文摘
系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病来历不明的影响几乎所有器官系统。遗传和环境因素之外,细胞因子失衡导致免疫功能紊乱,引发炎症,引起器官损伤。的关键细胞因子参与系统性红斑狼疮发病机理是干扰素α。分泌干扰素诱导的免疫复合物,导致upregulation几个炎症蛋白质,占所谓干扰素签名,可以发现在大多数SLE PBMCs。此外il - 6和IFN-y T-cell-derived细胞因子如IL-17, IL-21, 2是系统性红斑狼疮中特异表达。后者诱导T细胞表型,特点是增强b细胞帮助和增强分泌的促炎细胞因子,但减少诱导抑制T细胞和activation-induced细胞死亡。本文将关注这些细胞因子和突出病理生理学方法和治疗的潜力。
1。介绍
系统性红斑狼疮(SLE)是一个复杂的自身免疫性疾病来历不明的影响几乎所有的人体器官。系统性红斑狼疮主要是由自身抗体和免疫复合物沉积造成的。增强细胞凋亡与凋亡细胞的清除缺陷导致的高水平的自身抗体(1]。管制生产导致免疫功能紊乱和细胞因子介导炎症组织和器官损伤。炎性细胞因子,如I型和II型干扰素和白细胞介素- 6 (il - 6)、il - 1和肿瘤坏死因子-α(TNF -α)以及免疫调节细胞因子il - 10和TGF -β已经被确认为系统性红斑狼疮的重要球员。除了这些IL-21 IL-17近来发现在自身免疫发挥相关作用,虽然最近发现关于把这种细胞因子- 2在系统性红斑狼疮研究的焦点。旁边干扰素本文将突出显示il - 6的一些最新进展,IL-21 IL-17, - 2研究系统性红斑狼疮。
2。I型干扰素
I型干扰素(ifn)是重要的细胞因子,其最突出的功能是调节早期病毒感染的免疫反应。病毒RNA和DNA被toll样受体(通常)和触发干扰素释放白细胞。尽管所有白细胞产生干扰素,血浆树突细胞(髓)是主要的生产商(2]。髓是一种罕见的细胞群。只有0、2 - 0、8%的外周单核细胞(PBMCs) pDCs,但是他们的能力产生干扰素是独特的和100 - 200倍增强相比其他细胞类型(3,4]。能够释放大量的干扰素可能是由于这样的事实,pDCs持续表达的toll样受体7 (TLR7)和toll样受体9 (TLR9识别)5]。后分泌干扰素结合其heteromeric I型干扰素受体在靶细胞,能传感信号主要是通过JAK / STAT通路,启动基因转录的所谓干扰素刺激基因(6]。干扰素诱导的微阵列分析发现> 300个基因(7]。通过激活基因负责抗菌反应,抗原加工、和炎症,干扰素发挥一些免疫调节作用,因此应该是先天免疫系统的关键细胞因子不仅在适应性免疫反应(8]。干扰素对系统性红斑狼疮的中心作用已经被几个观测证实。
许多系统性红斑狼疮患者的症状与患有流感症状发展全等或α干扰素(干扰素的副作用α)治疗。发烧、疲劳、和白血球减少症是一些例子。系统性红斑狼疮患者经常显示增强的干扰素-α血清水平(9),干扰素水平与anti-dsDNA生产和疾病活动(10]。此外,干扰素,α治疗可能导致自身抗体生产和SLE-like综合症(11,12]。系统性红斑狼疮患者的遗传关联研究发现多个基因,哪些组件之间的上游和下游通路的I型干扰素是最常见的13包括信号传感器和催化剂的转录4 (STAT4)和干扰素调节因子5 (IRF5) [14- - - - - -16]。STAT4与I型干扰素受体,并直接参与干扰素信号。IRF5是一种转录因子,诱导干扰素转录响应TLR信号。事实上IRF5风险单体型系统性红斑狼疮患者血清干扰素-高有关α活动(17]。这些遗传关联研究是按照基本的观察发现了基因表达分析的系统性红斑狼疮PBMCs群弗吉尼亚帕斯卡。这些实验证明的一个重要upregulation interferon-regulated基因转录本在成人和儿科系统性红斑狼疮PBMCs [18,19]。这个特点被称为“干扰素签名”和评估疾病活动作为一种新的生物标志物(13]。
