文摘

吉非替尼是一种口服,可逆的,酪氨酸激酶抑制剂的表皮生长因子受体(EGFR)在生物学中扮演着重要角色的非小细胞肺癌(NSCLC)。第一阶段的研究表明,吉非替尼的推荐剂量为250毫克/天。皮疹、腹泻、恶心和最常见的不良事件。积极的结果与吉非替尼没有早期的2期临床试验证实了大型三期试验中未晚期非小细胞肺癌患者。随后发现体细胞突变的存在EGFR激酶结构域的强烈与响应能力增加表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂促使2和3期试验与吉非替尼EGFR-mutated NSCLC的第一线治疗。这些试验的结果证明了吉非替尼的功效,可现在被认为是标准的一线治疗晚期非小细胞肺癌患者窝藏激活表皮生长因子受体突变。

1。介绍

吉非替尼(ZD1839艾瑞莎)是一种口服接种,可逆的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)表皮生长因子受体(EGFR),属于smallmolecule类(quinazoline-derivative分子)1]。表皮生长因子受体家族包括四个不同的酪氨酸激酶受体:表皮生长因子受体(ErbB-1) ErbB-2, ErbB-3, ErbB-4 [2]。这些蛋白质细胞外配体结合域,一个疏水跨膜域和胞质酪氨酸kinase-containing域。ErbB家族的受体被激活后绑定EGF-family的多肽生长因子。受体配体结合后,ErbB homo -或形式,形成二聚作用后,汽车和转磷酸酪氨酸残基的ErbB受体发生(3]。表皮生长因子受体信号传导中发挥着关键作用在促进各种实体肿瘤的生长和存活,包括非小细胞肺癌(NSCLC) (4,5]。

吉非替尼有抑制作用的自身磷酸化和下游信号,竞争与三磷酸腺苷(ATP)可逆催化域的表皮生长因子受体。在体外研究表明,吉非替尼强有力地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶活动在低浓度没有显著影响其他激酶检测(6]。在活的有机体内研究表明,吉非替尼有一个良好的耐受性和各种异种移植模型的抗肿瘤活性和增强各种细胞毒性药物的抗肿瘤活性,包括铂化合物(7,8]。吉非替尼在健康志愿者耐受性良好,显示终端半衰期为28小时,支持每日一次口服(9]。

本文着重于吉非替尼在非小细胞肺癌的临床研究,探讨其失败的原因在未经选择的非小细胞肺癌患者和总结现有证据来自随机三期试验支持使用吉非替尼标准的一线治疗晚期非小细胞肺癌患者窝藏EGFR突变。

2。一期临床研究

吉非替尼已被评估为单一代理四1期临床试验,包括先进的耐火材料实体肿瘤患者。在第一项研究中,在英国和美国,吉非替尼曾经连续14天的日常管理,其次是14天治疗(10]。在50毫克剂量升级开始并继续925毫克或者直到dose-limiting毒性(DLT)一致。六十四名患者进入八个剂量水平。最常见的剂量相关性等级1和2的不良事件是acne-like皮疹,恶心和腹泻。9的三个病人在一天700毫克/开发DLT(可逆三年级腹泻)。四16与非小细胞肺癌患者的局部反应(观察到从300年到700毫克/天)。在第二项研究中,包括88名患者在欧洲和澳大利亚,吉非替尼是在从150到1000毫克/天的剂量在28天周期患者要么先进的非小细胞肺癌、卵巢癌、头部和颈部,前列腺或结肠直肠癌11]。在1000毫克/天,5 12患者DLT(3级4名患者腹泻,三年级在一个病人嗜睡)。最常见的不良事件是acne-like皮疹(64%)、腹泻(47%),通常是温和(1/2级)和可逆停止治疗。19病人稳定疾病和接受吉非替尼> 3个月。在第三个研究中,在美国进行的,71名患者在七个剂量水平(从150年到1000年在28天周期毫克/天)和大多数非小细胞肺癌()[12]。腹泻和皮疹,主dlt,发生在800毫克。治疗相关的1 - 2级不良事件频繁腹泻(55%),无力(44%),和acne-like卵泡皮疹(46%)。在> 800毫克的剂量,45%的病人所需的剂量减少。一个局部响应和6长期稳定的疾病与非小细胞肺癌患者中观察到。第四阶段1的耐受性和毒性研究调查了吉非替尼在日本实体肿瘤患者(13]。31例包括和接收口服吉非替尼连续14天,每28天。剂量升级是从50毫克/天或DLT最多925毫克/天。最常见的不良事件是一个acne-like皮疹和胃肠道副作用。两人在700毫克/天DLT 6例;没有进一步剂量升级发生。部分反应是观察在23日与非小细胞肺癌患者的5(持续时间35 - 361天)在一系列的剂量(225 - 700毫克/天),和7各种肿瘤疾病患者稳定。因此,吉非替尼显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性也在日本病人。此外,所有这些研究的药代动力学分析证实每天一次的可行性计划。

