制淋巴细胞增殖的程序性死亡1通路,”欧洲免疫学杂志,35卷,不。5,1482 - 1490年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. a . Corcione f . Benvenuto大肠Ferretti et al .,“人类间充质干细胞调节b细胞功能,血,卷107,不。1,第372 - 367页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. g . m . Spaggiari h . Abdelrazik f . Becchetti和l . Moretta作品“msc抑制monocyte-derived DC的成熟和功能的选择性干扰的产生不成熟的DC:核心作用的MSC-derived前列腺素E2,”血,卷113,不。26日,第6583 - 6576页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. 通用Spaggiari, a Capobianco h . Abdelrazik f . Becchetti m . c . Mingari和l . Moretta作品“间充质干细胞抑制自然杀伤细胞增殖,细胞毒性,细胞因子和生产:吲哚胺2,3-dioxygenase和前列腺素E2,”血,卷111,不。3、1327 - 1333年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. l . Raffaghello g·比安奇,m . Bertolotto et al .,“人类间充质干细胞抑制中性粒细胞凋亡:一个模型骨髓嗜中性粒细胞保存的利基市场,”干细胞,26卷,不。1,第162 - 151页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. h·k·萨勒姆和c . Thiemermann”间充质基质细胞:理解和临床现状,“干细胞,28卷,不。3、585 - 596年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. k·雷,c . Laudanna Cybulsky,和s Nourshargh”找到这个网站的炎症:白细胞粘附级联更新,“自然评论免疫学,7卷,不。9日,第689 - 678页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. h .春天,t·舒勒b·阿诺德·g·j . Hammerling坚持认为,r·甘斯“趋化因子直接neovessels内皮祖细胞进入肿瘤,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。50岁,18111 - 18116年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. m . Honczarenko y勒,m . Swierkowski Ghiran, a . m . Glodek和l·西尔伯斯坦大肠的“人类骨髓基质细胞表达一组不同的生物功能趋化因子受体,”干细胞,24卷,不。4、1030 - 1041年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. j .吊环,斯特拉斯堡,k·诺伊曼et al .,“对原位组织修复:人类间充质干细胞表达趋化因子受体CXCR1 CXCR2 CCR2,和迁移在刺激CXCL8但不是CCL2,”细胞生物化学杂志》上,卷101,不。1,第146 - 135页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. t . Lapidot”机制的人类干细胞的迁移和重新点头/ SCID和B2mnull NOD / SCID小鼠:SDF-1 / CXCR4相互作用的角色,”纽约科学院上卷,938年,第95 - 83页,2001年。视图:谷歌学术搜索
56. p . a . Conget和j·j·Minguell表型和功能属性的人类骨髓间叶细胞祖细胞,”细胞生理学杂志,卷181,不。1,第73 - 67页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. m . k . Majumdar m . Keane-Moore d Buyaner et al .,”特性和功能对人类间充质干细胞的细胞表面分子,”生物医学科学杂志,10卷,不。2、228 - 241年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. 诉Sordi m . l . Malosio f . Marchesi et al .,“骨髓间充质干细胞表达一组限制功能活跃的趋化因子受体能够促进胰岛细胞迁移,”血,卷106,不。2、419 - 427年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. g .美国堪萨斯州,“Selectins及其配体:当前概念和争议,”血,卷88,不。9日,第3287 - 3259页,1996年。视图:谷歌学术搜索
60. k·m·施韦策,a . m .德尔格,p . Van Der Valk et al .,“E-selectin组成型表达和血管内皮细胞的细胞粘附molecule-1造血组织,”美国病理学杂志》,卷148,不。1,第175 - 165页,1996。视图:谷歌学术搜索