这些观察提出问题的系统性红斑狼疮患者干扰素签名的发展和干扰素是如何参与系统性红斑狼疮的发病机制。系统性红斑狼疮的一个特点是形成的免疫复合物(ic)。免疫复合物形成的一个原因是凋亡的细胞凋亡增加,有缺陷的间隙材料一方面和另一方面高发生的自身抗体(1]。1998年Cederblad等人观察干扰素的生产α由PBMCs从系统性红斑狼疮患者血清样本时被用作文化补充(20.]。进一步的研究表明,免疫复合物诱导干扰素-α生产的髓(21- - - - - -24]。免疫复合物内化后绑定Fc表面γRIIa pDCs并激活TLR9识别和TLR7 endosomal隔间,导致分泌的干扰素-α(25]。事实上pDC减少系统性红斑狼疮血(20.减少),但这可能与增强招聘组织(26,27]。
干扰素的生产过剩系统性红斑狼疮产生广泛的影响,导致上述干扰素签名。我们想口音几的这些影响集中观察和贴的Obermoser和帕斯卡13]。
第一个干扰素-α促进反馈回路的感应TLR7 pDCs, mdc和单核细胞增强合成干扰素(28]。其次干扰素导致破坏外围宽容通过促进DC的成熟(mDC),从而减少数量的未成熟DC。不成熟的DCs是重要的保持的调节性T细胞免疫耐受的诱导和维持。除了未成熟dc促进T细胞反应的无力和删除活动呈现MHC复合物在缺乏costimulatory信号反应T细胞(29日]。激活为B细胞和T细胞反应提供了帮助。第三mDCs还可以直接提高autoreative B细胞的选择和生存产生B细胞激活因子(金属)30.]。这个细胞因子属于家族淋巴球刺激器(BLySs)和导致B细胞的生存31日]。最后干扰素-α驱动器疾病活动提高CD8 T细胞的细胞毒性32)也直接增加upregulation autoreactive CD4 T细胞的数量的costimulatory分子CD80和CD86在抗原递呈细胞(apc) [13]。因此,激活干扰素系统ICs的系统性红斑狼疮患者内源性干扰素诱导物的生成一个自我强化的试验Ronnblom和Alm描述为一个恶性循环(图1)[8]。
治疗目标破坏这个圆是密集的研究的主题。广泛使用的老药磷酸氯喹的pH值变化核内体,因此对ICs TLR7的亲和力和TLR9识别。的特定抑制剂TLR7和TLR9识别已经测试了在动物模型33]。抗体阻断IFN-alpha (Sifalimumab Rontalizumab)目前正在进行临床试验(34]。在第一阶段试验中治疗系统性红斑狼疮患者anti-IFN -α单克隆抗体影响干扰素签名和皮肤损伤患者(35]。
3所示。白细胞介素- 6
il - 6产生在许多类型的细胞,单核细胞、成纤维细胞,内皮细胞,T和B淋巴细胞(36)和一系列的生物活性在不同的靶细胞。il - 6作为几个haematopoetic细胞分化因素。B细胞浆细胞分化和诱导免疫球蛋白生产引起的il - 6 (37),以及T细胞的分化和增殖(38和巨噬细胞39]。进一步影响il - 6的骨髓干细胞成熟中性粒细胞的激活,刺激生产的血小板megacaryocytes和破骨细胞分化40]。il - 6是主要的肝细胞刺激因子和诱发急性期蛋白(41]。
il - 6通过heteromeric受体信号发生复杂,它由两个糖蛋白,IL-6-specific绑定链(IL-6R)和信号转导链(gp130) [42]。绑定的il - 6 gp130 IL-6R触发二聚作用,导致激活JAK1和gp130酪氨酸磷酸化。这个激活ERK / MAPK信号通路和p-STAT3-mediated通路(43]。IL-6R表达式是有限的几个细胞,但所谓gp130 transsignaling发生在il - 6结合可溶性IL-6R形式,然后与表达的更为独特的gp130(图2)[44]。
