文摘

狼疮肾炎(LN)是一个重大的系统性红斑狼疮(SLE)的临床表现。尽管众多提出了免疫系统的异常,细胞因子过度LN的发病机制中扮演着重要的角色。在初始阶段的疾病,免疫存款和/或自身抗体诱导肾细胞,细胞因子生产进一步导致炎性细胞因子/趋化因子表达和白细胞浸润和激活。然后,渗透白细胞,如巨噬细胞(Mφ)和树突细胞(dc),分泌多种细胞因子和激活幼稚T细胞,导致细胞因子对T辅助(Th) 1, Th2和/或Th17。最近的研究显示这些炎症过程在实验动物模型以及人类LN。细胞因子有针对性的干预治疗LN潜力。本文对细胞因子的表达及其功能在LN的发病机制中的作用。

1。介绍

狼疮肾炎(LN)是一个主要临床表现的系统性红斑狼疮(SLE);它发生在50%的患者在发病的疾病和超过60%的患者在疾病(1]。临床课程范围从无症状尿隐血肾病综合症、急性肾损伤自LN肾脏损伤变量。主要病理分类是基于肾小球疾病。Tubulointerstitial损伤和血管炎也经常遇到在LN。病人的四级(增生性glomerulonephropathy)在最初的肾活检显示更高的终末期肾功能衰竭(ESRF)与其他的类。第四类的平均50%肾存活时间为189个月日本病人2]。了解细胞因子在LN的发病机制,系统性红斑狼疮的小鼠模型研究了推广等 老鼠和NZBXNZW老鼠。两株显示肾小球肾炎,脾肿大,淋巴结病。在推广- 老鼠,肾小球肾炎发生在3个月的年龄。生存是5 - 6个月大的百分之五十,死亡原因是肾功能衰竭(3]。在NZBXNZW老鼠,LN变得明显在5 - 6个月的年龄,导致肾衰竭和死亡在10 - 12个月大的时候4]。虽然众多的潜在机制报道,细胞因子在疾病起始和发展起着关键的作用。本文着重于细胞因子的贡献,在LN细胞因子受体、胞内信号。

2。细胞因子在疾病起始阶段的作用

2.1。肾居民细胞的作用

免疫复合物的沉积(ICs)一直被视为负责LN的起始。肾小球IC沉积主要是肾小球膜,皮下,牙龈病变。尤其是系膜和皮下沉积导致增殖LN的模式。IC沉积激活补体级联,导致间质细胞的激活和增殖。一旦激活,系膜细胞产生各种细胞因子和趋化因子,导致放大肾小球疾病(5]。除了IC-mediated肾小球损伤,auto-antibodies也可以促进细胞增殖和活化肾脏居民。容等人证明anti-DNA抗体诱导的分泌白介素(IL) 1β、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)α在人类培养系膜和肾小管上皮细胞6]。这些观察表明,肾细胞激活居民ICs和/或auto-antibodies秘密细胞因子,这可能进一步放大炎症过程。他们还表明,anti-DNA抗体诱导蛋白激酶c的激活,这是一个信号通路导致人类间质细胞(细胞因子的合成7]。

2.2。LN的促炎细胞因子的贡献

肿瘤坏死因子在LN的作用是有争议的。几组显示的有利影响NZBXNZW小鼠肿瘤坏死因子(8- - - - - -11),而一些组织推广的副作用——报道 老鼠(12- - - - - -17]。保护作用是特定NZBXNZW应变,和机制还不清楚18]。至于人类LN, Yokoyama等人表明,血清TNF水平α相关肾小球ICAM-1表达式,与endocapillary病变肾活检标本(19]。撕咬等人总结了12例报道,与TNF阻滞剂治疗。在9日12例,TNF阻滞剂治疗导致改善LN和长期肾反应(20.]。Matsumura等人也报告说,6 8例显示改善尿蛋白和anti-TNF治疗系统性红斑狼疮活动的21]。这些数据表明,anti-TNF -α在人类LN疗法可能的治疗潜力。然而,一些组织报道,anti-TNF -α治疗风湿性疾病诱发自身抗体形成,导致系统性红斑狼疮包括LN (22,23]。我们应该意识到anti-TNF -α治疗可能引起系统性红斑狼疮。