61. b·罗斯特s Gottig r . j .路德维希et al .,“间充质干细胞显示协调滚动和内皮细胞粘附行为,”血,卷108,不。12日,第3944 - 3938页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. b . Parekkadan d . van民意调查,k .菅沼et al .,“间充质干细胞分子扭转暴发性肝衰竭。”《公共科学图书馆•综合》,卷2,不。9篇文章e941 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. h .八木b . Parekkadan k菅沼et al .,“长期性能优越的干细胞/治疗急性肝衰竭,肝细胞装置”组织工程部分,15卷,不。11日,第3388 - 3377页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. h .金泽y藤本,t . Teratani et al .,“骨骨髓来源间充质干细胞改善肝缺血再灌注损伤大鼠模型中,“《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。4篇文章e19195 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. l . x l . j .戴h . y . Li关,g·里奇和j . x周”的治疗潜力骨骨髓来源间充质干细胞在肝肝硬化,”干细胞研究,卷2,不。1,第16 - 25页,2008。视图:谷歌学术搜索
66. m . Mohamadnejad k . Alimoghaddam m . Mohyeddin-Bonab et al .,”第一阶段试验的自体骨髓间充质干细胞移植在失代偿肝硬化患者中,“伊朗的医学档案,10卷,不。4、459 - 466年,2007页。视图:谷歌学术搜索
67. p c .蔡t·w·傅y . m . a . Chen等人“人类脐带间充质干细胞的治疗潜力从沃顿商学院的果冻在大鼠肝纤维化的治疗,”肝移植,15卷,不。5,484 - 495年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. r .这个y Inagaki, y y香港et al .,“骨骨髓来源的细胞表达基质金属蛋白酶和导致小鼠肝纤维化的回归,“肝脏病学,45卷,不。1,第222 - 213页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. b . Parekkadan d . van民意调查,z Megeed et al .,“免疫调节激活肝星状细胞的间充质干细胞,”生物化学和生物物理研究通信,卷363,不。2、247 - 252年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. R.-L。锅,p . Wang L.-X。香,J.-Z。邵,”Delta-like 1作为新目标和因素间充质干细胞移植肝纤维化下调,“生物化学杂志,卷286,不。14日,第12348 - 12340页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. m . Mohamadnejad m . Namiri m .阿訇et al .,”第一阶段人体试验的自体骨marrow-hematopoietic干细胞移植在失代偿肝硬化患者中,“世界胃肠病学杂志》上,13卷,不。24日,第3363 - 3359页,2007年。视图:谷歌学术搜索
72. a . b .卡瓦略l . f . Quintanilha j . v .迪亚斯et al .,“骨髓多能间充质基质细胞不能减少纤维化或改善功能严重的慢性肝损伤大鼠模型,”干细胞,26卷,不。5,1307 - 1314年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. f .锁定:Azzollini, p .黑醋栗et al .,”移植前注入间充质干细胞的生存延长semiallogeneic心脏移植通过调节性T细胞的产生,“免疫学杂志,卷181,不。6,3933 - 3946年,2008页。视图:谷歌学术搜索
74. h·潘,k .赵王l . et al .,“间充质干细胞提高混合嵌合的感应和宽容对老鼠的后腿骨骼移植骨髓移植后,“外科手术研究期刊》的研究,卷160,不。2、315 - 324年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. k .勒布朗h·萨缪尔森b Gustafsson et al .,”移植间充质干细胞来提高造血干细胞移植,”白血病,21卷,不。8,1733 - 1738年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. t·卡瓦依a b Cosimi t·r·斯皮策et al .,“HLA-mismatched肾移植没有维护免疫抑制,”新英格兰医学杂志》上,卷358,不。4、353 - 361年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. s . a . Patel j·r·迈耶s . j .希腊k·e·科克兰·m·布莱恩和p . Rameshwar间充质干细胞通过调节性T细胞保护乳腺癌细胞:间充质干细胞的作用TGF -β”,免疫学杂志,卷184,不。10日,5885 - 5894年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. t . Murayama o·m·珀m .银et al .,“骨骨髓来源的内皮祖细胞在血管生成意义的增长因素新血管形成体内,”实验血液学,30卷,不。8,967 - 972年,2002页。视图:谷歌学术搜索
79. f . Ghiringhelli c . Menard m . Terme et al .,“CD4 + CD25 +调节性T细胞抑制自然杀伤细胞功能factor-beta-dependent转变增长方式,“实验医学杂志,卷202,不。8,1075 - 1085年,2005页。视图:谷歌学术搜索
