文摘
越来越多的证据表明在过去的几年里提出了一个核心作用的I型干扰素通路系统性自身免疫性疾病的发病机制。数据从临床和遗传研究系统性红斑狼疮(SLE)患者和lupus-prone小鼠模型,表明,I型干扰素系统可能发挥关键作用在几个红斑狼疮的发病机制和临床特征相关,如肾炎、神经和皮肤红斑狼疮,过早动脉粥样硬化以及lupus-specific自身抗体尤其是对核糖核蛋白。在当前,我们的目标是总结支持协会的最新发现I型干扰素通路与特定的临床表现的系统性红斑狼疮的设置提供见解的潜在使用I型干扰素治疗目标。
1。介绍
系统性红斑狼疮(SLE)的原型是系统性自身免疫性疾病,主要影响任何器官系统的年轻育龄妇女的发病率从2到5例/ 100000人。它的特点是显著的异质性对临床和实验室表现的范围和严重程度,与疾病活动期间大幅波动。虽然遗传易感性和环境交互免疫失调的一个重要原因是系统性红斑狼疮,确切的发病机理仍然是难以捉摸的1]。
在1970年代末,增加血清干扰素(IFN)的首次与系统性红斑狼疮相关显著,与疾病活动(2]。后来报告显示,慢性重组干扰素治疗α在患者影响恶性肿瘤诱发自身免疫表现(3)耦合到后来的研究记录提高血清水平的I型干扰素和我IFN-inducible基因型4在系统性红斑狼疮患者强化I型干扰素的假设在SLE的发病机制有重要作用。虽然I型干扰素的精确触发激活在系统性红斑狼疮不明,外源性病毒代理或内源性核酸似乎是潜在的候选人通过遥感模式识别膜和胞质受体的专业干扰素α第细胞如血浆树突细胞(髓样),遗传因素在一代的I型干扰素在系统性红斑狼疮也涉及5]。值得注意的是,最近的数据表明,成熟中性粒细胞从狼疮患者进行细胞凋亡在接触SLE-derived anti-ribonucleoprotein抗体释放嗜中性粒细胞胞外陷阱(网),包含DNA和neutrophil-derived蛋白质。系统性红斑狼疮网有效地激活pDCs I型干扰素生产,因此,作为一种内源性刺激的I型干扰素通路(6,7]。
在当前,我们的目标是总结前面所显示的最新发现支持协会的I型干扰素通路与特定的系统性红斑狼疮临床表现尤其是肾脏、皮肤、神经系统的参与,以及伴随的动脉粥样硬化提供见解的潜在使用I型干扰素作为一种生物标志物和/或这些患者的治疗目标。我们所知,迄今没有数据支持I型干扰素的协会与其他lupus-related激活表现如浆膜炎和关节炎。
2。I型干扰素和狼疮肾炎
狼疮肾炎和终末期肾病的进展代表的一个系统性红斑狼疮患者的发病率和死亡率的主要原因。几乎一半的系统性红斑狼疮患者出现临床狼疮肾炎,和高达90%的患者有某种程度的组织学肾损害。不同的致病的互动机制如免疫复合物沉积,肾浸润的T细胞,巨噬细胞、树突细胞,激活toll样受体(通常),和各种细胞因子终末器官的反应以及免疫损伤导致狼疮肾炎的发病机制(15]。
尽管数据派生从狼疮小鼠模型和系统性红斑狼疮患者支持II型干扰素(IFN的发病的作用γ),有不断增加的证据表明I型干扰素的狼疮肾炎的发病机制的主要参与者。1979年,钩子等人首次发现I型干扰素血清水平的一个重要协会活动性狼疮(2]。两年后,丰富报道,典型的红斑狼疮夹杂物(发现在几乎所有的狼疮患者肾小球内皮细胞和外周血淋巴细胞的三分之二以上)被Raji的I型干扰素诱导的细胞,一个人类B-lymphoblastoid细胞系的伯基特淋巴瘤起源(16]。此后,系统性红斑狼疮患者的几项研究已经证明了一个重要的关联I型干扰素血清水平和IFN-induced外周血单核细胞中基因表达(PBMCs)——所谓的干扰素签名,2,8- - - - - -14)与疾病活动和其他疾病相关功能,包括红斑狼疮肾炎(表1)。应该注意的是,到目前为止的最大研究由Weckerle et al .,其中包括1089名患者从三种不同的遗传背景,显示某些自身抗体之间的一个强大的协会和高干扰素α但未能发现重大协会活动与疾病的临床特征。然而,疾病活动并没有评估在这个研究。除了上述研究将I型干扰素和系统性红斑狼疮的临床和血清学特性,在肾小球互补脱氧核糖核酸微阵列基因表达分析,孤立肾活检的laser-capture显微镜与焦/弥漫增生性肾小球肾炎、狼疮患者发现I型IFN-inducible基因的表达增加,因此,暗示可能致病的I型干扰素的作用在这些病人17]。TLR-9的肾小球表达endosomal传感器CpG DNA导致I型干扰素生产,据报道在狼疮肾炎患者而不是健康对照组,并与anti-dsDNA和更高的狼疮肾炎活动指数(18]。
