文摘
胃癌(GC)是第四最常见癌症和第二个癌症相关死亡的最常见原因,占全球癌症死亡人数的10.4%。尽管改进,估计晚期患者的治愈率仍然贫穷,在转移性设置,化疗是主要的姑息治疗和结果客观反应率(orr)只有20 - 40%和8 - 10个月的中位总生存(OS)。因此,许多研究人员相信取得重大进步的潜力在于理解和利用这些肿瘤的分子生物学研究新的治疗策略战斗GC,如特定的免疫疗法。在本文中,我们分析了不同的方法用于免疫(尤其是树突和T细胞)治疗胃癌的治疗和讨论结果在临床前模型的临床试验。
1。介绍
胃癌(GC)是第四最常见癌症和第二个癌症相关死亡的最常见原因,占全球癌症死亡人数的10.4% (1),在明确的高发病率地区(中国、东欧、日本)(2]。肿瘤手术切除仍是主要的治疗治疗GC但总体5年生存率仍然贫穷,在20 - 25%之间不等。的结合形态策略(pre -或术后化疗/放疗或围手术期化疗)结果的5年存活率只有30 - 35%3- - - - - -6]。术前化疗/放疗产生病理完全缓解(pcr)不超过20 - 30%的患者(5),而术前化疗就很少与pcr (3,7]。在世界范围内,尽管改进,估计晚期患者的治愈率仍然贫穷,在转移性设置,化疗是姑息治疗和结果的主要客观反应率(orr)只有20 - 40%的8 - 10个月的中位总生存(OS) (8]。
因此,许多研究人员相信取得重大进步的潜力在于利用肿瘤的分子生物学研究新的治疗策略:如上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂9),抗血管新生的物质(10),细胞凋亡促进剂(11),和特定的免疫疗法12,13]。
从不同的调查证据表明,免疫系统的作用在癌症的治疗:肿瘤是100倍更有可能发生在人免疫抑制药物比正常的人免疫功能(14]。病人在接受肾移植估计3到5倍整体长期的恶性肿瘤的发生率高于一般人群(15]。相反,提高免疫系统的抗肿瘤活性被建议在许多自发的癌症的报道回归(16]。肿瘤浸润T淋巴细胞之间的正相关和病人生存已经观察到(17],自发肿瘤特异性T细胞反应被发现在不同的肿瘤患者18]。免疫防御癌症是通过抗原和特异性的免疫介导机制,提供细胞巨噬细胞和NK细胞谱系和/或可溶性炎性细胞因子等因素。
抗原的免疫系统的功能是基于任务的一个部门之间的T细胞和B细胞(图1)。各种试剂(疫苗,注入的T细胞或细胞因子)能刺激免疫系统通过几种机制之一:(1)刺激抗肿瘤反应,通过增加效应细胞的数量或生产可溶性介质(如细胞因子);(2)改变肿瘤细胞的增加他们的免疫原性和敏感性免疫防御;或(3)改善细胞毒性药物或放疗敏感性,如刺激骨髓功能与粒细胞集落刺激因子(g - csf)。但是,癌症也开发出了许多不同的策略来逃避免疫监视,如肿瘤抗原的表达,,差别MHC对这些基因的表达可以诱导细胞凋亡的Fas-L激活T细胞,分泌的细胞因子il - 10(白细胞介素- 10”)和/或TGF-ß等(肿瘤生长因子-β)和一代的调节性T细胞(Treg) [19,20.]。要求与癌症的免疫策略是一种有效的肿瘤特异性免疫的感应为了打破免疫耐受肿瘤和产生抗肿瘤免疫。为了实现这一目标,一些策略在临床前模型和临床试验目前正在调查中。
在本文中,我们检查当前使用不同的方法对胃癌免疫治疗和获得的结果在某些临床试验。这些试验中有变量资格要求,组合在一起的组合患者食管,食道癌(GE)结,和/或胃原发性肿瘤。组织学在这些试验是鳞状细胞癌(SCC),这主要发生在近三分之一的食管腺癌,出现在远端食管的三分之二,通用电气连接,和胃。
2。天生的和过继免疫细胞在胃癌Antitumoral疗法
2.1。树突状细胞疫苗
树突状细胞(dc)是最强大的专职抗原递呈细胞(APC)之间的接口与天然免疫与适应性免疫的能力,激活许多效应细胞(NK T、B和NKT细胞)。
对小鼠的研究表明体外生成的DCs可以诱导抗原T细胞免疫和优于其他类型的工具(例如,疫苗)21]。这些研究是基础设计位于抗癌疫苗在临床试验(图2)。
树突状细胞抗原表达的一个中心要素所需的细胞免疫反应的诱导肿瘤免疫治疗(22,23]。DCs以来这内在的主要免疫反应的能力,有了很大的兴趣的使用这些细胞对癌症治疗(24]。
超过150的华盛顿固体或血液学的临床研究治疗恶性肿瘤已报告到目前为止(http://www.mmri.mater.org.au/)。
