文摘

在化学模拟系统,主要任务是找到一个精确或近似解化学主方程(CME)满足某些约束条件对计算时间和准确性。而布朗运动模拟单分子经常过于耗时代表介观层面,经典Gillespie算法是一个随机精确算法,提供了令人满意的结果的代表性microdomains钙。Gillespie的算法可以近似通过tau-leap方法和化学朗之万方程(CLE)。这两种方法都导致大幅加速计算时间和相对较小的精度下降。消除噪声条件导致古典,确定反应速率方程(RRE)。对于复杂的多尺度系统,混合模拟越来越多的提议将随机性和确定性算法的优点。在这种上下文中,一个常用的细胞类型横纹肌细胞(如心脏和骨骼肌细胞)。这些细胞的属性描述和他们表达许多常见calcium-dependent信号通路。本文的目的是提供一个概述上述模拟方法及其相互关系的频谱从随机到确定性算法。

1。介绍

Ca^{2 +}在许多细胞类型是一个至关重要的第二信使。无处不在的外观以及它往往至关重要的作用功能重要的信号通路是伟大的科学兴趣的原因^{2 +}动力学。通常low-intracellular Ca振荡^{2 +}浓度进行信息处理(过滤)通过信号级联(如calmodulin-dependent通路)诱导多种细胞反应在不同时空尺度上(例如,肌肉收缩1],受精[2),和调节基因表达3])。

钙振荡是引起的随机序列“泡芙”或“火花”,高度本地化的Ca^{2 +}从细胞内钙释放事件^{2 +}商店(肌质和endoplasmatic网)(4]。然而,单个分子的动力学之间的联系参与microdomain Ca^{2 +}动态(例如,Ca^{2 +}渠道)和由此产生的细胞反应还没有完全理解。这就是计算仿真算法。大量的生物功能以及Ca的结构简单^{2 +}离子的原因其良好描述的化学和物理性质。这种情况下在网上考试的Ca^{2 +}动力学非常有前途。Microdomains Ca所控制^{2 +}通道的上下文中起着重要的作用^{2 +}振动和波5]。对于这些领域的一个精确的模型,我们必须考虑随机过程在介观层次。许多监管和信号流程只有不足所描述的确定性仿真方法(6]。

一个常用的细胞类型在这种情况下是由横纹肌细胞(如心脏和骨骼肌细胞)大量的电生理,生化和超微结构的数据的存在。此外,这些细胞表达的许多无处不在calcium-dependent信号通路的情况下方便地转移其他细胞类型的方法和结果。

2。背景

每一个化学系统是由一组属性定义的。首先,有化学物种,,系统的体积。的状态向量表示分子的数目每一个物种的在时间在。事件定义不同的系统状态之间的转换,一个事件是任何生物物理过程的特点是速率常数。有可能得出一个事件的倾向随机速率常数的化学计量系数基本过程。一个化学系统包含事件通过状态变化向量代表,组件表示分子的数目的变化由于事件。更复杂的过程,不影响但其他系统属性,可以很容易地认为,例如,电压门控离子通道被引入随机模拟算法。介绍连续不同膜电位调控通道,其对亚基过渡率是影响建模为时变随机事件率(10]。在下面,我们举例说明计算一些相关事件的倾向。

2.1。反应事件

,在那里表示可能的分子组合可供反应的数量在时间t。

一线和二阶反应,随机速率常数计算从宏观反应速率常数作为单分子反应和作为双分子的反应给定系统体积。

2.2。扩散事件

,在那里表示分子扩散的物种的数量在时间。

,在那里表示具体的扩散系数和扩散区。

2.3。通道控制

通道控制,单元过渡,自然由离散随机过程描述。他们的生物学性质迫使我们区分ligand-gated和电压门控离子通道。

配体和通道亚基之间的相互作用可以建模为普通事件的反应。跟踪子单元的状态和根据控制计划,我们可以决定是否通道是否处于打开状态。

电压门控离子通道的引入更复杂,需要一个特征函数,代表了膜电位。打开/关闭状态之间的转移率的渠道是基于实际的函数值。

2.4。通道电导

离子渗透通过通道蛋白质建模将电导的速率常数可以转化为渗透概率。

,在那里是元电荷离子的电荷渗透。表示的意思是电流的通道。

进一步考虑假设搅拌好化学系统,单个分子的速度和位置将被忽略。这种假设是基于事实,不反应的分子碰撞,导致混合系统的更有可能比反应事件的发生。这导致均匀随机位置和热随机速度在整个系统体积(麦克斯韦玻耳兹曼分布)7]。