此外,最近的遗传关联研究发现许多lupus-associated基因变异的基因编码转录因子和各种分子组件参与I型干扰素通路(19- - - - - -37]。研究调查在狼疮患者可能的基因型和表型之间的联系有了相互矛盾的结果关于狼疮肾炎的协会。病例对照研究,泰勒等人在一个大的北美欧洲血统的患者表现出显著关联的单核苷酸多态性(SNP) rs7574865 STAT4基因和红斑狼疮肾炎、anti-dsDNA和早期疾病发作(38]。因此,STAT4基因的单核苷酸多态性与狼疮肾炎和anti-dsDNA群695瑞典患者(24]。类似的结果,虽然不显著可能由于小样本大小,是日本的一项研究报告的SNP rs7574865 STAT4基因(39]。相比之下,同一SNP STAT4并不与任何特定的临床表现相关的狼疮北方汉族病例对照研究。这可能归因于不同免疫途径受到不同人群之间的多态性。另一种解释可能源于这样一个事实,即rs7574865与附近的单核苷酸多态性可以形成不同的单体型赋予每一个不同的风险为系统性红斑狼疮和特定的系统性红斑狼疮症状。因此,这种风险的多样化影响SNP对系统性红斑狼疮subphenotypes可以解释的存在明显的不同民族之间的单风险。在相同的研究中,两个snp, rs4963128和rs2246614 interferon-regulatory因子7 (IRF7)基因检测与系统性红斑狼疮。对比观察欧洲女性群体是什么20.),没有联系与北方汉族系统性红斑狼疮的易感性增加。然而,这两个单核苷酸多态性与不同subphenotypes的系统性红斑狼疮有关。特别是,rs4963128与anti-SSA / B抗体的生产和狼疮肾炎。作者认为IRF7的特定变异/KIAA1542地区可能诱导生成某些自身抗体(32]。最近的一项小型研究190年中国狼疮肾炎患者的一个重要协会报道的rs2004640多态性interferon-regulatory因子5 (IRF5狼疮性肾炎)基因,但没有与任何特定的组织或红斑狼疮肾病的临床表现40]。然而,瑞典的一项研究中,由272年的系统性红斑狼疮患者,调查几个单核苷酸多态性有关IRF5(包括rs2004640多态性进行上述中国研究),以及风险snp STAT4和TNF receptor-associated因子- 1补component-5狼疮性肾炎(TRAF1-C5)证明没有协会(41]。然而,应该注意的是,这是一个研究主要调查之间的遗传易感性可能重叠IgA肾病和狼疮肾炎。此外,本研究的样本规模小不提供足够的动力结果反驳了积极风险等位基因之间的联系STAT4在其他研究中基因和狼疮肾炎了。综上所述,基因研究进一步支持协会提供的数据的I型干扰素通路与系统性红斑狼疮易感性和狼疮性肾炎可能至少在某些民族(表2)。
本协会在I型干扰素和狼疮肾炎在人类之间,本身没有定义一个直接的因果关系,提出测试在许多实验小鼠狼疮模型为了澄清在红斑狼疮肾病发病的I型干扰素的作用。在自身免疫的研究倾向的老鼠,对待polyinosinic: polycytidylic酸(多聚肌苷酸),合成双链RNA TLR-3配体,强烈导致I型干扰素反应,显示anti-dsDNA抗体的滴度更高,增加免疫复合物沉积,激活淋巴细胞和巨噬细胞的积累,金属蛋白酶活动增加,导致加速狼疮肾炎和死亡(43- - - - - -45]。类似的结果支持在狼疮肾炎发病的I型干扰素的效果从小鼠模型注射腺病毒表达干扰素α导致持续释放的细胞因子(45- - - - - -49]。此外,最近的研究在健康小鼠(不是lupus-prone)治疗2、6、10、14-tetramethylpentadecane(姥鲛烷)、I型干扰素的诱导物通过tlr 7信号,导致lupus-like肾炎,可能通过招聘I型IFN-inducible炎症细胞的趋化因子。有趣的是,不同品种的老鼠姥鲛烷的影响下发展多样化的组织学病变严重程度可能由于未知的遗传因素(50]。这些数据表明,增加水平的I型干扰素能够诱发狼疮肾炎lupus-prone和健康的小鼠。