结果从实验动物模型显示il - 6在LN的发病机理。Anti-IL-6抗体政府抑制LN NZBXNZW老鼠(24]。阻断白介素受体在推广改善LN - 老鼠(25]。此外,注射白介素加剧LN在NZBXNZW老鼠26]。支持这个概念,几项研究表明,il - 6对anti-DNA抗体的生产从B细胞(24,27]。广域网等人报道,il - 6抑制调节性T细胞的功能在狼疮小鼠模型(28]。在人类样本,外周血单核细胞il - 6 mRNA水平较高活跃的LN患者比那些不活跃的LN (29日]。临床药物治疗Illei等人管理白介素受体拮抗剂,叫,系统性红斑狼疮患者。他们报告说,关节炎关节炎患者改善所有7在基线,但是没有蛋白尿的变化在研究在所有5 LN患者在基线(30.]。需要进一步的研究来确定叫在LN的影响。

il - 1诱导内皮细胞粘附分子(31日)和增加免疫球蛋白和anti-DNA抗体的生产从B细胞(32在推广, 老鼠。Anti-dsDNA抗体诱导il - 1β生产系膜细胞,导致细胞外基质的过度表达,透明质酸(6]。在人类LN, il - 1β中检测出肾脏的四级(33]。这些数据表明il - 1的本地相关性β在LN。然而,il - 1受体拮抗剂治疗不能改善LN在推广 老鼠(34]。il - 1的发病机理和治疗效果β仍有待调查。

2.3。胞内信号通路的作用

几个蛋白激酶级联调节细胞内细胞因子信号转导,导致各种类型的细胞反应,如细胞迁移、增殖和炎症反应。p38增殖蛋白激酶(MAPK)负责生产和细胞因子的信号转导。我们发现,药物抑制p38 MAPK显著降低细胞因子表达和提高了肾损伤在推广 老鼠(35]。此外,p38 MAPK的抑制也减少了成熟的DCs在受伤的肾脏和降低il - 12和IL-23表情DCs(图1)[36]。因此,细胞内途径可能是一个不错的治疗目标在LN。

(一)肾脏病理
(一)肾脏病理
(b) DCs的渗透
(b) DCs的渗透
(c)肾脏TNF-α成绩单
(c)肾脏TNF-α成绩单
(d) DCs il - 12的分泌
(d) DCs il - 12的分泌
(e) DCs IL-23分泌
(e) DCs IL-23分泌
图1
p38 MAPK在狼疮肾炎推广中扮演着重要的角色 老鼠。(一)p38 MAPK抑制剂改善推广——肾损伤 老鼠。(b) CD11c的数量+细胞和CD11c+CCR7+成熟表型是减少肾脏p38 MAPK的抑制。(c)的成绩单TNF -α减少政府p38 MAPK抑制剂。((d)和(e)) p38 MAPK在中央的il - 12和IL-23 DCs在推广 老鼠。

3所示。细胞因子的作用在疾病放大/进展阶段

3.1。白细胞渗透的作用

一旦发炎肾细胞产生细胞因子和趋化因子,白细胞迁移到肾小球和间质。在人类LN,大部分浸润T淋巴细胞单核白细胞,较小数量的巨噬细胞(Mφ)、B淋巴细胞和自然杀伤细胞(37]。渗入米φ和树突细胞(dc)分泌多种细胞因子和激活幼稚T细胞,主要对Th1细胞因子概要,Th2和/或Th17。肾居民细胞还秘密多个细胞因子。

3.2。的贡献Th17 LN

最近的研究表明,Th17细胞在LN的发病机制中起到至关重要的作用。张等人证明IL-17-producing CD3+狼疮细胞转移到nonautoimmune时倾向的老鼠引起肾炎,lymphocyte-deficient Rag-1−−/老鼠(38]。斯坦梅茨等人表明,CXCR3 Th1和Th17细胞上表达,缺乏狼疮容易推广 老鼠改善LN伴随着干扰素(IFN)的减少γ和IL-17产生T细胞(39]。此外,IL-23受体−−/B6 / lpr老鼠免受LN的发展,其次是减少IL-17-producing T细胞(40]。

在人类LN, IL-17肾小球中发现并使用激光显微解剖间隙渗透到T细胞。IL-17的表达水平与系统性红斑狼疮疾病活动指数评分(41]。Crispin等人报道,CD4细胞−CD8−双重否定T细胞产生IL-17和渗透LN患者的肾脏42]。有趣的是,双重否定T细胞已报告在推广——IL-17的主要来源 老鼠一样(38]。