所有仿真策略最终可以来源于化学主方程(CME)。芝加哥商品交易所是一个微分(或不同)方程,描述了概率密度的时间演化状态向量的多元分布。运用上面介绍的符号,芝加哥商品交易所 话说,(1)的变化计算的净概率流转达了来自国家来(通过事件)和反向流动的状态。

3所示。Gillespie算法

当所有单个分子的布朗运动的仿真提供一个准确的Ca模型^{2 +}动力学、计算工作量很高检查信号通路在适当的时空尺度。增加系统容量和越来越多的分子导致极端的增加计算时间。Gillespie准确的算法是一种模拟小系统卷的假设下搅拌系统。使用这种方法生成样本路径是多元马尔可夫过程的样本。这意味着系统状态,国家在将来的任何时刻只取决于系统的,而不是之前的历史。系统状态之间的转换是由生成独立的指数分布的等待时间为每个可能的事件(根据事件倾向)与最小等待时间和选择事件。计算过程是相同的所有事件类型。它使用当前事件的倾向和均匀分布的随机变量:

方程(2)导致指数分布的等待时间马尔可夫过程的特点。选择后的事件最小的价值,当前的仿真时间是先进的,系统状态改变。Gibson-Bruck算法为了提高计算性能,引入了一个依赖图导致一个有效的更新规则,只有那些反应倾向是影响最后更新反应实现的。一个反应取决于一个反应如果其中一个推论是改变了反应(8]。改进的完整概述的Gillespie算法可以在古典文学(9]。

该算法读取如下。(0)初始化:初始化系统,设置初始每个物种的数量来,,计算出等待时间对于每个事件。(1)事件选择:选择事件,最大限度地减少相关的值(2)。(2)更新时间和状态:增加系统时间和改变状态向量。(3)退出条件:如果然后退出,在那里是最大的模拟时间。(4)更新:重新计算值存储在依赖图相关的事件。(5)去第一步。

Gillespie算法迅速满足其局限性,当系统提高系统卷和大量的模拟实现的事件。特别是,不同时间尺度的存在可以减少效率至关重要(例如,扩散事件超过Ca^{2 +}缓冲协会/离解事件到目前为止(10])。的跳跃的方法,介绍了在接下来的段落,部分解决了这些问题。

4所示。的跳跃的方法

频繁,没有必要跟踪所有单个事件明确因为事件显著倾向不改变在一定时间间隔的长度。使用古典Gillespie算法,这一事实导致了高计算的努力并非总是必要的准确性。的跳跃的方法利用了这个观察通过评估每个事件的次数会发生在离散时间间隔。应用跳跃的方法模型系统,有必要找到一个合适的值为每个模拟步骤。所谓的跳跃条件需要足够小的时间间隔,以确保没有倾向的功能经历了一个明显的变化。这通常是通过边界的产品定义错误控制参数和倾向的总和函数(9]: 考虑化学反应系统表现出广泛的时间尺度,这种方法可能会导致不准确的由于高变异性的相关事件的倾向。为了满足跳跃条件在这种情况下,曹et al。11提出了一个新的选择过程边界的相对变化由一个固定的因素。的详细讨论不同选择程序可以在文献中找到(11]。

在这种背景下,表示的平均发生在,这是充分Poisson-distributed随机变量的近似。这种方法导致了跳跃的近似,读 泊松随机变量是无界的,一些反应网络可以产生负面的不可能的场景复制某些化学物种的数量。尤其是小反应物人群提供副本数量接近于零是受此影响。提出了不同的解决方案来解决这个问题。田和Burrage12)开发一种通过随机变量替换Poisson-distributed二项随机变量可以有界的每一物种的反应物的实际数量。

曹et al。11]介绍了修改(非负)泊松跳跃的方法。它是基于细分的概念的集合所有事件为关键和非关键活动取决于他们的风险引起负面反应物种种群。模拟关键事件与古典Gillespie算法和非关键活动使用跳跃,消极分子数的概率几乎为零。

5。化学朗之万方程

事件的近似数发生在一个精心挑选的时间间隔可以更进一步。如果一个化学反应系统不仅满足(a)跳跃条件也满足(b)Poisson-distributed随机变量可以用一个近似态(高斯)分布随机变量的均值和方差等于什么: 随机变量的线性组合定理和(4),我们就可以引出的朗之万的“白噪声形式”方程: 在代表一个暂时不相关的高斯白噪声过程的增量(布朗运动)。