黑色素瘤是最常见的一种癌症治疗的华盛顿免疫,有近40发表临床研究,其次是20研究前列腺癌,肾细胞癌16,12的乳腺癌,多发性骨髓瘤和9,白血病,结直肠癌,神经胶质瘤。
胃癌,这是表明,许多患者dc浸润患者淋巴结转移和淋巴入侵低于DCs渗透较少。患者的5年生存率许多DCs渗透是78%,比患者更少的DCs渗透(25]。根据DCs的功能上面所描述的那样,我们知道DCs与临床分期有关,入侵,转移,预后和GC [26]。因此,它是可行的,位于肿瘤疫苗将成为一个新的有效的免疫佐剂GC疗法,可降低胃癌术后发病率和复发率。
Galletto [27)获得了DCs来源于附着血液单核细胞五GC的病人,都暴露在凋亡(AAT)自体肿瘤细胞和培养24 h和monocyte-conditioned介质实现DCs成熟。肿瘤特异性反应评估是单细胞细胞因子释放的酶联immunospot有关酶联免疫斑点)(目标抑制和细胞毒性感冒51 cr-release化验。数据表明,对胃癌抗原T细胞记忆可以触发tumor-loaded自体dc。
此外,河野[28)报道,肿瘤疫苗治疗与DCs脉冲her - 2 / neuro-peptides可能是一个潜在的候选人的小说治疗胃癌患者。九个GC复发性或不可切除的癌症患者参加临床试验。肿瘤被immune-histochemistry证明her - 2过表达/ neu。疫苗与DCs脉冲her - 2 (p369)肽进行间隔2周。DCs皮内接种在一个站点supra-clavicular位置。3 9例,肿瘤标志物CEA或CA19-9在疫苗接种后下降。两个有超过50%的肿瘤回归,和两个混合反应。疫苗可以应用安全,没有明显的副作用。
由于DCs寿命很短,然而,当前DC疫苗的临床应用是有限的。威胁直流生存是抗原CD8的因素之一+细胞毒性T淋巴细胞(ctl)收购后激活的细胞溶解的活动DCs展示相关的mhc i:抗原肽复合物(29日,30.]。
早期切除DCs在启动和促进阶段的每一个将严重限制DCs的能力'和扩大CTL免疫,分别为(31日- - - - - -33]。
在过去,激活一种蛋白激酶/蛋白激酶B (PKB)、磷脂酰肌醇的主要效应3-kinase (PI3K),被报道为激活和DCs的生存的一个关键因素(34,35]。最近,金(36)改善DC疫苗的效力小干扰RNA (siRNA)针对磷酸酶和tensin同系物(PTEN),这是一个中央负监管机构的PI3K / AKT信号转导级联(37]。Downregulation PTEN的DCs导致AKT-dependent成熟,进而引起表面表达的一个重要upregulation costimulatory分子和趋化因子受体CCR7,导致增加了在体外T细胞激活活动和在活的有机体内分别迁移到排水淋巴结。此外,这些PTEN siRNA-transfected DC(直流/ siPTEN)获得生存的凋亡增加死亡gm - csf剥夺或抗原CD8所致+T细胞死亡。最重要的是,DC / siPTEN生成更多的肿瘤抗原CD8+接种小鼠T细胞和更强的抗肿瘤效果比控制DC(直流/ siGFP)。
总之,这些结果表明,操纵PI3K / AKT通路通过核系统可以改善位于肿瘤疫苗的功效,例如,在胃癌治疗。免疫抑制细胞因子il - 10等由DCs(自分泌)和其他监管免疫细胞(分泌)下调DCs的功能概要IL-10R等通过特定的细胞表面受体。在最近一段时间,同一组证明通过阻断免疫抑制轴和小干扰RNA针对il - 10受体,可以增强树突状细胞疫苗效力提供未来临床翻译奠定基础位于siRNA-mediated增强疫苗的免疫疗法(38]。
最有前途的也由他和他的同事们获得的数据39增强抗肿瘤免疫的可能性在体外使用granulocyte-macrophage集落刺激因子(gm - csf)基因改性的DCs。他们表明,gm - csf基因修改之后,DCs能产生高水平的gm - csf,往往更强,激活外源的T淋巴细胞的增殖能力大大增强。gm - csf基因改造DCs可以诱导特异性CTL目标肿瘤细胞在体外。
2.2。与自然杀伤(NK)细胞疗法