狼疮小鼠模型表明il - 6参与b细胞hyperactivation和自身免疫性疾病的发病。在推广/ lpr小鼠il - 6和可溶性IL-6R血清水平与年龄相关的增加(45,46]。IL-6-deficient推广/ lpr小鼠显示延迟性狼疮肾炎和长期生存的47]。白介素受体封锁压制NZB / W F1小鼠免疫球蛋白抗体生产和发展的自身免疫性疾病(48,49),而外源性il - 6管理加速NZB / W F1小鼠肾小球肾炎。最近的调查表明,il - 6封锁不仅目标autoreactive B细胞,而且还能抑制autoreactive NZB / W F1小鼠T细胞(50]。旁边对B细胞il - 6的影响是一个关键的细胞因子,决定了T细胞的分化幼稚T细胞在所谓的调节性T细胞抑制表型或T细胞促炎Th17表型。因为IL-6R封锁在小鼠模型的关节炎抑制Th17细胞的分化(51),il - 6封锁对t细胞反应的影响,因此对自身免疫性疾病(也应该考虑52]。
活跃的系统性红斑狼疮患者血清il - 6水平增加(53,54在一些研究中与疾病相关活动(53)或anti-DNA水平(40,54]。il - 6水平升高与b细胞过度活跃和自身抗体生产(40)和分泌免疫球蛋白g anti-DNA抗体减少中和il - 6通过添加外源性il - 6和恢复在体外(40,53]。除了系统性影响il - 6在炎症也有作用,例如,在狼疮肾炎和应该是参与了系膜细胞增殖,增殖的特点之一,狼疮肾炎(40]。活跃的狼疮肾炎患者显示高尿il - 6分泌(55,56)和il - 6的表达增加肾小球和tubulus组织在狼疮肾炎肾脏原位(57]。il - 6在心肺并发症增加的系统性红斑狼疮(58],系统性红斑狼疮患者神经精神症状显示脑脊液(il - 6水平升高59]。目前调查还表明,il - 6参与关节损伤在系统性红斑狼疮患者60]。
作为il - 6产生系统性影响也介导炎症,il - 6靶向治疗,这已被证明是有效的在炎症性自身免疫性疾病61年),也可能是有前途的治疗系统性红斑狼疮患者。叫是一个人性化单克隆抗体,抑制il - 6信号通过绑定IL-6R和可溶性白介素受体。最近测试在一个开放的label-phase 1剂量升级研究的系统性红斑狼疮患者。结果承诺关于anti-dsDNA抗体水平下降和叫治疗患者的急性期反应物(62年]。
4所示。移行细胞
移行细胞(IFN -γ)激活巨噬细胞的炎症反应,导致细胞毒性t细胞活动,抗病毒能力,并且与Th1反应密切相关。它幼稚T细胞的诱导分化成Th1细胞和触发器Th1分化以自分泌的方式。干扰素-γ信号诱发磷酸化Th1-lineage-specific STAT1导致表达的转录因子T-bet和随后的表达干扰素-γ(63年]。
因为Th1-mediated效应可以解释许多自身免疫性疾病的特点,干扰素-γ成为一个典型的诱导物的瀑特异性自身免疫(64年]。干扰素-γ可能导致自身免疫性疾病通过诱导生产IgG2a和IgG3同形像抗体激活补体,此外通过激活巨噬细胞和促进组织炎症。然而,在自身免疫系统模型如实验性自身免疫性脑脊髓炎(65年)和胶原诱导关节炎(64年,66年),干扰素-γ有缺陷的小鼠更敏感;因此,干扰素的作用γ不是促炎本身。最近的研究发现通过干扰素——多样化的机制γ可能抵消炎症通路(审查(67年])。一个重要的机制可能是干扰素-γ抑制的发展autoimmune-related Th17细胞(67年,68年]。