继续教育的方法意味着一些显著的后果。首先,集成的时间间隔是固定的。其次,由于泊松变换的高斯随机变量,由此产生的分子数成为真正的价值观而不是整数。状态向量的变化依赖于一个确定性部分(第一笔(6)),和一个随机部分(第二笔(6))。当反应物的数量趋于无穷时,随机项相比可以忽略确定性部分,和(6)降低到确定的反应速率方程的方法。这个推断提供了传统的确定性的化学动力学和随机方法之间的联系。一个完整的推导的蜡烛可以在文献中找到13]。

此外,随机过程理论允许转换的朗之万方程相关联福克尔普朗克方程(消防工程),描述了概率密度的演化(14]。消防工程方法应用于动态二元分裂的心肌细胞钙(15]。鉴于研究者通常更感兴趣的是明确的样品比概率分布模型的路径,更常见的教育方法。

6。混合模拟

复杂的化学系统的仿真,包括一系列事件具有高变异性倾向的功能,经常不能方便地近似的蜡烛。由此产生的损失精度忽略了重要事件在缓慢的时间尺度上,影响整个系统的演化(如离子通道)。避免高一个有前途的方法计算古典Gillespie算法的努力而达到一个令人满意的精确度混合仿真算法结合确定性和随机方法。

Rudiger et al。16)成功地提出了一个混合随机和确定的方法模拟的Ca^{2 +}光点,描述子单元之间的状态转换的IP₃R钙通道与古典Gillespie算法和周围的Ca^{2 +}动力学(缓冲、扩散)作为确定的过程。类似的方法介绍了斯特恩et al。17和温斯洛[]和格林斯坦18)使用心脏和骨骼肌细胞作为模型系统。产生何等[19和崔et al。20.]提出的混合算法,古典Gillespie之间自适应切换算法跳跃的方法,化学朗之万方程。Skupin等人介绍了一个空间解决多尺度模型相结合详细随机信道控制信道集群的规模与空间bidomain线性化模型来集成它们在微观范围内(21]。

7所示。结论

高分辨率激光共焦显微镜和钙信号的数学模型表明,随机效应可以为细胞内信息处理是必不可少的。同时,我们观察一个持续改进数据质量通过先进的测量技术和提高准确性和可用性信号分子的物理和化学性质。因此,随机模拟方法越来越多地用于模拟亚细胞信号通路。新趋势发展中集成的仿真算法,case-dependently之间切换不同的方法非常有前途的,可以提供高效的解决方案大系统的模拟与复杂事件的交互。最重要的是,未来的工作必须证明这些方法在不同时空尺度上的有效性。

Ca的学位所必需的特性转化模型^{2 +}microdomains仍在讨论。Tanskanen et al。22]鳕鱼和行23)提出了两种不同模型的心脏二元分裂,使用不同的算法。二元间隙是一个功能重要的心肌细胞动作电位microdomain兴奋收缩偶联的过程发生的地方。这microdomain位于肌纤维膜和内质网的膜之间,特点是陡峭的Ca^{2 +}浓度梯度和atoliter卷。L型钙通道之间的交互(LCC)和集群的阿诺定受体钙通道是这一过程的关键事件。Tanskanen et al。22]介绍了使用空间解决马尔可夫过程模型,考虑单个Ca的位置^{2 +}离子,二元蛋白质,膜表面电荷,通道控制(22]。他们的结论是,他们的全部特性转化方法是必要的二分体的确切描述。另一方面,鳕鱼和行23)也使用二元分裂的结构性基础工作。比较一个混合模型,结合确定性连续模型和随机受体门控和一个完全随机随机漫步(RW)的方法,他们的结论是,在某些仿真参数的局限性,确定性方法繁殖RW结果足够好。Thurley和Falcke24)最近使用的混合模拟方法研究calcium-dependent亚细胞通路的鲁棒性和敏感性的关系基于峰电位的时间间隔的统计特性。即使有一个确定性的多样性高,随机,和混合模拟策略,指定系统参数是相等的。开源社区一贯发达系统生物学标记语言(用)25它定义了一个通用XML文件格式,以确保模型定义不同软件包之间的互换性。未来努力的主要目标之一,因此应该用或等效文件格式的支持帮助的一种灵活的、无障碍系统生物学社区。