额外的证据支持I型干扰素的关键作用在狼疮肾炎源自新西兰黑(NZB)的研究,2328年新西兰、混合以及pristane-treated老鼠缺乏的受体I型干扰素(IFNAR−−/)。通过在IFNAR IFNAR缺陷信号−−/老鼠授予保护肾脏疾病和有关浓度的减少lupus-specific自身抗体和疾病严重程度。在这些模型中,减少扩散激活树突状细胞和B细胞和T细胞是记录(51- - - - - -53]。然而,一项研究在句进行推广/ lpr老鼠,lupus-prone模型发展严重的新月形的肾小球肾炎,报道称IFNAR不足引起的肾脏疾病的严重恶化。相比之下,II型干扰素(IFN的不足γ对肾病)受体有有益的影响,因此,建议对I型干扰素通路保护作用至少在这个小鼠模型(54]。
通常的作用,特别是tlr 7,响应ssRNA, TLR-9,响应hypomethylated CpG-rich DNA, I型干扰素生产在红斑狼疮。研究在老鼠身上,过表达tlr 7 (Y-linked自身免疫性加速轨迹mice-Yaa老鼠),或者服用姥鲛烷展示I型干扰素的重要性和tlr 7信号在加速和加重肾损伤(55- - - - - -57]。有趣的是蒂博等人的研究使用pristane-induced小鼠模型的系统性红斑狼疮表明upregulation TLR 7受体在B细胞和B细胞的有效激活通过TLR 7和TLR-9生产lupus-specific自身抗体需要一个完整的I型干扰素信号通路,因此,建议I型干扰素是上游的TLR信号激活autoreactive B细胞在系统性红斑狼疮58]。此外,TLR-9信号通路的激活CpG-rich DNA在lupus-prone诱发严重的红斑狼疮肾炎小鼠(59]。从研究中获得额外的确认测试的双重抑制剂tlr 7和TLR-9(抑制干扰素α生产由髓lupus-prone老鼠。显著改善蛋白尿、肾小球肾炎和生存以及减少血清水平的核酸acid-specific观察自身抗体(60]。
进一步的证据强调I型干扰素的核心作用在狼疮肾炎来自研究调查在狼疮肾炎I型干扰素的细胞来源。髓是众所周知的是我IFN-producing细胞的主要类型和潜在负责系统性的I型干扰素水平增加。Tucci等人表明,外围pDCs降低系统性红斑狼疮患者,这是与狼疮肾炎。此外,本研究显示髓的存在严重的红斑狼疮患者的肾小球肾炎(61年]。有趣的是,其他研究表明未成熟单核细胞招募在肾脏62年,63年)以及居民肾细胞(64年)代表肾脏I型干扰素的主要来源,因此,促进小鼠终末器官疾病红斑狼疮肾炎模型。
终于又等人别人的最近的一项研究显示,IFN-activated基因的超表达202 (Ifi202)与病程呈正相关的狼疮肾炎B6。老鼠MRLc1 (82 - 100)。Ifi202本地化是一个IFN-stimulated基因在小鼠染色体1日及其超表达在肾脏和免疫器官被确认在许多lupus-prone如BXSB小鼠模型,NZB / WF1和推广/ lpr。这进一步支持这IFN-stimulated基因的作用在狼疮肾炎的发病机制和狼疮易感性(65年]。
综上所述,这些数据强调的重要性干扰素系统红斑狼疮肾炎创造令人兴奋的新prospectives诊断和临床水平。干扰素诱导趋化因子,如巨噬细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和其他人来说,似乎是高度敏感的生物标志物的评估当前的疾病活动和狼疮肾炎的早期检测耀斑(66年,67年]。此外,抑制MCP-1狼疮肾炎的小鼠模型中显示,显著改善疾病症状暗示一种新的治疗方法红斑狼疮肾病(68年]。Zagury等人成功地使用了一种干扰素α免疫原(称为干扰素αkinoid)与肾炎可以暂时性诱发anti-IFN老鼠α抗体导致净改进狼疮肾炎(69年]。