干扰素的作用γ分析了系统性红斑狼疮小鼠模型。辅助细胞表达干扰素-γ与年龄和疾病发展NZB / W F1小鼠(69年]。另外治疗NZB / W F1小鼠重组干扰素-γ加快发展的疾病,而政府对干扰素-单克隆抗体γ导致疾病的缓解期(70年]。此外,干扰素,γR-deficient NZB / W F1小鼠显示减少肾小球肾炎和降低血清浓度anti-dsDNA抗体(71年]。
干扰素-γ缺乏推广/ lpr老鼠是阻止早期死亡和减少了淋巴结病,减少肾小球肾炎(72年]。cDNA编码干扰素治疗γR / Fc减少疾病表现(73年]。然而,治疗推广/ lpr老鼠与重组干扰素γ叉状分枝的影响。虽然在早期治疗是保护性的,日后的治疗加速疾病表现(74年]。在干扰素- pristine-induced狼疮模型γ缺乏BALB / c小鼠保护肾脏疾病(75年]。几项研究狼疮模型表明,不平衡对Th1主导地位在加速疾病的过程中发挥作用76年- - - - - -78年]。在人类的系统性红斑狼疮患者不平衡机制,规范Th1和Th17细胞观察Th17细胞的一个增强的表达式(79年),一定程度上加剧了糖皮质激素的使用(80年]。最近的研究发现不寻常的干扰素-γ和IL-17 double-positive T细胞(81年]表明相当复杂和不清楚的可塑性Th1和Th17细胞(82年]。干扰素的复杂作用γ在系统性红斑狼疮是强调矛盾的临床研究发现血清干扰素-之间的相关性γ水平和疾病活动和干扰素-之间的相关性γ狼疮肾炎的表达式和严重程度而其他人显示降低干扰素-γ水平在狼疮肾炎(83年,84年]。然而,amg - 811,人类单克隆抗体干扰素-γ正在调查中,在系统性红斑狼疮患者(Ib期研究34]。
5。白介素2
T细胞是主要生产国和应答细胞白介素2 (2)。生产- 2诱导t细胞受体(TCR)激活后,诱发本身在旁分泌和自分泌环,同时上调表面受体的表达。最初发现的细胞因子- 2使T细胞克隆扩张,但IL-2-deficient的表型或IL-2-receptor——(IL-2R)缺乏小鼠扩大的任务和影响[- 285年]。
老鼠2或缺IL-2R显示外周淋巴器官的增大(淋巴结病和脾肿大),activation-induced受损细胞死亡(上市)和发展自身免疫性疾病(86年,87年]。此外,有缺陷的生产- 2是一些自身免疫性疾病的小鼠模型中观察到88年包括三种行之有效的狼疮模型。在所有这些模型的生产减少一旦疾病开始出现[- 289年- - - - - -91年]。
这些观察结果有些不符合作为T细胞生长因子- 2的观点和提高的问题如何失去- 2与免疫耐受的损失。有趣的是,缺2小鼠模型的是,减少水平的调节性T细胞亚群)。因此,控制激活B细胞和T细胞在缺乏可能造成的缺陷- 2的调节性T细胞在这些老鼠。直接证据,调节性T细胞依赖来自实验表明,2 - 2的自我平衡的维护需要调节性T细胞(92年)以及他们的胸腺发育和2也直接影响抑制功能的调节性T细胞(93年]。除了它对调节性T细胞的影响,这是最近发现2也影响Th17细胞。这种高促炎的t细胞子集是许多自身免疫性疾病有关。限制- 2 IL-17的生产在活的有机体内和在体外,和低水平的支持发生Th17细胞[- 294年]。IL-17 IL-2-deficient老鼠显示增强的血清水平和更多的IL-17产生T细胞在周围淋巴结。劳伦斯等人通过过继转移实验表明IL-17生产过剩并不是引起的继发性疾病的表现,但由于缺乏直接的[- 295年]。
因此目前承认- 2,除了它作为生长因子的角色,重要的是保持调节性T细胞的功能和体内平衡,另一方面抑制IL-17另一方面的生产。结果似乎是一个至关重要的细胞因子- 2,防止形成自身免疫。