NK细胞防止转移性肿瘤在小鼠和人类的传播(40],NK细胞和肿瘤浸润可能被关联到一个更好的预后鳞状细胞肺癌、胃癌和结直肠癌41]。的重要作用NK细胞在宿主防御癌症疾病通过操纵提供了机会来对比NK细胞“武器”;但不幸的是,NK细胞治疗突破的成就已经受到几个因素:(a)贫穷和后期学习机制的激活NK功能活动;(b)不完整的定义不同的NK细胞具有特定功能子集;(c)不同的老鼠和人类NK细胞生物学;(d)的少量外周血NK细胞;(e)的困难与大规模生产的细胞溶解的NK细胞符合良好生产规范(GMP);(f)需要激活NK细胞为了诱导NK-cells-mediated杀死;(g)自体抑制receptor-ligand交互所强加的约束(42]。
1982年,格林证明2生成lymphokine-activated杀伤细胞(LAK)能够杀死人类肿瘤细胞系,这种现象主要是由NK细胞(43]。第一个临床研究结合LAK细胞,是由SA - 2罗森博格在25个晚期癌症患者。到1990年代末,所有发表的第二阶段和第三阶段的随机试验显示15 - 20%的临床反应率(44]。高剂量的重组是- 2管理系统以确保生存和持续注入LAK细胞的激活,但严重不良反应的发生率很高杜绝这些收养transfer-based疗法的进一步发展45]。此外,因为2时代,不同的临床试验评估系统性的影响政府的其他细胞因子参与NK细胞分化和激活(表1)。
关于胃癌,最近Voskens证实,大量的细胞毒性NK细胞可以扩展从PBMC的K562细胞(表达膜结合IL-15和4-1BBLigand)从健康的个人和有趣的是不同的实体肿瘤患者61年]。体外扩张倾向于改变NK细胞受体表达的平衡向那些激活和调节细胞毒性。这个活动导致对各种同种异体肿瘤细胞毒性的目标,更重要的是,对autologous-derived胃肿瘤的目标。阻止研究确定多个激活receptor-ligand交互,将预测调节NK细胞的细胞毒性。此外,这些激活receptor-ligand交互在ADCC)(依赖抗体的细胞毒性的自体和同种异体的设置。
重要的是,作为临床前景的意思翻译,符合GMP的细胞溶解的NK细胞可以有效地扩大从lymphocyte-enriched细胞获得的分数从PBMC逆流淘洗。
这项研究明确表明人类NK细胞获得对自体肿瘤细胞胃溶细胞的活动体外扩张并建议治疗自体潜力扩大NK细胞,直接和在未来的细胞免疫治疗结合单克隆抗体。
2.3。T-Cell-Based Antigastric癌症治疗
证据表明T细胞可以控制肿瘤的生长提供了分析肿瘤的发病率在免疫缺陷小鼠和人类14]。此外,最近的证据表明,肿瘤浸润由人类T细胞的生存是一个强大的预测生物标志物对卵巢和结肠直肠癌82年]。
治疗癌症疫苗进入临床医学,但尽管经过60多年的研究在这一领域,目前没有fda收养T细胞对癌症治疗协议。然而,最近的爆炸的知识领域的T细胞和癌症生物学已启用新的方法可能会带来T细胞过继转移到日常临床实践。最近lymphodepleted主机(从过继转移获得的知识83年),亚[提出的克服障碍的能力84年),和改进的文化系统的使用36]在随机临床试验尚未测试。
有不同类型的T细胞抗癌治疗方法,使用(a)细胞毒性T淋巴细胞(CTL), (b)肿瘤浸润淋巴细胞(直到),或(c)设计的T细胞。
ctl细胞培养技术的进步已经允许过继转移的第一个临床试验的ctl和这种技术85年,86年]似乎导致大量黑色素瘤患者的活动;ctl是用于治疗转移性黑色素瘤患者和20名患者中有8抗肿瘤免疫反应(87年]。这些结果被证实在一个独立的审判ctl的嫁接,以循环频率的升高T细胞能够绑定四聚体装载MART-1肽,可检测到两周后所有患者的T细胞转移(88年]。
最近,金(89年显示的抗肿瘤活性体外扩大了T细胞对人类胃癌。为此,人类外周血单核细胞培养介质(+ 2)在anti-CD3 antibody-coated烧瓶5天,其次是孵化在介质- 2 9天。由此产生的人口大多是CD3+T细胞CD3(97%),占1%−CD56+36% CD3+CD56+,11%的CD4+,80% CD8+。这种异构的细胞群也被称为细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)。CIK细胞产生干扰素-强烈γ适度,肿瘤坏死因子-α,但不是和il - 4 - 2。30的effector-target细胞比率:1、CIK细胞破坏MKN74人类胃癌细胞的58%,以51 cr-release化验。此外,CIK细胞的剂量每只老鼠抑制3和1000万个细胞的58%和78% MKN74肿瘤生长在裸鼠异种移植化验,分别。这项研究表明,CIK细胞可以作为胃癌的过继免疫治疗的病人。