吉非替尼之间的协同作用和化疗的临床前证据提供了可行性研究的基本原理,用来评估的耐受性和抗肿瘤活性的组合两个剂量的吉非替尼(250和500毫克/天),吉西他滨和顺铂(在标准剂量)chemotherapy-naive晚期或转移性实体瘤患者,并评估是否存在这些药物药代动力学相互作用时并发管理(14]。十八岁患者进入9在每个吉非替尼剂量水平。两个病人发达DLT:一个三年级痉挛(250毫克/天的剂量组)和一个三年级的皮疹(500毫克/天的剂量组)。最常见的3/4级不良事件是呕吐(7例)、衰弱(6例)、血小板减少(6例),腹泻(5例)和厌食症(5例)。药代动力学分析显示没有明显的药代动力学相互作用吉非替尼和顺铂或吉西他滨,除了增加可能小的几何平均暴露于吉西他滨在8天的治疗时单独与吉非替尼的高剂量。10可评价的非小细胞肺癌患者,5已经确认部分反应,4有稳定的疾病和1有进步的疾病。

3所示。吉非替尼的发展“没有选择”的病人

3.1。二期临床研究

两个随机的2期临床研究评估活动的安全性和两个剂量的吉非替尼(250毫克或500毫克)作为第二或三线治疗的NSCLC患者(理想理想1和2)15,16]。IDEAL-1(艾瑞莎剂量评价高级肺癌)研究招募了210名患者使用一个或两个化疗方案,至少一个含有铂(15]。IDEAL-2研究包括221名患者使用两个或两个以上的方案包含铂和多西他赛(16]。在两项研究中,两个剂量的吉非替尼生产类似的结果的客观反应(IDEAL-2 IDEAL-1大约20%和10%),疾病控制速度(大约50%在理想1 40%,理想2),和总生存期(约8个月理想1和7个月理想2)。总的来说,毒性反应的发生率,包括皮疹和腹泻,患者低在250毫克/天患者相比,500毫克/天。这些结果为后续发展导致了低剂量选择的药物在非小细胞肺癌。在这两个试验,尝试识别目标的预测因素对吉非替尼的回应。在IDEAL-1研究中,多变量分析表明,性能状态,前免疫/荷尔蒙治疗,组织学,和女性性别和高响应率显著相关,而在IDEAL-2研究只雌性性别显著预测吉非替尼的反应。这些试验导致的有前景的结果,2003年,美国食品和药物管理局(FDA)批准加速批准吉非替尼作为单一疗法治疗后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者铂类和多烯紫杉醇化疗的失败。

其他第二阶段研究的结果与单药吉非替尼在未经选择的晚期非小细胞肺癌患者进行了总结表1(15- - - - - -23]。

3.2。三期临床研究的一线治疗中

令人鼓舞的结果在早期的临床试验和临床前证据吉非替尼和化疗之间的合作促使两大随机3期临床试验研究吉非替尼的作用。结合标准化疗(顺铂+吉西他滨在INTACT-1和卡铂+紫杉醇INTACT-2)第一线治疗晚期非小细胞肺癌(24,25]。这些研究都未能证明任何化疗患者的总体生存优势与吉非替尼。此外,亚组分析的预测因素对吉非替尼的敏感性没有展示任何生存优势为特定的子组,当吉非替尼与化疗。负面结果同样观察到另一个酪氨酸激酶抑制剂的结合,埃罗替尼,化疗(人才和研究致敬)26,27]。几种解释关于之间缺乏一种添加剂效果提出了酪氨酸激酶抑制剂和化疗:吉非替尼或埃罗替尼及化疗之间的机械的相互作用,而anti-EGFR代理可能使肿瘤细胞的抗增殖作用不敏感的细胞毒性药物,建议临床前研究;患者可能受益于EGFR-targeted治疗是相同的化疗可能回应:在这种情况下,酪氨酸激酶抑制剂的效果可以掩饰了化疗的效果;最后,缺乏耐心的选择基于EGFR的表达(28]。

因为没有添加剂效果观察吉非替尼与化疗相结合进行管理,进行3期临床试验评估顺序的策略的有效性,与吉非替尼给定后第一行platinum-doublet NSCLC化疗,这或许就能避免药物干扰或对立的问题(29日]。不幸的是,连续的吉非替尼治疗后三个周期的标准铂双重化疗没有生存受益超过铂金双重化疗6个周期(HR 0.86, 95%可信区间0.72 - -1.03,),尽管连续吉非替尼与显著延长无进展生存(HR 0.68, 95%可信区间0.57 - -0.80;)。一个探索性子集分析展示了一个可能的生存延长吉非替尼的序贯疗法,患者腺癌(HR 0.79, 95%可信区间0.65 - -0.98,)。