按照这种系统性红斑狼疮T细胞表明生产[- 296年- - - - - -98年)和2缺乏也是平行的低数量的调节性T细胞在系统性红斑狼疮患者(99年]。2缺陷的分子机制在系统性红斑狼疮引起别人过度的营地调制器α(CREM响应元素α),一个转录因子结合- 2启动子和抑制转录- 2。抗TCR / CD3抗体在系统性红斑狼疮CREM的血清诱导表达α,从而导致增加CREMα绑定到子和减少生产[- 2 - 2One hundred.]。我们最近表明,CREM增加α表达式是CREM增强的结果α在系统性红斑狼疮T细胞和CREM推广活动α推广活动与疾病活动(101年]。有趣的是系统性红斑狼疮的缺陷生产- 2 T细胞可以通过引入一个质粒编码反义CREM恢复α在这些细胞(102年]。- 2激活转录因子CRE-binding蛋白(分子)股相同的结合位点- 2催化剂和系统性红斑狼疮细胞可能是因为CREM中流离失所的高水平的CREM [103年]。此外,活动减少,分子水平的提高造成的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP2a,负责的磷酸酶去磷酸化分子,有利于减少生产[- 2104年]。尚不清楚- 2水平较低在系统性红斑狼疮也有助于增强IL-17水平,但比Treg Th17细胞在SLE活动性疾病患者明显低于健康对照组和反向与活跃的系统性红斑狼疮的严重性105年]。也参与activation-induced - 2细胞死亡(上市)。上市是一个控制凋亡机制过剩效应细胞会被取消,这是由CD95和TNFR1 (106年- - - - - -108年]。这个过程是影响系统性红斑狼疮患者,T细胞更耐上市(109年,110年造成持久性的autoreactive T细胞。此外,2对CD8 t细胞细胞毒的发展也很重要。细胞毒性T细胞(CTL)摧毁病毒感染T细胞和捍卫感染很重要。一些系统性红斑狼疮患者发展细胞毒性的缺陷,而很多系统性红斑狼疮患者患有增加死亡率和发病率在感染(109年]。
完全系统性红斑狼疮中有缺陷的生产- 2 T细胞似乎有助于一些免疫改变包括减少数字和调节性T细胞的功能,减少上市,降低细胞毒性T淋巴细胞反应和upregulation IL-17生产(109年]。这提出质疑薪酬低水平- 2通过添加外源性将导致较低的疾病活动[- 2111年]。
与2 Humrich等人治疗狼疮倾向的老鼠。在治疗小鼠Treg的稳态平衡和T - 2效应细胞恢复和阻碍疾病进展(112年]。然而,外源性细胞因子的一半生活在活的有机体内是很短,而与抗体复合物是更多的功能[- 2111年]。这些复合物可以预防1型糖尿病(113年和抑制实验性肌无力114年]。此外在活的有机体内扩张的调节性T细胞- 2 / IL-2mAB复合物诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎阻力[115年]。
因此似乎有- 2治疗自身免疫性疾病的治疗潜力,但作为生长因子- 2熊的活动风险。2被用作辅助治疗肾癌患者尽管相当大的副作用。- 2的影响似乎依赖于剂量服用,有可能是低剂量亚群,而高剂量支持内存/效应细胞的功能(111年]。
最近出版的数据从辽等人进一步扩大的影响- 2细胞因子,除了影响调节性T细胞和Th17细胞广泛调节辅助T细胞分化[116年]。进一步的调查需要了解一些,有时矛盾- 2的角色。应该考虑从- 2治疗上游影响机制,负责减少- 2表达系统性红斑狼疮。
6。Interleukin-21