3.3。LN Th1细胞因子的贡献

il - 12−−/推广, 老鼠免受LN干扰素的减产——紧随其后γ(43]。干扰素-不足γ在推广- 老鼠改善LN (44]。此外,干扰素,γ受体−−/推广, 老鼠显示,减少肾病理和延长生存45]。这些结果表明,干扰素-γ中扮演着重要的角色在LN的疾病进展。相比之下,I型干扰素(干扰素的作用α/β),这是传统思想诱导Th1型炎症,是模棱两可的。干扰素-管理工作α加速发展的狼疮lupus-prone老鼠(46,47]。此外,I型干扰素受体(IFNAR)−−/从LN NZBXNZW保护48]。与本研究Hron IFNAR和彭报道−−/推广, 老鼠增加淋巴结病、自身抗体生产和LN (49]。值得注意的是,Schwarting等人报道,干扰素-β治疗LN的推广,降低了活动 老鼠(50]。这些结果表明干扰素的不同的角色α和干扰素-β虽然在LN IFNAR干扰素来说都是常见的受体(51]。支持这个概念,萨切尔等人报道,干扰素-β对屏障特性产生影响,增加跨层的电阻肾小球内皮细胞和足细胞和白蛋白transmonolayer通道的减少52]。

地震,这是一个强烈的干扰素诱导物γ是调节在推广 老鼠。的管状上皮表达地震是与疾病相关的活动(53]。地震-表达式也发现NZBXNZW小鼠系膜细胞(54]。此外,治疗目标的地震保护小鼠免受LN (55]。有趣的是,二十二碳六烯酸在鱼油降低血清水平的地震和减毒狼疮肾炎NZBXNZW老鼠(56]。

在人类LN, Masutani等人发现渗入细胞表达干扰素-γ在LN。他们还表明,干扰素-γ在外周血CD4 / il - 4的比例+细胞与病理相关活动指数(57]。Yokoyama等人发现,血清干扰素-水平γ与增生性病变和活跃,而水平却降低了由甲基强的松龙冲击疗法(58]。另一组也显示干扰素的表达γ在人类LN (59]。陈等人报道的相关性肾小球表达Th1转录因子(T-bet)、干扰素-γ和2血清C3, C4和anti-double-strand-DNA抗体水平(60]。Tucci等人证明了地震-表达式在肾小球严重LN患者(61年]。

3.4。LN Th2细胞因子的贡献

几组报道了对LN Th2贡献。查尔斯等人发现autoreactive IgE和il - 4为狼疮模型小鼠和系统性红斑狼疮患者至关重要。他们表明,嗜碱粒细胞激活秘密il - 6和il - 4,促进Th2反应和B细胞活化,导致自身抗体生产(62年,63年]。其他组织之间的关系报道Th2主导地位和LN的膜性肾病。IL-27受体−−/推广, 老鼠显示膜性肾小球肾炎Th2反应系统的优势64年]。在狼疮患者类型V(膜性肾病),干扰素-γ/ il - 4的表达比低外周血T细胞,而干扰素-γ/ il - 4的表达率高于那些与IV型(增生性glomerulonephropathy) [65年]。此外,Th2细胞因子主导地位也从患者肾组织中V型(59]。

3.5。LN il - 10的贡献

最初,已报告Th2细胞和抗原呈递细胞的il - 10。然而,最近的报告表明,Th1细胞和Th17细胞除了Th2细胞产生il - 10 (66年- - - - - -69年]。石田等人报道,anti-IL-10治疗延迟的狼疮肾炎发病NZBXNZW老鼠。有趣的是,他们显示anti-IL-10治疗血清TNF水平,增加α从自身免疫,这导致了保护70年]。Ravirajan等人还称,anti-IL-10疗法减少蛋白尿在人类ds-DNA Ab-induced狼疮小鼠模型(71年]。连续过度的低水平的il - 10延迟自身抗体的生产和减少的严重程度LN (72年]。这是矛盾的其他研究。这些差异可能与小鼠压力,疾病模型,和/或il - 10的表达量。在系统性红斑狼疮患者,anti-IL-10疗法改善皮肤和关节病变6例(73年]。然而,anti-IL-10疗法对LN的影响还不清楚。

4所示。结论

细胞因子是免疫调节的存款和/或自身抗体在疾病起始阶段,导致炎性细胞因子/趋化因子表达和白细胞浸润和激活。激活白细胞产生细胞因子,放大炎症反应。然后,持续与进展相关细胞因子的生产由多个触发器是LN。因此,细胞因子是必要的初始发展阶段的LN(图2)。一些动物模型提供的证据anticytokine疗法。然而,还没有足够的证据可以说明人类LN anticytokine治疗的疗效。一个重大的挑战将为人类治疗LN中确认新目标。


图2
细胞因子导致狼疮肾炎的发病机制从起始阶段放大/进展阶段。免疫存款和/或自身抗体诱导细胞因子的分泌肾细胞,促进白细胞的浸润和激活的疾病起始阶段。激活白细胞也产生细胞因子,导致疾病的进一步的免疫反应放大/进展阶段。