表2总结了随机临床试验的结果与吉非替尼在一线和二线治疗,局部晚期疾病和辅助设置和在特殊人群(24,25,29日- - - - - -38]。

3.3。三期临床研究的二线治疗

一个多中心3期研究相比,吉非替尼作为单一疗法在250毫克/天的剂量安慰剂预防非小细胞肺癌患者(1692年30.]。有吉非替尼治疗的患者明显高于反应率(8%比1.3%)和长时间治疗失败(3.0和2.6个月)。然而,吉非替尼治疗没有显著改善生存在整个人口(5.6和5.1个月的吉非替尼和安慰剂的手臂,resp)和子群的腺癌患者。有明显异质性组患者之间生存结果,一些证据的好处不吸烟者(平均生存8.9和6.1个月;人力资源0.67;95%可信区间0.49 - -0.92,)和亚洲民族(9.5和5.5个月;人力资源0.66;95%可信区间0.48 - -0.91,)。这个审判的负面结果的解释可能是大量的化疗方法不奏效的病人(90%),次优的吉非替尼和缺乏选择基于潜在的分子标记,与临床结果相关联。此外,探索生物标志物分析,包括评估EGFR基因拷贝数的鱼,EGFR和p-AKT包含IHC蛋白表达,表皮生长因子受体,k和D-RAF突变状态,显示趋势更好的生存结果患者对吉非替尼高EGFR-gene-copy号码(HR 0.61 1.16高拷贝数和人力资源低拷贝数,),而表皮生长因子受体突变患者获得RR高于野生型患者(37.5%比2.6%)(31日]。没有关系p-AKT蛋白质表达和生存之间的观察结果。缺乏生存利益的基础上在ISEL研究中,2005年美国食品药品管理局限制使用吉非替尼继续受益于治疗的患者已经发起或参与临床试验。

四个随机试验相比,吉非替尼与多烯紫杉醇作为二线治疗晚期非小细胞肺癌患者。

非盲随机2期研究(trial-Second标志线的吉非替尼在NSCLC)相比,吉非替尼(250 mg /天)和多西他赛(75毫克/每3周mq)在135年晚期预处理NSCLC患者(32]。这个试验的主要目的是使用FACT-L问卷症状改善。吉非替尼和多西他赛显示类似的活动(症状改善的比例为36%和26%,13.2%和13.7%的反应率,平均无进展生存3和3.4个月,中位总生存期7.5和7.1个月,随着生活质量的提高利率对吉非替尼和多西他赛的33.8%和26%,分别地)。然而,吉非替尼有一个良好的耐受性比多西他赛(所有等级的不良事件:51.5%和78.9%;3 - 4年级:8.8%和25.4%)。

审判是利益最大的研究比较吉非替尼和多西他赛1466年第二或三线治疗晚期非小细胞肺癌患者治疗前以铂为基础的化疗(33]。coprimary端点的非劣性吉非替尼与多烯紫杉醇相比而言,整体存活率的总人口和优势的病人高表达EGFR基因拷贝数。研究证明的非吉非替尼(OS 7.6和8.0个月,1年存活率为32%和34%,吉非替尼和多西他赛的武器,分别地。,HR 1.02, 96% CI 0.905–1.150, meeting the pre-defined non inferiority criterion of 1.154), while failed to demonstrate the superiority of gefitinib in the subgroup of 174 patients with high EGFR gene copy number: in this setting, median survival was 8.4 months in the gefitinib group and 7.5 months in the docetaxel group, and 1-year survival was 32 and 35%, respectively (HR 1.09; 95% CI 0.78–1.151,)。吉非替尼组中最常见的不良事件是皮肤反应(49%比10%)和腹泻(35%和25%),而在多烯紫杉醇组中性粒细胞减少(5%比74%),无力(25%和47%),和脱发(3%比36%)。更多患者临床相关的持续改进与多西他赛与吉非替尼的生活质量,为评估FACT-L总分(或1.99,95%可信区间1.42 - -2.79;)和FACT-L-TOI(或1.82,95%可信区间1.23 - -2.69;)。类似比例的患者改善肺癌症状(FACT-L LCS)与吉非替尼和多西他赛(或1.29,95%可信区间0.93 - -1.79;)。此外,生物标志物分析是在这个试验进行的453例(31%)曾组织样本可评价的至少一个生物标志物(EGFR拷贝数的荧光原位杂交,EGFR蛋白表达,免疫组织化学和表皮生长因子受体和KRAS突变)和显示之间的整体存活率没有区别治疗任何生物标志物34]。然而,值得注意的是,患者表皮生长因子受体mutation-positive肿瘤,PFS是长(HR 0.16;95%可信区间0.05 - -0.49,)和客观的反应是更高(42.1%比9.8%)为吉非替尼与多烯紫杉醇相比。EGFR mutation-positive肿瘤患者的总体生存期更长了吉非替尼和多西他赛亚组(平均生存14.2和16.6个月,resp)比总人口(7.6和8.0个月,resp)和人口与野生型表皮生长因子受体(6.4和6.0个月,职责),但是没有区别治疗。最后,探索性分析显示,患者没有区别高低EGFR拷贝数在吉非替尼的手臂(高和低人力资源,1.02,95%可信区间0.74 - -1.41,)和生存的结果没有显著差异研究部门之间根据KRAS突变状态。