IL-21 CD4由一系列的分化+T细胞亚群、自然杀伤(NK) T细胞(117年]。通过heterodimeric受体IL-21信号,这是由常见的γ链(与2、il - 4、IL-7 IL-9, IL-13和IL-15受体)和一个IL-21特定受体(IL-21R) [118年,119年]。自从IL-21R CD4的表达+,CD8+T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、巨噬细胞和角化细胞(118年),IL-21作用于淋巴血统和对多效性的影响。我们将给一个简短的计算对免疫细胞的影响。IL-21是CD8的刺激+T细胞增殖。在协同IL-15并促进CD8 IL-7它+T细胞扩张(117年,120年,121年]。IL-21驱动器幼稚T细胞的分化成Th17细胞(122年]。IL-21由il - 6和ROR诱导γt和稳定和维护Th17细胞移植自己的表达式,表达式IL-23R [117年,121年]。诱导调节性T细胞由IL-21负监管,如TGF - IL-21会使FoxP3感应β刺激细胞(122年]。此外IL-21抵消抑制亚群的影响,但是现在还不知道如果亚群或CD4 IL-21行为+T细胞在这种情况下(123年]。此外IL-21扮演了一个角色在卵泡辅助T细胞(Tfh)开发和生发中心(GC)形成所必需的(124年,125年]。GCs可以自身抗体的起源和GCs异常会导致异常的选择autoreactive B细胞和可能导致自身免疫126年]。context-depended IL-21对B细胞的影响。IL-21 B细胞激活和分化作用的浆细胞产生免疫球蛋白(127年),但也休息和激活B细胞的凋亡128年]。IL-21没有抗原或在存在非特异性多克隆信号诱发删除autoreactive B细胞。IL-21上下文特定的抗原和T细胞相互作用导致的扩张反应细胞(118年]。IL-21也可以采取抗炎,它能抑制树突状细胞的成熟和刺激il - 10生产(129年,130年]。
IL-21的系统性红斑狼疮患者血清水平更高,而IL-21和IL-21R多态性与对系统性红斑狼疮的易感性相关联131年,132年]。系统性红斑狼疮患者的一个子集显示血液CD4细胞数量的增加+CXCR5+细胞(Tfh) [133年]。sanroque鼠标熊一个负调节基因的突变Tfh细胞的发展。这些老鼠患皮肤病,平行的生产过剩IL-21和Tfh细胞水平上升134年]。推广/ lpr小鼠表现出越来越多的Tfh细胞和extrafollicular T辅助细胞随着年龄的增长和疾病发展(135年]。推广/ lpr老鼠IL-21R / Fc处理块IL-21信号显示自身抗体水平的降低和SLE-like症状(136年]。对BXSB狼疮老鼠。B6-Yaa +显示增加IL-21 mRNA水平相对于野生型小鼠(125年)和疾病预防的基因删除IL-21R在这些老鼠137年]。尤其是BXSB待遇。B6-Yaa +小鼠IL-21R / Fc片段生存的负面影响在早期和积极影响生存在疾病的后期138年]。因为这些多效性的影响,仍然是有争议的,如果治疗系统性红斑狼疮IL-21封锁可能有用。
7所示。Interleukin-17
IL-17是由几个包括辅助T细胞(CD4 T细胞亚群+T细胞),细胞毒性T细胞(CD8+(CD4 T细胞),双重否定−CD8−CD3+)T细胞,γδT细胞自然杀伤(NK)细胞和中性粒细胞(139年]。一个新的CD4+t细胞子集,优先生产IL-17但不是il - 4或干扰素-γ,称为Th17细胞。除了IL-17a和IL-17f这些细胞产生il - 22生成和IL-21。分化的重要因素小鼠以及人类Th17细胞il - 6、IL-21, il - 1β一起TGF -β(122年,140年- - - - - -146年]。除了这些细胞因子,IL-23对Th17细胞扩张和维护至关重要(147年]。Th17细胞对细菌参与免疫反应,枸橼酸杆菌属,肺炎克雷伯菌,包柔氏螺旋体burgdoerferi和真菌等白色念珠菌(64年]。这些感染不能清除Th1、Th2细胞。除了这些保护角色、IL-17和Th17细胞有助于组织炎症和自身免疫性疾病的器官损伤引发慢性炎症(148年]。