另一方面,推广-Faslpr老鼠用干扰素治疗β显示,这些老鼠狼疮肾炎的重要改进建议干扰素β发挥本地(而非系统性)抗炎效应(70年]。此外,第一阶段使用anti-IFN人体临床试验α单克隆抗体在轻度至中度系统性红斑狼疮患者展示出了有前景的结果包括I型IFN-inducible基因超表达的抑制全血和皮肤病变,深刻的对信号通路的影响,如高飞球的一击,TNFα,il - 1β和一致的趋势改善疾病活动,减少数量的耀斑,和减少要求新的或增加免疫抑制治疗。关于安全性的初步数据尤其是病毒感染和主要不良事件支持进一步的临床开发(71年- - - - - -73年]。然而,更多的数据关于正在等待治疗的疗效和安全性。
3所示。I型干扰素和皮肤红斑狼疮(CLE)
皮肤的红斑狼疮(CLE)是最常见的一种全球autoimmune-associated皮肤病。在大多数情况下,这种疾病是本地化和有限的皮肤区域,没有多系统参与系统性红斑狼疮的特征。而大约10% -40%的临床子集的CLE-depending CLE-may交通系统性疾病,皮肤损伤在系统性红斑狼疮的设置可以发生在70%的病人在疾病过程中(74年,75年]。而继续教育的发病机理仍然还不清楚,很多contributors-among类型我IFNs-have被提出。符合这一假说,lupus-like皮肤损伤之前报告在注射部位出现的重组干扰素α和干扰素β分别在恶性肿瘤患者和多发性硬化,而广义CLE功能经常体验类似流感的症状,患者(76年,77年]。红斑狼疮患者,upregulation IFN-inducible抗病毒蛋白质Myxovirus (MxA)首次报道了Fah et al。(78年),后来发现它已经在铁饼状的(DLE)、亚急性皮肤(SCLE),以及其他lupus-associated皮疹(74年,79年,80年]。兴趣,MxA表达主要是在表皮和真皮上部和SCLE,同时,在罕见的情况下狼疮tumidus和狼疮profundus MxA主要是发现在血管周围和皮下地区,分别反映了分布的不同子集的炎性浸润[74年]。
细胞内干扰素α本身已经被发现在所有lesional mRNA和蛋白水平,超过一半的不涉及皮肤标本11狼疮患者相比,11名健康对照组(只有一个81年]。IFN-related基因的超表达非病理性皮肤可能是由基因决定的结果干扰素通路激活在这些患者。尽管增强了干扰素的表达α诱导IRF7基因病变由情节剧电影et al .干扰素αmRNA表达报道不是明显不同的蜡烛比正常皮肤(82年]。后来的研究发现pDCs-the古典干扰素的积累α生产细胞lesional DLE患者皮肤,系统性红斑狼疮、狼疮tumidus,提供一个解释之前报道降低pDC数字在狼疮患者79年,82年- - - - - -85年]。两个pDC子集已确定CLE皮肤活检,根据其分布格局:真皮pDCs子集(D-pDC)周围真皮血管与Th1反应和第二子集dermoepidermal结区(J-pDC)与细胞毒性T淋巴细胞和随后的当地上皮损伤(84年]。发现在相同的研究中,一个积极的协会之间的pDC数字和渗透的密度,这表明干扰素α生产可以调节炎症的程度受影响的皮肤区域。值得注意的是,更高的密度渗透在DLE相比,系统性红斑狼疮患者(84年]。
由于国产干扰素α、招聘CLE发生病变,通过淋巴细胞的干扰素的生产α- - -γ诱导趋化因子CXCL9 CXCL10,共享一个共同的淋巴细胞受体CXCR3处于受控。相对于干扰素γ,干扰素α早些时候已被证明诱导生产这些趋化因子的角化细胞,真皮血管内皮细胞和真皮成纤维细胞,确保第一波CXCR3 +淋巴细胞迁移的蜡烛病变(82年]。这些发现提供了一种解释周边地CXCR3 +淋巴细胞数量减少这些患者(86年]。
血清I型干扰素的活动或表达IFN-inducible基因PMBCs从狼疮患者被发现与lupus-associated皮疹的存在在一些但不是全部的研究到目前为止。的兴趣,积极的趋势之间的光敏性和类型的历史我IFN-induced基因表达被Kirou报道et al。9- - - - - -13]。