另外两个随机的3期临床试验(在日本和韩国,进行resp)相比,吉非替尼与多烯紫杉醇在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,使用一个或两个化疗方案(35,36]。日本试验未达到主要目标(非自卑的吉非替尼与多西他赛)的总生存期(11.5个月吉非替尼与多西他赛的14个月),尽管减少严重不良事件(40.6%比81.6%)和福利方面的生活质量改善的发生与吉非替尼与多西他赛(35]。在韩国的研究中,吉非替尼明显改善客观缓解率(28.1和7.6%)和PFS (HR 0.73, 90%可信区间0.53 - -0.98,比多西他赛)[36]。然而,没有观察到不同的操作系统(14.1和12.2个月的吉非替尼和多西他赛的手臂,resp)和生活质量或症状改善。随机临床试验的荟萃分析比较吉非替尼和多西他赛是2009年ASCO会议,显示相似的两种药物之间的整体和无进展生存率和优越的响应率与吉非替尼(37]。因此,得到吉非替尼类似的功效,其良好的耐受性,生活质量的好处,和口服,作者得出结论,吉非替尼有一个有利其轮廓与多烯紫杉醇在广泛使用先进的NSCLC患者人群。

3.4。三期临床研究佐剂和本地高级设置

单一的3期临床试验的辅助吉非替尼进行了迄今为止(BR.19试验),在2000年代早期开始,当存在极大的热情探索这种药物在非小细胞肺癌治疗的潜力38]。在BR.19试验中,完全切除阶段IB iii a NSCLC患者被随机分配到每天接受吉非替尼250毫克或安慰剂,两年了。他们也可以接受辅助化疗。主要终点是整体的生存。这项研究计划招收1160名患者,但它在2005年停止过早,以下的负面结果ISEL研究[30.[]和SWOG S0023试验39]。研究结束的时候,503名患者被录取。2010年ASCO年会上提出了数据。患者的年龄中位数为67;54%是男性,54% PS 0和他们中的大多数吸烟者(89%);多数肿瘤是腺癌(59%);只有17%的患者接受化疗。跟踪中位数为4.7年。治疗的平均时间为4.8个月的双臂。对总体存活率差异不显著(HR 1.24; 95% CI 0.94–1.64;)和无病生存期(HR 1.22, 95%可信区间0.93 - -1.61;),吉非替尼治疗的负面趋势。毒性分析排除的可能性这缺点归因于更高的致命毒性的发生率吉非替尼的手臂。预先计划的子群分析根据表皮生长因子受体突变状态(357可评价的患者,其中76突变)演示了对吉非替尼治疗没有好处在野生型和突变体非小细胞肺癌患者,患者更明显的负面趋势只是表皮生长因子受体突变(HR 1.58, 95%可信区间0.83 - -3.00;)。尽管所有比较薄弱的力量由于小数量的病人,这些结果是非常惊人的,排除佐剂的使用吉非替尼以外的临床试验。

上述SWOG S0023试验(39同步放化疗后)维护吉非替尼安慰剂相比,多西他赛整合操作阶段iii a和希望具有非小细胞肺癌患者。总生存期是主要的终点。本研究也过早关闭,计划外的建议临时分析促使ISEL试验的结果。的571名符合条件的患者注册时的临时分析(对840计划),234年被随机分配接受吉非替尼500毫克或安慰剂,每日五年了。临时分析研究表明,虚拟替代33%的改善生存与吉非替尼在安慰剂是排除片面的。更新结果,平均跟踪的27个月后,先后发表,表明患者接受吉非替尼对安慰剂,生存比病人的中位生存23比35个月(HR 0.63, 95%可信区间0.44 - -0.91;)。在BR.19审判,癌症相关的死亡和有毒的分析表明,下生存是由于肿瘤进展和吉非替尼的毒性。不幸的是,肿瘤的分子特征,包括表皮生长因子受体突变,没有记录在这项研究。后维护吉非替尼的不利影响最优cytoreduction与III期非小细胞肺癌放化疗S0023试验排除了使用报告的疾病的药物在此设置。