80. a . e . Karnoub a b, a . p .签证官et al .,“间充质干细胞在肿瘤间质促进乳腺癌转移,”自然,卷449,不。7162年,第563 - 557页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. r·江w·徐朱w . et al .,”来自骨髓间充质干细胞体内肿瘤细胞生长,”实验和分子病理学,卷80,不。3、267 - 274年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. f . Djouad p . Plence c .骨et al .,“间充质干细胞的免疫抑制效应有利于肿瘤生长在异种动物,”血,卷102,不。10日,3837 - 3844年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. e . s . j . m . Yu, y . c . Bae和j·s·荣格,“间充质干细胞来源于人类脂肪组织体内肿瘤细胞生长,”干细胞与发展,17卷,不。3、463 - 473年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. g .林r·杨l . Banie et al .,“脂肪tissue-derived干细胞移植对前列腺肿瘤,”前列腺癌,卷70,不。10日,1066 - 1073年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. k .打开y Kitadai,田中m . et al .,“间充质干细胞促进增长和转移的结肠癌,”国际癌症杂志》上,卷127,不。10日,2323 - 2333年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. a . Al-Khaldi n . Eliopoulos马提瑙d, l·勒k . Lachapelle和j·阿斯“产后骨髓基质细胞引起的VEGF-dependent neoangiogenic反应体内,”基因治疗,10卷,不。8,621 - 629年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. t .金奈尔德大肠稳定,m . s .伯内特et al .,“骨髓来源基质细胞表达基因编码一个广泛的arteriogenic细胞因子,促进体外和体内arteriogenesis通过旁分泌机制,“循环研究,卷94,不。5,678 - 685年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. p . j . Mishra p . j . Mishra r . Humeniuk et al .,“Carcinoma-associated呈人类间充质干细胞的分化,“癌症研究,卷68,不。11日,第4339 - 4331页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. a . y . Khakoo s Pati s . a .安德森et al .,“人类间充质干细胞起到强有力的抗癌作用在卡波济氏肉瘤的典范,“实验医学杂志,卷203,不。5,1235 - 1247年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. 赵z l .乔许,t . et al .,“抑制肿瘤发生的人类间充质干细胞在肝癌模型中,“细胞研究,18卷,不。4、500 - 507年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. l·乔z l .徐t . j .赵l . h .你们和x·d·张,“shh由间充质干细胞分泌抑制乳腺癌细胞的生长通过萧条Wnt信号,”癌症的信,卷269,不。1,第77 - 67页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. 朱y, z太阳,问:韩寒et al .,“人类间充质干细胞分泌消退抑制肿瘤细胞增殖,”白血病,23卷,不。5,925 - 933年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. 表哥,e . Ravet美国Poglio et al .,“成人基质细胞来源于人类脂肪组织引发胰腺癌细胞死亡在体外和体内,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。7篇文章ID e6278 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. 王x y y . r .陆元,j . et al .,“间充质干细胞的生长抑制作用在肿瘤细胞在体外和体内,”癌症生物学和治疗,7卷,不。2、245 - 251年,2008页。视图:谷歌学术搜索
95. p . Secchiero s Zorzet c Tripodo et al .,“人类骨髓间充质干细胞在SCID小鼠显示抗癌活性轴承传播非霍奇金淋巴瘤异种移植,”《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。6篇文章ID e11140 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. 基德,l·考德威尔·m·迪特里希et al .,“间充质基质细胞单独或表达干扰素-β抑制体内胰腺肿瘤,抗炎治疗,影响反击”Cytotherapy,12卷,不。5,615 - 625年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. a . Nakamizo f . Marini t,天野之弥et al .,“人类骨骨髓来源间充质干细胞在神经胶质瘤的治疗,”癌症研究,卷65,不。8,3307 - 3318年,2005页。视图:谷歌学术搜索
98. p高,问:叮,z, h .江z方,“人类间充质干细胞的治疗潜力产生il - 12在肾细胞癌异种移植物模型,”癌症的信,卷290,不。2、157 - 166年,2010页。视图:谷歌学术搜索
99. m·t·阿卜杜勒•阿齐兹·m·f·厄尔Asmar h . m .阿塔et al .,”功效的间充质干细胞的抑制hepatocarcinorigenesis老鼠:可能Wnt信号的作用,“实验和临床癌症研究杂志》上,30卷,不。1,49页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2011年玛丽亚Ausiliatrice Puglisi等。这是一个开放分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。