IL-17施加一些影响和影响多种细胞类型(表1)。IL-17受体广泛表达不仅在免疫细胞在上皮和内皮细胞(139年,149年- - - - - -151年]。IL-17信号通过这些受体增加生产的趋化因子(interleukin-8(引发)、单核细胞化学引诱物蛋白1,与生长有关的癌基因protein-alpha),导致招聘的单核细胞和中性粒细胞炎症组织(152年- - - - - -154年]。此外,IL-17也诱发t细胞渗透移植细胞间黏附分子1的表达(ICAM-1) [155年]。IL-17诱导分泌的促炎的蛋白质,其中包括前列腺素E2、集落刺激因子(gm - csf)、粒细胞集落刺激因子(155年- - - - - -157年),以及细胞因子诱导一个正反馈循环,导致进一步IL-17生产像白细胞介素- 6 (il - 6)、il - 1β(β)和IL-21 (interleukin-21) [148年]。最近的实验提供证据表明IL-17单独或协同的高飞球的一击也促进b细胞分化和自身抗体生产(158年,159年]。
系统性红斑狼疮患者提高了血清的IL-17水平。增强IL-17生产细胞的百分比(160年- - - - - -164年)和血浆IL-17水平与疾病活动(162年]。IL-17在系统性红斑狼疮患者的一个来源是双重否定T细胞(被平反种族成员)164年]。系统性红斑狼疮患者数量扩张的双重否定T细胞(被平反种族成员)相比,健康的人165年]。IL-17生产细胞渗透皮肤、肺和肾脏的系统性红斑狼疮、狼疮肾炎(LN)患者(160年,165年- - - - - -167年)和exerting-above-mentioned最有可能导致器官损伤的影响。证据表明IL-17也会导致B细胞活化在LN的来源在体外实验PBMCs [168年]。这些实验文档IL-17诱发诱导免疫球蛋白和anti-dsDNA生产。
在过去年推广/ lpr小鼠模型提供了一些证据功能的贡献IL-17疾病进展和器官损伤。推广/ lpr小鼠T细胞数量增加的双重否定(被平反种族成员),产生大量的IL-17 IL-17和表达,和IL-23受体(IL-23R)随疾病进展169年]。小鼠淋巴细胞从推广/ lpr IL-23后能引起肾炎nonautoimmune物种在体外治疗(169年]。肠道缺血再灌注后,增强IL-17-mediated组织损伤在推广/ lpr老鼠[170年]。脾细胞从SNF1(新西兰黑色x SWR F1)老鼠分泌IL-17水平高于nonautoimmune B6小鼠(171年]。从推广/ lpr模型与观测一致IL-17-producing T细胞中发现肾脏受到肾炎(171年]。BXD2小鼠血清中表达高水平的IL-17 IL-17数量的增加+脾细胞(172年),形成自发的autoreactive生发中心与IL-17R表达B细胞。这些特性可以被抑制或删除IL-17受体(172年]。