来自这两个随机试验的证据不支持使用吉非替尼的本地化阶段非小细胞肺癌患者,即使肿瘤携带EGFR突变。胸内的疾病有不同的生物学行为,应进一步探索。

3.5。在特殊人群随机临床研究

考虑到它的毒性,吉非替尼一直测试代替单药化疗在老年和表现不佳状态(PS) NCSLC病人。随机二期试验是由Crino等人与吉非替尼(每日250毫克)对196年vinorelbine治疗老年(≥70岁)非小细胞肺癌患者40]。试验旨在确定吉非替尼的优越性与vinorelbine无进展生存。结果表明在无进展生存率无统计学差异(2.7和2.9个月,人力资源1.19,95% CI, 0.85 - -1.65,),总生存期(5.9和8.0个月;人力资源0.98,95% CI, 0.66 - -1.47),和响应率(3.1和5.1%),吉非替尼和vinorelbine之间。然而,吉非替尼显示出更好的毒性。大部分登记患者男性(77%)、吸烟(82%),和鳞状细胞癌,因此没有临床特征赋予对吉非替尼的敏感性,这也许可以解释低比例的反应。

戈斯等人将吉非替尼比作201年未经治疗的患者NCSLC二元同步通信不合格的化疗,随机二期试验(41]。主要终点是PFS,然而结果显示无统计学差异,有一个趋势改善无进展生存(HR 0.82, 95% CI, 0.60 - -1.12,)、总生存期(HR 0.84, 95% CI, 0.62 - -1.15,)和反应率(6%比1%安慰剂)支持吉非替尼。

4所示。吉非替尼的发展“选择”的病人

4.1。二期临床研究

最近发现一些体细胞表皮生长因子受体的酪氨酸激酶结构域基因的突变与高反应在非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂强调病人的需要选择通过分子筛选[42,43]。

第二阶段的一些研究显示高反应率(55 - 90%)和长期无进展生存(约9个月)一线吉非替尼在亚洲患者选择的基础上激活表皮生长因子受体基因突变的存在(44- - - - - -56]。这些研究的结果总结表3。杨和他的同事发现在43个外显子19删除和L858R突变患者95%和73.9%的反应率和无进展生存8.9和9.1个月,分别为(46]。iTARGET试验选择chemo-naive nonsquamous组织学患者有一个或多个临床特点与激活表皮生长因子受体突变有关,如低或没有吸烟史,腺癌组织学、女性性别和东亚民族(47]。在这项研究中,突变被发现在35%的病人和31名患者接受吉非替尼:响应率为55%,中位无进展生存期是9.2个月,总生存期是17.5个月。实际上,响应率为78%和59%的患者携带L858R突变和外显子19删除,分别激活突变,预测吉非替尼的反应,而这是0%患者典型的突变。因此,这项研究表明genotype-directed EGFR-TKI与吉非替尼治疗以前未经治疗的NSCLC患者是可行的人口也在西方。井上等人在第二阶段试验测试了吉非替尼在NSCLC患者窝藏表皮生长因子受体突变和可怜的PS,没有资格获得化疗53]。要注意,22岁的30个病人很穷PS(3或4)。总反应率为66%,与疾病稳定失业率为90%。PS改进率为79%。中位无进展和总生存期分别为6.5和17.8个月,分别。这是第一个报告表明EGFR mutation-positive差PS患者可以受益于前线吉非替尼治疗。其他二期试验的基础上选定的病人临床、病理、或分子特性。ONCOBELL试验了42个病人从未吸烟者或证据的高表皮生长因子受体基因复制在鱼和p-AKT是积极的54]。响应率为47.6%,时间进程中值为6.4%,1年生存率为64.3%。EGFR-mutated患者(66.8%)、响应率为62.5%。西南肿瘤组执行第二阶段试验进行预处理()或未经处理的()bronchioalveolar癌患者55]。吉非替尼用于这个试验的剂量为500毫克/天。进行预处理和未经治疗的患者的反应率为9%和17%,分别。最后,第二阶段试验研究了吉非替尼250毫克每日的活动在37个chemo-naive韩国腺癌患者和从不吸烟的历史56]。响应率为69%的疾病稳定率为81%;中位无进展生存和1年生存率是33周和73%,分别。