虽然最初的触发pDC激活教育仍然是难以捉摸的,观察日晒后的皮肤红斑狼疮耀斑加上实验证据表明紫外线辐照作为核心球员的起始lupus-associated皮肤损伤。紫外线照射可以夸大已经增强角质细胞的凋亡CLE导致代RNA和DNA片段,随后的继发性坏死,生产各种各样的干扰素α全身的趋化因子进而导致淋巴细胞招聘和随后的局部炎症组织损伤(82年,87年]。在符合建议的机制,抑制剂lupus-prone TLR7和TLR9识别信号的接口皮炎的皮肤损伤小鼠模型(88年]。
此外,最近发现干扰素α- - -γ全身蛋白质。这GTPase人类鸟苷结合蛋白1(英镑)——表达的角化细胞和内皮细胞在初级和紫外线(UV)诱导的皮肤病变患者不同亚型的蜡烛相比nonlesional皮肤(89年]。最近它也证明了干扰素α诱导IFI16蛋白质通常本地化的nucleus-translocates影响狼疮患者的皮肤细胞的细胞质和紫外线辐照keratinocytes-leading代干扰素抗体α诱导IFI16最近在狼疮患者的血清检测90年]。
4所示。I型干扰素和神经系统性红斑狼疮(NPSLE)
神经系统性红斑狼疮(NPSLE)中最严重的表现SLE-includes各种表现包括中央、外围,自主神经系统以及其他潜在原因后精神疾病小心排除在外。神经精神症状的患病率在系统性红斑狼疮的设置变化范围约在15%至75%之间,不同的确定方法91年]。
几个机制到目前为止涉及NPSLE的发病机理,包括抗体介入血管和薄壁组织的脑损伤,伴随动脉粥样硬化疾病,或各种炎性细胞因子的影响,包括其他白介素1β(摘要意思β),肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)、干扰素γ,干扰素α。证明了这些细胞因子诱导tryptophan-previously外围损耗与萧条的发病机制刺激酶吲哚胺2,3-dioxygenase [92年]。干扰素α一直也显示诱导干扰素吗γ诱导蛋白10 (IP-10)和白细胞介素- 6(白细胞介素6)曾参与中枢神经系统畸形的发病机制(93年]。
感应SLE-like综合征和神经精神症状已报告后治疗干扰素的使用α大约三分之一的病人主要与丙型肝炎或某些恶性肿瘤为潜在的见解的I型干扰素暗示lupus-related临床综合症(94年- - - - - -96年]。虽然抑郁症似乎是最常见的干扰素α有关的神经副作用和干扰素主要禁忌α管理、精神病症状混淆,双相情感障碍和癫痫发作也会发生(92年]。干扰素α星形胶质细胞生产的转基因小鼠模型揭示了结构和功能异常,从癫痫与高死亡率和严重的行为障碍,更微妙的学习障碍取决于囊内的高或低水平的干扰素α分别为(97年]。值得注意的是,钙和磷沉积在大脑中在这个实验模型类似的矿物沉积在基底神经节Aicardi-Goutieres综合症的病人,一个高架CSF干扰素的早发性脑病α的水平。Aicardi-Goutieres综合症是一种常染色体隐性疾病相关的基因突变在5,包括其他3-repair DNA核酸外切酶1 (TREX1),最近与狼疮(98年]。
第I型干扰素的证据暗示NPSLE发病机制来自于一个小型研究在1980年代早期,CSF水平升高的干扰素α系统性红斑狼疮患者中检测到2的15 20 non-NPSLE和中枢神经系统的参与而不是个人。这两个病人患有精神病,以脑脊液寡克隆免疫球蛋白的存在(99年]。
符合上述发现,干扰素升高α水平一直在随后发现精神病患者csf五6狼疮但是没有其他NP表现。大脑解剖的研究参与者从广义发作去世,干扰素的存在α在神经细胞和小胶质细胞被免疫化学演示(One hundred.]。然而,高架干扰素αimmunoassay-were检测水平为标准的大约五分之一的csf NPSLE 28日和14日non-NPSLE患者,建议诊断干扰素的作用有限α在临床理由(101年]。而血清中没有观察到显著差异水平interferogenic反应bioassay-between系统性红斑狼疮患者和没有神经介入,CSF interferogenic活动被发现在NPSLE升高患者相比,控制与其他自身免疫性疾病和中枢神经系统功能。值得注意的是,显著降低interferogenic活动曾被观察到在血清和csf NPSLE的病人。这是部分归因于血清免疫球蛋白的抑制作用,提供了一个可能的解释成功的静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)治疗NPSLE的在某些情况下102年)和其他神经系统疾病(103年,104年]。在最近的一项研究中,涉及59 NPSLE的病人,这是观察急性耀斑NP表现与干扰素升高αCSF的活动(105年]。