与CIK细胞的过继免疫治疗胃癌在临床前和临床研究也报道(90年,91年]。mhc i限制性ctl GC患者识别肿瘤相关抗原和反应针对self-tumor细胞(91年,92年]。一个肿瘤特异性抗原,MG7-antigen,显示了巨大的潜力预测早期癌症以及诱导免疫反应胃癌(93年,94年]。利用GC HLA-A-matched同种异体细胞诱导肿瘤特异性ctl似乎是另一种胃癌免疫治疗的选择(95年]。
同时,CIK细胞结合化疗晚期胃癌症患者(显示福利96年,97年]。血清肿瘤标记物水平明显降低,宿主免疫功能提高,短期疗效,以及生活质量,提高患者的化疗+ CIK细胞治疗的患者相比,单靠化疗。GC CIK细胞死亡mgc - 803细胞诱导凋亡诱导坏死的早期和晚期的差别通过对这些基因p53,原癌基因,和bcl - 2, upregulation伯灵顿(98年]。
总之,尽管引入免疫细胞免疫疗法,临床前和临床研究的缺乏有限的广泛应用免疫疗法治疗胃癌患者。这里,临床前证据证明CIK细胞免疫疗法可用于GC的病人。
过继转移与尖需要隔离治疗T细胞从肿瘤活检或手术组织和肿瘤特异性T细胞的选择体外(图3)。尖的过继转移一直承诺在临床前模型(99年),但临床经验几乎一致令人失望(One hundred.,101年]。
目前技术问题生产肿瘤特异性T细胞代表随机临床试验的障碍。只有30% - -40%的活检带来满意的T细胞的数量,和整个过程需要大约6个星期前T细胞会准备注入(102年]。此外,几乎所有的临床经验与尖已经完成在黑色素瘤患者,因为简单的外科肿瘤组织的可用性。然而,当前的组织培养方法的技术局限应该克服,最近的研究表明,尖的存在积极与患者生存在卵巢和结肠直肠癌103年,104年),从而促使了该协议的使用为其他常见上皮瘤。
最近,Amedei [13]分析了T细胞反应的功能性质不同GC-associated抗原肽在胃腺癌患者。为了这个目的,他们克隆和尖的胃癌特征。针对不同的T细胞反应测试肽在20名患者中有17个记录,选择HLA-A02和/或a24等位基因。大多数的癌症peptide-specific尖表示辅助T 1 (Th1) / T细胞毒性细胞因子1 (Tc1)对靶细胞和细胞毒性的活动。此外,癌症的效应函数peptide-specific从外周血T细胞获得相同的病人也研究和大多数的外周血peptide-specific T细胞也表达了Th1 / Tc1功能概要。
总之,在大多数的胃腺癌患者,一个特定的GC 1型T细胞反应抗原检测,将有可能阻碍肿瘤细胞生长。然而,为了使肿瘤细胞死亡在活的有机体内,活动和癌症peptide-specific Th1 / Tc1细胞的数量可能需要增强癌症疫苗接种与适当的抗原肽或注射自体肿瘤peptide-specific T细胞扩大在体外。这些研究奠定了可能的疫苗接种GC患者特定的肿瘤相关抗原肽能够提高胃癌的一种有效的免疫反应。
T细胞的基因改造来提高抗肿瘤效应是一个有吸引力的策略在许多设置(105年];尽管几乎没有临床经验设计的T细胞对癌症治疗,值得注意的是,迄今为止的临床试验使用细胞工程表达自杀分子表示,这种方法是安全的。
Molmed和他的同事们注入allogeneic-engineered供体淋巴细胞(HSV-TK淋巴细胞)106年到8血液恶性肿瘤患者接受同种异体骨髓移植后出现并发症(107年]。淋巴细胞存活长达一年,完全或部分肿瘤缓解实现五个病人,但肿瘤回归恰逢GVHD的发生。
最近,研究人员已经开发出自杀系统包含人类FAS或半胱天冬酶融合蛋白组成的死域和修改FKBP [108年,109年]。这些方法有一个好处,那就是自杀开关nonimmunogenic,因为它们是基于内生蛋白质。T细胞表达这些修改以嵌合蛋白诱导凋亡当暴露于药物,使二聚FKBP修改。
收养T细胞疗法的主要限制在某些肿瘤是他们可怜的抗原性;因此,无论是高活动性的T细胞对肿瘤特异性抗原,也与期望的特异性T细胞留在病人化疗后。一个策略来克服这种限制正在进行临床试验;这种方法已经被赋予T细胞和受体嵌合抗体类外部受体结构和胞质域编码信号转导模块的T细胞受体110年]。