4.2。三期临床研究

四个随机III期临床试验评估的角色吉非替尼作为晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗,选择临床或分子特征的基础上(表4)[57- - - - - -60]。第一个证据效力的治疗策略基于一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂作为一线治疗晚期非小细胞肺癌患者来自一个大型的、随机的3期临床试验在亚洲进行的病人,IPASS研究[57]。IPASS(艾瑞莎泛亚研究)试验随机1217晚期腺癌患者,不吸烟或前光抽烟,接受吉非替尼,250毫克每日直到进展或不可接受的毒性,或卡铂(AUC 5 - 6) +紫杉醇(200毫克/米²),最多6个周期。研究了主要目标(吉非替尼的非自卑)也证明了吉非替尼的优势相比,卡铂和紫杉醇的无进展生存意向处理分析(HR 0.74, 95%置信区间CI: 0.65 - -0.85,)。因为穿越的曲线,平均无进展生存与治疗都很相似:然而,无进展率的模式倾向于化疗前6个月,吉非替尼为其余16个月。初始化疗的优势是归因于EGFR-mutation-negative子群的利益收到化疗而不是从吉非替尼,而长时间的无进展生存EGFR-mutation-positive小组解释了后续改进支持吉非替尼。穿越的曲线没有出现在mutation-positive小组或mutation-negative子群。本研究的另一个重要的发现是重要的治疗疗效和表皮生长因子受体突变状态之间的相互作用。子群的表皮生长因子受体突变的患者(261 437可用的样本),大大延长无进展生存(HR 0.48;95%可信区间0.36 - -0.64,),反应率明显高于与吉非替尼比carboplatin-paclitaxel(分别为71.2%和47.3%,)。相反,mutation-negative子群,无进展生存显著缩短(HR 2.85;95%可信区间2.05 - -3.98,与吉非替尼)和响应率显著降低(分别为23.5%和1.1%,)。总体生存数据是不成熟的,基于只有37.0%的事件,并显示类似的整体存活率之间的两组:与吉非替尼18.6个月和17.3个月carboplatin-paclitaxel(吉非替尼组HR死亡0.91;95%可信区间,0.76 - 1.10)。最后总体生存数据证实了吉非替尼和化疗没有区别,在整个人口(与化疗与吉非替尼18.8个月和17.4个月,人力资源0.90,95%可信区间:0.79 - -1.02,在突变阳性组)和(HR 1.00, 95%置信区间CI: 0.76 - -1.33) (61年]。吉非替尼组的患者有临床相关改善生活质量,根据FACT-L评估问卷(或1.34;95%可信区间1.06 - -1.69,)和钢铁洪流(试验结果指数)分数(或1.78;95%可信区间1.40 - -2.26;)。此外,吉非替尼相关率较低的3或4级不良事件与化疗。皮疹的发生率或粉刺,腹泻,与吉非替尼和转氨酶水平升高显著提高,而神经毒性效应,恶心和呕吐,血液毒性和carboplatin-paclitaxel更高。间质性肺疾病事件(即。,the acute respiratory distress syndrome, interstitial lung disease, pneumonitis, or radiation pneumonitis) occurred in 16 patients treated with gefitinib (2.6%) and in 8 patients treated with chemotherapy (1.4%).

第二个随机3期临床试验相比,吉非替尼(250毫克每天)在309年亚洲cisplatin-gemcitabine作为一线治疗,从不吸烟者的病人,以先进的腺癌(58]。研究未能达到其主要终点,整体生存,即使吉非替尼可以实现良好的反应率:53.5%为吉非替尼和45.3%化疗(或1.385,95%可信区间0.885 - -2.167,)。本研究的总体变异率是43.8%:在突变阳性患者中,吉非替尼的响应率为84.6%和37.5%(化疗),而在突变-子群,吉非替尼的响应率为29.9%和51.9%(化疗)。总体中位数生存和无进展生存两组之间的相似。有一些不同的突变阳性患者的无进展生存支持吉非替尼(8.5和6.7个月;人力资源0.613,95%可信区间0.308 - -1.221,)。总体存活率没有差别的突变状态,无论是在整体和EGFR-mutated人群:这可能是由于poststudy 80.7%的化疗中使用EGFR TKIs手臂。

已经完成了两个随机的第三阶段研究日本EGFR-mutated晚期非小细胞肺癌患者,比较吉非替尼的疗效与化疗的一线设置。172年开放标签三期WJTOG3405试验,表皮生长因子受体突变的患者被随机分配接受吉非替尼(每日250毫克)或化疗(顺铂80毫克/米²+多西他赛60毫克/米²adminstered每三到六个周期21天)(59]。主要终点是无进展生存。研究了它的端点,显示平均无进展生存吉非替尼组的9.2个月和6.3个月化疗组(HR 0.489, 95%置信区间CI: 0.336 - -0.710,)。在这个分子选择人口,无进展生存曲线没有交叉,与IPASS审判,吉非替尼的好处在化疗治疗在任何时间一致。与吉非替尼和化疗反应率为62.1%和32.2%,分别为()。Myelosuppression、脱发和疲劳cisplatin-docetaxel组更频繁,而皮肤毒性、肝脏功能障碍,吉非替尼组和腹泻。