尽管这些数据表明IL-17在自身免疫性疾病的发病机制中发挥作用,目前尚不清楚是否针对IL-17适合治疗系统性红斑狼疮。旁边Th17细胞等其他t细胞亚群Th1细胞互相crossregulate [158年]。在移植物抗宿主病模型缺乏捐赠Th17细胞导致增强Th1细胞分化的加剧了疾病(174年]。更重要的是有一个互惠的调节性T细胞和Th17细胞之间的关系。最近的研究表明,增加Th17细胞直接相关的损耗Treg细胞在SLE耀斑(160年]。因此建议考虑可能性恢复Th17之间的平衡和调节性T细胞治疗系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病(148年,175年]。事实上亚群和Th17细胞可以从相同的细胞生成。鉴定及诱发Treg细胞从幼稚T细胞的分化;然而,il - 6的增加或IL-21导致Th17细胞分化[140年,176年,177年]。的家族转录因子Th17 Treg细胞,RoRγT / RORα和FoxP3分别相互结合,相互抑制的功能(178年,179年]。是一个不可或缺的生长因子- 2亚群,但抑制Th17细胞分化[94年,95年],IL-21促进Th17细胞分化和抑制诱导调节性T细胞(122年]。最后亚接受il - 6产生IL-17 [180年- - - - - -182年),可以转换成IL-17产生自身免疫效应细胞(183年]。Th17的平衡和Treg细胞是由几个转录因子的激活上下文相关的方式取决于外部的细胞因子。系统性红斑狼疮的细胞因子环境是理想的代Th17细胞(184年]。低水平的2、增强生产IL-21和il - 6 (53,185年)可能会导致增强IL-17水平。我们不知道如果亚失去FoxP3的表达,成为IL-17-producing细胞在SLE耀斑。但在系统性红斑狼疮患者细胞因子环境明显理论上可以促进这一现象。
未来的研究可能揭示质疑IL-17封锁或细胞因子和转录因子调节的封锁Th17-Treg体内平衡治疗系统性红斑狼疮会有用的。
8。结束语
细胞因子是细胞间的沟通和协调的重要介质之间的相互作用的免疫细胞在免疫反应。在系统性红斑狼疮细胞因子参与一般免疫失调和炎症导致组织损伤和器官损伤。在这里,我们总结了一些细胞因子的研究最新进展,导致系统性红斑狼疮发病机理。人们普遍认为干扰素在SLE的发病机制有重要作用。干扰素的治疗封锁驱动的恶性循环可能是其中一个最有前途的未来anti-cytokine疗法。此外,一个异常的系统性红斑狼疮t细胞表型的特点是生产IL-17和IL-21特异表达和低也加剧疾病病理学(图- 2的生产3)。这些细胞因子起到多向性的致病作用,使他们在系统性红斑狼疮的潜在目标。
缩写
| 上市: | Activation-induced细胞死亡 |
| 装甲运兵车: | 抗原递呈细胞 |
| 高飞球的一击: | b细胞激活因子 |
| 布莱: | 淋巴球刺激器 |
| 分子: | 营反应元件结合蛋白 |
| CREM: | 营响应元件调制器 |
| 细胞毒性t淋巴细胞: | 细胞毒性T细胞 |
| 被平反种族成员: | 双重否定T细胞 |
| GC: | 生发中心 |
| 集成电路: | 免疫复合物 |
| 干扰素: | 我在这里称为interferone类型 |
| 干扰素-α: | α干扰素 |
| 干扰素-γ: | 移行细胞 |
| IL: | 白介素 |
| IL - R:… | IL -受体… |
| IL-21R: | IL-21受体 |
| IRF5: | 干扰素调节因子5 |
| 木菠萝: | Janus激酶 |
| LN: | 狼疮肾炎 |
| NK: | 自然杀手细胞 |
| NKT: | 自然杀伤T细胞 |
| PBMC: | 外周单核细胞 |
| 髓样: | 血浆树突细胞 |
| 系统性红斑狼疮: | 系统性红斑狼疮 |
| 统计: | 信号传感器和转录的激活 |
| 识别: | t细胞受体 |
| Tfh: | 辅助滤泡细胞 |
| TLR: | toll样受体 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子-α |
| 亚群: | 调节性T细胞。 |