设计的T细胞的另一个目的是增强ctl的生存,因为他们有短期持久性主机没有抗原T辅助细胞和/或细胞因子注入。格林伯格的集团与嵌合GM-CSF-IL-2受体转导人类ctl,提供一个信号在细胞结合gm - csf - 2 (111年]。刺激抗原引起的CTL gm - csf分泌,导致了自分泌增长循环等的增殖细胞毒性t淋巴细胞克隆没有外源性细胞因子。相关策略来促进T细胞功能是工程师T细胞ectopically表达CD28 [112年)或端粒酶催化亚基(113年]。
这两种策略可以用于治疗胃癌,但是目前没有临床试验基础上注册的两个原则。
3所示。单克隆抗体(摩)胃癌的特定分子的目标
3.1。表皮生长因子受体
最广泛研究的方法是表皮生长因子受体的抑制。表皮生长因子受体或ERBB1 ERBB跨膜生长因子受体家族中的一员,它启动信号转导receptor-associated酪氨酸激酶的活化(TK)。表皮生长因子受体的配体是表皮生长因子(EGF)和TGF -β。绑定的表皮生长因子受体的配体引起的激活TK和其他效应的信号,监管者的细胞内和细胞间流程(细胞凋亡、增殖、血管生成和转移)(114年]。
表皮生长因子受体是既定的表达的组织,包括皮肤、肠道和肾脏。这个正常的表皮生长因子受体表达可以解释acneform皮疹和腹泻(和magnesium-wasting综合症)是主要的毒性与anti-EGFR疗法(115年,116年]。
在esophagogastric癌症(EGCs)、表皮生长因子受体超表达发生在30 - 90%的肿瘤,与增加入侵和预后差(62年- - - - - -64年,117年]。一般来说,表皮生长因子受体超表达比腺癌和鳞状细胞癌组织学。此外,现在建立了k - ras基因的突变状态,致癌基因下游的表皮生长因子受体参与一系列错综复杂的信号转导途径,决定响应anti-EGFR治疗结直肠癌(CRC)和k - ras基因被发现突变的肿瘤患者没有好处来自anti-EGFR抗体治疗(65年- - - - - -67年]。
在EGCs,相对很少有人知道k - ras基因突变的发生率的地位,更anti-EGFR治疗的预测价值。在最近的研究中,3824年和2 0的23个患者(8.7%)(118年有k - ras基因突变。
当前anti-EGFR疗法已经在EGCs评估包括口服TK抑制剂(TKIs:埃罗替尼、吉非替尼)和单克隆抗体(摩押:西妥昔单抗、帕尼单抗和matuzumab)。
西妥昔单抗(艾比特思,C225艾克隆系统)是一个部分的人源化小鼠IgG1摩押,表皮生长因子受体结合,哪些块绑定表皮生长因子受体的配体和随后的表皮生长因子受体的激活TK [119年),它刺激表皮生长因子受体内化(68年),可以发起免疫介导的细胞毒性机制(抗体或补体依赖和补体依赖细胞介导细胞毒性69年,70年]]。
西妥昔单抗已通过FDA(美国食品和药物管理局)治疗irinotecan-refractory CRC,基于西妥昔单抗/伊立替康的第三期临床试验,显示出优越的奥尔和time-to-progression (TTP)的组合仅在伊立替康(71年]。
最近,西妥昔单抗也被FDA批准的结合并发先进放疗治疗头颈部鳞状细胞癌(HNSCCs) [72年,120年]。西妥昔单抗在EGCs经历了更广泛的评估比其他任何目标代理。在本地高级设置,6试验报告。四个试验联合西妥昔单抗辐射和各种化疗方案作为术前治疗计划前手术切除(73年- - - - - -76年];五分之一的试验评估西妥昔单抗和术前放疗(77年),而最终的研究胃和通用电气结腺癌术前与西妥昔单抗治疗/顺铂/伊立替康,其次是手术和辅助化疗/放疗与西妥昔单抗/研究者用/亚叶酸(78年]。
除了进一步下面描述的试验,这些试验报告仅以抽象的形式。报道,pCR率从13%到40%不等的术前化疗/放疗试验。毒性通常是一致的与其他形态试验相结合,除了二期评估西妥昔单抗与顺铂/伊立替康/辐射(79年,80年,121年]
在二期试验中,西妥昔单抗联合卡铂/紫杉醇和并发辐射(74年]。试验报告临床CR率为70%和pCR的49个病人手术的27%。生存数据没有报道。毒性在这个试验包括3/4级速发型过敏反应在5%的患者中,3/4级16%的患者食管炎,和三年级的皮肤毒性在25%。最后出版的这些研究和毒性和生存数据的仔细分析热切期待。