另一个潜在的III期研究中,NEJ002试验,而吉非替尼和卡铂和紫杉醇化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者选择表皮生长因子受体突变(60]。这项研究是停在独立的数据和安全监测委员会预先计划的临时分析后,进行了4个月后,200病人登记,因为它显示在无进展生存两治疗组之间的显著差异。中位无进展生存期是10.4个月和5.5个月,吉非替尼和化疗,分别(HR 0.36, 95%置信区间CI: 0.25 - -0.51,),最后分析证实了这些结果,显示位数PFS吉非替尼和化疗的10.8和5.4个月,分别(HR 0.30, 95%可信区间0.22 - -0.41,)。吉非替尼的响应率明显高于化疗手臂(分别为73.7%和30.7%,)。中位无进展生存和总生存期之间没有显著差异外显子19删除患者和那些L858R点突变(11.5个月和10.8个月,职责。)。总体生存两治疗组之间没有显著差异(平均生存时间30.5个月和2年生存率为61.4%,吉非替尼组与23.6个月化疗和46.7%,分别地。)。重要的是,112名患者完成一线carboplatin-paclitaxel, 106(94.6%)接受了二线吉非替尼和58.5%的患者有一个响应。吉非替尼组中最常见的不良事件是皮疹和天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶水平升高,在化疗的手臂,食欲不振、中性粒细胞减少、贫血、和感觉神经病变。间质性肺疾病报告6例(5.3%),吉非替尼的手臂,用一个致命的。一般来说,严重的毒性反应的发生率(NCI-CTC≥3)化疗组明显高于吉非替尼组(分别为71.7%和41.2%,)。

因此,这两项研究证实了吉非替尼方面优于化疗患者的反应率和无进展生存率EGFR突变。

5。持续在NSCLC III / IV期研究

几个阶段III / IV研究目前正在进行的与吉非替尼在非小细胞肺癌(表在不同临床设置5)。

双盲、多中心、随机、安慰剂对照第三阶段研究是评估疗效,安全性和耐受性296年吉非替尼作为维持治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者(通知审判,ClinicalTrials.gov ID: NCT00770588)。患者必须已经完成了铂一线双重化疗4周期没有经历疾病进展或不可接受的毒性和随机对吉非替尼或安慰剂1:1的比例。主要终点是无进展生存;二次端点总体存活率、客观肿瘤反应,生活质量和安全性的不良事件。

另一个随机III期试验是评价维护与吉非替尼治疗的疗效与安慰剂相比,在600年,日本一线化疗患者第四阶段希望或非小细胞肺癌(ClinicalTrials.gov ID: NCT00144066)。这项研究的主要目的是确定如果吉非替尼可以改善患者的总体生存第一行诱导化疗之前没有进展。次要目标是无进展生存和安全性。

第四阶段的研究正在调查活动和安全的吉非替尼作为一线治疗100年白种人患者EGFR-positive突变(ClinicalTrials.gov ID: NCT01203917)。主要终点是客观缓解率;二次端点疾病控制速度,安全数据和总生存期。

随机III期临床研究将比较吉非替尼和培美曲塞与腺癌histotype never-smoker患者,先前与含铂化疗治疗(ClinicalTrials.gov ID: NCT01066195)。估计登记的129名患者,主要终点是无进展生存率、总生存期,客观缓解率和毒性。

随机、开放标签,第三阶段研究招收226年东亚从来没有或光线烟民局部晚期或转移性nonsquamous NSCLC患者,目的是比较第一行顺铂+培美曲塞6周期之后,吉非替尼6课程(每21天)与吉非替尼仅6课程(每21天)(ClinicalTrials.gov ID: NCT01017874)。主要终点是无进展生存;二次端点总体存活率、肿瘤反应率、疾病控制速度,时间进程,响应时间,时间与健康有关的生活质量恶化。试验应在2013年完成。

一个多中心随机III期研究正在调查全脑放射治疗的疗效与观察242年在预防脑转移的晚期NSCLC患者应对一线或二线吉非替尼(250毫克/天)或埃罗替尼(150毫克/天)管理观,直到疾病进展或不可接受的毒性(ClinicalTrials.gov ID: NCT00955695)。患者必须从不吸烟者,诊断为腺癌EGFR-positive突变的外显子19日或21日。预防性头颅照射由25 Gy累积剂量超过10的分数。主要终点是症状性脑转移的发生率。二次端点总体生存,无进展生存、安全、psycho-neurological效果和生活质量。

第四阶段药物经济学研究将有客观的成本效益和成本效用分析吉非替尼作为一线治疗200个病人受到第四阶段希望或非小细胞肺癌的影响,相比之下,传统的一线以铂为基础的化疗(ClinicalTrials.gov ID: NCT00173524)。

6。讨论和结论

吉非替尼的发展非小细胞肺癌是困难的一个明显的例子在设计和分子靶向药物进行临床试验的新预测的不确定性因素和选择标准62年]。至关重要的点,对临床研究的方法论与靶向性药物,尤其是第三阶段试验,患者应如何选择和哪些病人预计将受益于目标代理(63年]。分子目标的正确描述,允许的响应的识别分子靶向剂与nonresponding病人可能的设计具有重要影响的随机试验评估药物的疗效。事实上,未识别的分子异质性的存在会导致错误的负面研究可能不足,而且可能无法检测到一个真正有效的新疗法,导致拒绝一个潜在有用的药物(64年]。