CSF interferogenic活动似乎源于pDC刺激通过CSF-containing immunocomplexes由公布的自身抗体和抗原neurocytotoxic Abs或其他受伤的大脑细胞(93年]。而pDCs尚未研究NPSLE患者脑细胞,高架pDC细胞的数量已经从其他神经炎症疾病的CSF孤立(106年]。
关于外围地发现I型干扰素在NSPLE活动,一群48系统性红斑狼疮患者报告的冯et al ., IFN-inducible基因表达明显高于外周单核细胞已被证实在9例,曾经患有精神病或癫痫发作,而那些没有这些表现(13]。然而,这样一个协会并没有观察到77年更大的系统性红斑狼疮患者Kirou et al。(表1)。此外,在最近的一项横断面研究包括58系统性红斑狼疮患者,没有抑郁评分之间的相关性,发现了我在PBMC IFN-induced基因表达型(107年]。
综上所述,这些数据显示一个潜在的I型干扰素系统参与发病lupus-related中枢神经系统的功能。前瞻性研究更多的患者和细心收集的临床、血清学和影像学数据需要进一步了解其贡献NSPLE的发病机理。
5。I型干扰素,在系统性红斑狼疮患者动脉粥样硬化
广泛的系统性红斑狼疮患者的流行病学研究表明双峰分布与早高峰死亡率归因于感染和并发症肾病和/或神经精神狼疮和后面的峰值主要与动脉粥样硬化性心血管事件(CV) (1]。以人群为基础的病例对照分析,使用惯例数据库数据,发现了一个相对与系统性红斑狼疮(心血管疾病风险的女性2108年,109年]。引人注目的是,一个fifty-fold增加心肌梗死的风险被报道在绝经前女性与系统性红斑狼疮(110年]。虽然一些传统的动脉粥样硬化的危险因素是系统性红斑狼疮患者中更普遍,他们不能完全解释他们的简历增加负担111年]。此外,系统性红斑狼疮CV风险的影响更明显比较其他炎性疾病如风湿性关节炎的影响(108年]。这些观察结果支持假设加速动脉粥样硬化疾病和过早的简历是由内在因素显著增强系统性红斑狼疮的发病机制。其中,增加证据指定I型干扰素作为一个主要玩家在促进系统性红斑狼疮的发病机制和动脉粥样硬化(图1)。
人们普遍认为动脉粥样硬化结果慢性血管内皮损伤与缺陷血管修复机制导致入侵炎症细胞、脂质沉积,血管平滑肌细胞增殖,neointima形成。一些研究显示,循环内皮祖细胞(epc)和myelomonocytic myeloid-derived循环血管生成细胞(机电)血管修复机制是关键球员(112年,113年]。
有趣的是,减少内皮祖细胞的数量和/或功能异常/机电已记录在系统性红斑狼疮患者(114年- - - - - -118年]。此外,I型干扰素水平升高与内皮祖细胞耗竭和内皮功能障碍在系统性红斑狼疮患者可能通过干扰素α介导细胞凋亡内皮祖细胞/机电和诱导分化的骨髓细胞nonangiogenic表型。中和改过的I型干扰素通路异常EPC / CAC表型[119年,120年]。符合人类的研究,在lupus-prone小鼠模型中,高浓度的I型干扰素导致数量减少,内皮祖细胞功能障碍(121年]。此外,干扰素的存在α从nonlupus-prone老鼠抑制内皮祖细胞分化为成熟内皮细胞。查克等人表明,干扰素α摘要意思压制proangiogenic的转录因子α和β和血管内皮生长因子(VEGF)和移植抗血管新生摘要意思受体拮抗剂。体内干扰素的抗血管新生通路的确认α干扰摘要意思途径建立了通过检查肾活检的患者狼疮肾炎(122年]。