一线转移性设置,七试验评估西妥昔单抗的组合与不同的化疗方案(81年,122年- - - - - -127年),都有报道鼓励或者40 - 69%和位OS 9.5 -17个月。毒性一般都符合添加剂毒性西妥昔单抗和各自的化疗方案。3/4级毒性包括嗜中性白血球减少症在6 - 46%的患者中,4 - 33%的腹泻患者,在6 - 24%的病人皮肤毒性,西妥昔单抗在< 5%的患者过敏反应。
EGFR积极性和响应之间的关系,西妥昔单抗在这些试验尚不清楚,而审判西妥昔单抗和有效率121年不注意任何绝对的积极性和受益于西妥昔单抗表皮生长因子受体之间的关系。相比之下,西妥昔单抗的审判和FOLFOX [67年)指出,EGFR-positive肿瘤相关的或者100%。
此外,其他四个试验评估西妥昔单抗二线的设置和超越。这些试验的初步数据显示,这并不是一个很有前途的方法。西南肿瘤组(SWOG)执行评估西妥昔单抗作为二线治疗晚期食管和通用电气结型腺癌。55名可初步结果显示只有1已确认PRs公关(部分反应)和2;中位数PFS只有1.8个月(128年]。同样令人失望的结果是在两个研究报告,试图颠覆化疗耐药性通过合并西妥昔单抗治疗(129年,130年]。
最后,评估患者的二线西妥昔单抗/伊立替康的一项研究进展作以铂为基础的化疗和报道6%的奥尔和PFS的中位数3.2个月(131年]。
Matuzumab (EMD72000,默克公司)是另外一种人性化对EGFR IgG1摩押。在第一阶段评估,在食管鳞状细胞癌患者1 2有一个持久的公关(六个月132年]。
我评价的另一个阶段结合matuzumab连成一片的方案(表柔比星/顺铂/卡培他滨)作为一线治疗患者EGFR-positive胃和通用电气结腺癌(133年]。45岁患者的筛查,21个(47%)被发现EGFR-positive肿瘤。或者在20名可为65%,中位数TTP是5.2个月。治疗耐受良好和主要毒性试验是三年级疲劳。
最后,帕尼单抗(ABX-EGF Vectibix,安进公司)是一个完全人性化的IgG2摩押对EGFR被FDA批准用于治疗chemorefractory EGFR-positive CRC,基于第三期临床试验证明改进奥尔和PFS最好的支持性护理(134年]。
第一阶段评估帕尼单抗的耐火材料实体肿瘤表明SD为七个月1 3食道癌患者[135年]。
基于上述承诺的研究,有许多正在进行确认合作小组学习。例如,基于赛的第二阶段研究的结果(74年),第三阶段的肿瘤放射治疗组每周04036试验目前比较顺铂/紫杉醇/辐射±西妥昔单抗的治疗局部晚期食道癌。
REAL3试验在英国是随机化患者先进EGCs EOX(盐酸表柔比星/铂/卡培他滨)方案±帕尼单抗,而矩阵如连成一片的欧洲第二阶段随机试验方案±matuzumab,完成了权责发生制。
表2总结了涉及anti-EGFR抗体疗法的试验的结果分析。
3.2。HER2 / ErbB2
her - 2 / neu (ERBB2)是另一个ERBB TK受体家族的成员。肽配体结合这些受体的细胞外域导致homo和heterodimerization受体和随后的酪氨酸的自身磷酸化。至少九个不同的homo - ERBB蛋白质的形成存在,与他们形成显示一个不同的层次。在这个网络,her - 2 / neu起着重要的协调作用因为每个受体与特定的配体似乎更喜欢her - 2 / neu heterodimeric伙伴。这种偏好进一步偏见的超表达her - 2 / neu,正如在许多类型的人类癌症细胞,特别是乳腺癌[136年]。
在EGCs, her - 2 / neu超表达一直不定地在食管鳞状细胞癌(平均23%,范围0 - 52%)和通用电气结腺癌(平均22%,范围0 - 43%)137年,138年]。在食管鳞状细胞癌,her - 2 / neu过度已与市外的入侵和穷人应对新辅助化疗(139年]。在胃和通用电气结腺癌,一些研究已经证明了一个相关性her - 2放大增加入侵,远处器官转移,整体贫困生存(140年]
摩押anti-Her2 / neu疗法一直在评估EGCs曲妥珠单抗(赫赛汀,Genentech),一个人性化IgG1摩押对her - 2 / neu受体。
曲妥珠单抗可以通过几种机制发挥作用,包括防止her - 2受体二聚作用,增加破坏的受体,抑制脱落细胞外的领域,和诱导锁定细胞毒性141年]。一些试验研究的基础上,它已被FDA批准用于结合化疗的辅助治疗her - 2 / neu——node-positive乳腺癌[142年- - - - - -146年]。