吉非替尼是第一个有针对性的药物进入临床实践治疗肺癌:然而,在早期的临床试验获得的积极的结果并没有证实在大型三期试验,测试吉非替尼的疗效未经选择的晚期非小细胞肺癌患者,因此,在临床实践中使用吉非替尼停止了好几年。

它已经表明,体细胞突变的存在EGFR激酶结构域的强烈与响应能力增加表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在晚期非小细胞肺癌患者,很大比例的抗肿瘤客观反应吉非替尼或埃罗替尼港口体细胞表皮生长因子受体基因突变的可能性(42,43,65年]。此外,临床和人口因素,包括女性,不吸烟状况、腺癌histotype,和亚洲比赛已经被确认为可能预测的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的功效。

目前,4个随机临床试验已经证明了吉非替尼的疗效作为一线治疗的NSCLC患者窝藏EGFR突变:IPASS和第一信号的研究,选择在亚洲患者进行临床因素;WJTOG 3405和NEJ002研究,开展病人选择EGFR-activating突变的存在(57- - - - - -60]。所有这些试验已经证明了一个统计上显著的增加无进展生存与吉非替尼相比,以铂为基础的化疗患者EGFR-mutated晚期非小细胞肺癌。此外,吉非替尼治疗与证据客观缓解率高、更好的生活质量和更有利的毒性。在这些基地,2009年7月收到EMEA授权吉非替尼治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌表皮生长因子受体激活突变,在所有的治疗,目前,它可以被认为是标准的一线治疗晚期非小细胞肺癌患者窝藏EGFR突变。

最近获得了类似的调查结果与埃罗替尼进行的三期临床试验在中国(最优试验),比较埃罗替尼吉西他滨+卡铂在EGFR-mutation-positive肿瘤无进展生存(66年]。最佳的研究表明,埃罗替尼明显优于化疗的无进展生存(13.1和4.6个月,人力资源0.16,95%置信区间CI: 0.10 - -0.26,)也可以在客观缓解率(83%和36%)。

相反,基于一种酪氨酸激酶抑制剂的治疗策略(埃罗替尼)作为一线治疗,之后在没有进展,化疗的晚期非小细胞肺癌患者,不如标准治疗一线以铂为基础的紧身上衣,随后在发展埃罗替尼及不能推荐在临床实践67年]。

需要解决几个问题,关于这些结果的再现性与非小细胞肺癌患者的西部和表皮生长因子受体突变,选择适当的酪氨酸激酶(吉非替尼和埃罗替尼),缺乏生存的利益与一线吉非替尼在所有这些研究中,最适合临床使用的TKIs突变患者(第一和第二线),吉非替尼作为新辅助治疗的疗效或结合放疗在局部晚期NSCLC患者和表皮生长因子受体突变,酪氨酸激酶抑制剂和克服阻力。大量随机三期试验(EURTAC审判,ClinicalTrial.gov ID NCT00446225)测试埃罗替尼在西方患者窝藏EGFR突变是解决第一个问题。相反,没有持续的3期临床试验,直接比较吉非替尼和埃罗替尼:因此,酪氨酸激酶抑制剂的选择使用在临床实践中应基于证据来自这些随机试验。是否无进展存活期延长转化为生存获得尚不清楚:成熟的IPASS试验的数据显示没有一线生存区别吉非替尼和化疗,可能由于肿瘤患者治疗交叉窝藏EGFR突变(61年]。

缺乏生存的利益与一线使用吉非替尼提出了一个问题关于一线或二线治疗,患者选择表皮生长因子受体突变的存在。数据来自西方和亚洲患者建议之间没有统计上的显著差异在总体生存患者表皮生长因子受体抑制剂作为一线治疗或之前的化疗失败后(68年,69年]。然而,这些分析都不是基于一个前瞻性比较两种策略与表皮生长因子受体抑制剂(一线与二线治疗)。此外,它应该考虑,病人不接受一线酪氨酸激酶抑制剂,从不接受的风险有一个EGFR抑制剂在疾病进展的时候,由于临床条件迅速恶化。最后,更好的生活质量和更有利的毒性与吉非替尼第一行,除了无进展生存时间延长,与化疗相比,强烈支持使用吉非替尼作为一线治疗的患者中激活表皮生长因子受体突变。

正在进行的临床试验的最终结果应吉非替尼的疗效也定义为新辅助治疗或结合放疗在局部晚期NSCLC患者和表皮生长因子受体突变,而不可逆转的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的发展(70年)可能有可能克服抗酪氨酸激酶抑制剂。