此外,调查研究I型干扰素的细胞来源添加支持证据,I型干扰素在血管损伤的影响。pDCs一直与动脉粥样硬化的发病机制,特别是在动脉粥样硬化斑块的不稳定导致急性血管事件通过upregulation TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL) CD4 + T细胞,增强他们杀死plaque-resident细胞,因此,呈现斑块脆弱(123年]。然而,损耗pDCs不逆转异常EPC / CAC表型体外。促炎的中性粒细胞的最近研究子集,称为低密度粒细胞(爬),被发现在系统性红斑狼疮患者的血。爬下施加对内皮细胞毒性影响和产生足够的I型干扰素阻止内皮祖细胞分化为成熟内皮细胞。损耗的爬下恢复的功能能力epc /机电体外,因此,支持这些异常细胞的作用和I型干扰素的血管损害系统性红斑狼疮的发病机制(124年]。
有趣的是最近的一项研究调查他汀类药物在SLE的免疫调节效应表明,辛伐他汀和pitavastatin显著抑制I型干扰素生产来自pDCs与狼疮患者和健康的髓治疗系统性红斑狼疮患者的血清。抑制作用的I型干扰素生产证明是由于失活的ρ激酶(TLR通路的下游激酶家族),导致抑制p38 MAPK和Akt以及预防IRF7核易位。这些研究表明他汀类药物在动脉粥样硬化过程中施加有益的影响不仅由于其降脂属性还通过抑制I型干扰素的生产。它还提供了一个潜在的理由IFN-mediated中使用他汀类药物治疗自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(125年]。
额外的I型干扰素的途径可能与心血管疾病是通过血小板激活。在最近的一项研究中,洪水等人表明,红斑狼疮患者,血小板被激活和过表达类型我从健康对照组IFN-regulated蛋白质比较血小板。考虑到同样的血小板表型已经观察到患者的血管疾病的历史,他们推测,I型IFN-induced血小板活化可能参与血管疾病的发展在系统性红斑狼疮126年]。
进一步支持证据,I型干扰素在动脉粥样硬化的作用,尤其是在泡沫细胞的形成来自李的研究等。127年]。泡沫细胞来源于浸润在subintima单核细胞分化成巨噬细胞。在接触氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)、巨噬细胞表达清道夫受体(SR)内化从ox-LDL胆甾醇酯转化为泡沫细胞代表早期动脉粥样硬化病变的主要成分。在这项研究中,干扰素α启动诱导upregulation SR的巨噬细胞,增加泡沫细胞的形成。此外,系统性红斑狼疮患者外周血单核细胞过表达SR的增加呈正相关,I型干扰素的活动。
最后,最近一个瑞典的研究表明,系统性红斑狼疮患者风险等位基因rs10181656 (G) STAT4基因的风险显著增加缺血性脑血管病(ICVD),可比在大小的高血压。此外,这个SNP是与两个或两个以上的存在antiphospholid抗体(杀伤人员地雷)。本研究表明,遗传素质包括I型干扰素通路是一个重要的和先前未被发现的危险因素ICVD系统性红斑狼疮,杀伤人员地雷(可能是一个潜在的机制128年]。
这些数据表明,过早动脉粥样硬化在系统性红斑狼疮患者至少可以部分归因于增加I型干扰素系统的激活。当前试图阻止的I型干扰素活动系统性红斑狼疮患者提供治疗方法,实现成功的整体疾病活动控制和减少致命的折磨患者的血管事件。
6。结束语
在过去的几年中,I型干扰素的作用系统生成不同的临床表型lupus-related因皮肤、肾脏、中枢神经系统的参与越来越多的赞赏。此外,越来越多的证据表明,I型干扰素通路的含义在动脉粥样硬化的发病机制,经常伴随疾病在这些患者中,常常不能完全解释为有共存的传统心血管危险因素。仔细的描述与干扰素水平升高相关的临床特征将进一步增加我们的了解狼疮发病机制允许潜在用途的I型干扰素作为狼疮患者的治疗目标特征是特定的临床和/或血清学表型。
确认
作者要感谢教授m . k .乌鸦,医学博士和h . m . Moutsopoulos医学博士的灵感,指导和卓有成效的建议。他们也感激d . Ioakeimidis博士,医学博士,提供有价值的临床数据和持续的支持。