曲妥珠单抗一般耐受性良好,除了罕见的心脏功能障碍,这是假定发生因为her - 2信号对心脏的发展很重要147年,148年]。
在本地高级设置,使用曲妥珠单抗了令人鼓舞的成果。在I / II期临床试验,增加剂量的曲妥珠单抗结合顺铂/紫杉醇和辐射对病人的肿瘤2 + 3 + her - 2 / (149年]。
14例患者(74%)有3 +超表达;其中,8(57%)达到了临床CR, 6随后接受了手术,3有取得了pCR。
因此,所有患者登记的pCR率为16%和43%的患者去手术。
操作系统中值为24个月。毒性与其他术前化疗/辐射试验,没有心脏毒性。
在转移性设置,结果三期宽外袍试验的研究者用顺铂或卡培他滨和±曲妥珠单抗是最近报道(150年]。本研究了胃或通用电气结腺癌患者,her - 2 / neu-positive,和3807名患者的肿瘤,22.1%被发现her - 2 / neu-positive。
五百九十四名患者被随机分配。有统计上显著的增加奥尔(47.3%和34.5%),中位数PFS(6.7和5.5个月)和中位数OS(13.8和11.1个月)赞成trastuzumab-containing手臂。没有意外的毒性trastuzumab-containing手臂,包括心力衰竭症状。
宽外袍试验是第一个积极的第三阶段评估EGCs靶向治疗。这表明,曲妥珠单抗是一种新的选择胃和通用电气结腺癌患者的一个子集,表明这些病人现在应该定期检测her - 2 / neu表达式。
3.3。血管内皮生长因子
治疗的重点是针对VEGF在实体瘤恶性肿瘤主要进行研究。确定的血管生成因子,VEGF似乎最有效的和必要的血管生成的监管机构正常(病理)。VEGF对其血管生成影响的高亲和性跨膜受体,通过绑定几个最著名的VEGF受体(VEGFR)类型1 (flt-1)和2 (KDR flk-1) [151年]。
增加VEGF表达一直以多数人类肿瘤(152年)和详细,食道癌,VEGF在30 - 60%的病人中,有一个高水平的VEGF表达之间的相关性,晚期和穷人生存(153年- - - - - -157年]。癌的研究表明,VEGF的表达在肿瘤与肿瘤更高级的阶段,节点的存在和远处转移,一个贫穷的生存结果(155年,158年]。
增加肿瘤VEGF表达和增加血清VEGF水平与糟糕的预测也在胃癌(159年,160年]
抗血管治疗、有多目标TKIs舒尼替和索拉非尼,和最重要的是摩押贝伐单抗(阿瓦斯丁,Genentech),一个人性化IgG1对VEGF单克隆抗体,研究在不同的实体肿瘤。
的贝伐单抗化疗已被证明在几个III期临床试验改善奥尔和TTP CRC患者161年)非小细胞肺癌(162年和乳腺癌163年];在这些研究的基础上,经核准贝伐单抗治疗的癌症。
除了直接反血管增生的影响,假定贝伐单抗导致增加在孔隙流体压力和减少化疗药物交付(164年,165年]。
第三阶段评估的副作用,在先进的CRC,贝伐单抗是指出增加3级高血压的发生率(11.0%比2.3%)相比单独化疗和结肠穿孔在1.5%的病人161年]。在非小细胞肺癌第三阶段评估中,贝伐单抗治疗+化疗也导致增加3/4级蛋白尿的发生率(3.1%和0%)和出血(4.4%比0.7%)相比单独化疗(162年]。
相当数量的鼓励研究据报道在转移性设置;例如,在一个多中心二期评估MSKCC为首,贝伐单抗和顺铂/伊立替康研究作为一线治疗晚期胃癌患者和47通用电气结腺癌(10]。贝伐单抗的加入明显改善了TTP(8.3个月;95%可信区间,5.5至9.9个月)和操作系统(12.3个月;95%可信区间,11.3至17.2个月),而5个月的历史TTP。贝伐单抗相关毒性,包括胃癌穿孔的发生率6%,2%的心肌梗死的发生率。年级3/4血栓栓塞事件中观察到25.5%的患者(类似于使用术前30%的发病率观察顺铂/伊立替康治疗][166年]。
基于本研究的有前景的结果,Kelsen贝伐单抗的第二个评估完成。在44首次治疗晚期esophagogastric腺癌患者的研究中,贝伐单抗结合修改方案多烯紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶(mDCF) [167年]。39的疾病患者,或者是67%。PFS中位数为12个月,平均操作系统是16.2个月。治疗似乎比父母更可容忍的DCF方案,包括发热性中性粒细胞减少4%的病人穿孔和出血1例(2%)和3/4级31%的患者血栓栓塞。
同样高的奥尔和毒性得到其他评估的贝伐单抗与不同的化疗方案(168年,169年]。
在二线设置,贝伐单抗的一个评价和多西他赛26例报道(170年]。17名可奥尔为24%,与17%的奥尔报告在两个前二期评估的多烯紫杉醇chemotherapy-naive EGC患者(171年,172年]。3/4级毒性在这个试验包括消化道出血(12%)和动脉血栓形成(8%)。
实际上确认国际卡培他滨的III期试验/顺铂±贝伐单抗在晚期胃癌正在进行中。在英国,正在进行的医学研究理事会辅助胃Infusional化疗(魔法)- b试验随机排列可切除的胃和通用电气结腺癌患者围手术期化疗连成一片±贝伐单抗,围手术期辅助化疗的积极成果的基础上观察到在原来的魔法试验(3]。
4所示。结论
尽管进步在临床诊断、外科技术和提高化疗和放疗方案,胃癌的预后仍然贫穷,需要新颖的治疗方法,如免疫疗法,是非常关键的。
在本文中,我们报告了不同的免疫治疗策略用来对付癌症,其中一些是在临床试验中利用病人的生存而言,效果很好。
作为新的治疗策略在胃癌的治疗中,我们分析了蜂窝组件的免疫治疗方法是基于使用的免疫反应(先天和后天)在使用单克隆抗体与胃癌的目标。
与细胞的先天免疫,我们观察到抗肿瘤免疫疗法与DCs脉冲her - 2 / neu-peptides可能代表一个潜在的候选人的小说治疗胃癌患者。因此在33%的患者这种方法,接种疫苗后肿瘤标记物的减少,22%的人超过50%的肿瘤回归无明显副作用(28]。
此外,最近的结果增强的抗肿瘤免疫力(gm - csf)基因改性的DCs (39]和阻断免疫抑制轴和小干扰RNA针对il - 10受体(38)给希望不久的将来更有效的GC,免疫疗法的华盛顿。
Voskens [61年)最近表明,人类NK细胞获得对自体肿瘤细胞胃溶细胞的活动体外扩张并建议治疗自体潜力扩大NK细胞,直接结合单克隆抗体在未来的细胞免疫治疗。
然而,最近在GC使用t淋巴球免疫疗法,金(89年]证明了抗肿瘤活性的相关性对人类的GC体外扩大了T细胞,称为细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)。30的effector-target细胞比率:1、CIK细胞能够摧毁MKN74人类胃癌细胞的58%,表明CIK细胞可以用来作为GC的过继免疫治疗的病人。
考虑使用摩押的特定分子靶点的GC,最广泛探讨的方法是表皮生长因子受体的抑制。当前anti-EGFR疗法已经在EGCs评估包括摩押:西妥昔单抗、帕尼单抗,matuzumab,已经使用,单独或与化疗相结合在多个临床试验和获得的结果很好74年,78年,123年]。这种类型的治疗耐受良好几乎没有副作用。
其他摩押评为治疗EGCs曲妥珠单抗,一个人性化IgG1摩押,her - 2 / neu受体,和人性化IgG1贝伐单抗对VEGF单克隆抗体。在文献中,有几个临床试验在第三阶段(一些),使用这两种单克隆抗体EGC治疗独自或者与化疗和生存的好结果病人登记。
目前,该领域的主要挑战是进行随机临床试验证明足够的临床好处证明定制的物流和成本的细胞疗法。在许多临床试验中,患者在晚期胃癌,这方面可以确定一个不利的结果;这将是有趣的计划在癌症的早期阶段的临床试验,因为它可能胃癌免疫治疗方法赋予一种早些时候应用的生存优势的过程中,如在辅助设置。
大障碍使胃癌免疫治疗的方法成功的仍然是由肿瘤免疫逃避策略设置导致避免先天和适应性免疫。
调查在过去的几年里提供了新的见解的细胞和分子机制参与肿瘤细胞和免疫系统之间的双向的相互作用。理解这个功能对话的层次地位不同的肿瘤免疫逃逸机制在肿瘤进展的不同阶段,将引导新的治疗策略的设计旨在摧毁“肿瘤的堡垒。”
因此,这将是特别感兴趣的调查不同的抑制分子之间的相互作用的动力学和内源性因素影响亚群的扩张和人口贩卖和耐受性DCs tumor-draining淋巴结内肿瘤环境。
临床和实验证据的基础上,认为是合理的,成功的治疗胃癌必须包括一个综合的方法,这将涉及全身化疗和移植减少负担或消除免疫抑制细胞,加上特制的免疫疗法定制每一个病人。
承认
作者感谢意大利大学和研究和烤鸭Cassa di Risparmio di费伦泽支持他们的研究。