文摘
背景。间歇化疗和酪氨酸激酶抑制剂的应用可能避免药物的两个类之间的对立。这个假设在二期临床试验测试。患者和方法。符合条件的患者不吸烟者或轻度吸烟者,chemo-naive,转移性肺腺癌。治疗:4至6周期的吉西他滨1250毫克/米2天1和4,顺铂75毫克/米2第二天,erlotnib 150毫克每天天5 - 15,紧随其后的是埃罗替尼作为维护。结果。24例进入审判。四分三年级毒性。完全缓解(CR),部分缓解(PR)被认为在5分和9分,分别(反应率58%)。发展(TTP)的平均时间为13.4个月,中位总生存期(OS) 23个月。相比,患者表皮生长因子受体突变的负面或未知状态,8激活表皮生长因子受体基因突变的患者明显优越的经验:4 CR和公关,TTP中位数21.5个月和OS 24.2个月()。结论。断断续续的时间表与吉西他滨、顺铂和埃罗替尼有轻微毒性。阳性患者表皮生长因子受体基因激活突变,这种治疗提供了优秀的响应速度,时间和生存发展。
1。介绍
所有涉及到的惊喜和深深的失望在肺癌的治疗中,几家大型试验没有展示任何的好处酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)作为一个除了化疗1- - - - - -3]。几乎所有的进一步临床研究组合TKIs和化疗就放弃了。基础和临床研究的焦点集中在突变基因的表皮生长因子受体(EGFR)作为响应的预测因素与TKIs单一疗法,与更广泛的开发新化合物和/或不可逆抑制作用。
生物学基础的负面经验,结合治疗从来没有给予适当的关注。吉非替尼和埃罗替尼遇到了三个标准结合化疗入选标准:活动作为单一疗法,作用机理不同,不同的毒性。那么,为什么组合不工作了吗?在最近的一篇社论(解释4),我们认为,肿瘤细胞敏感TKIs推到g 0阶段的细胞周期,因此对细胞毒性药物产生耐药性。如果两个类之间的对抗药物是生物依据上述的负面经验,那么TKIs和化疗的最佳组合应该在断断续续,而不是一个连续的时间表。
这个简短的报告提供了一个单一机构经验间歇化疗和一个小系列TKI晚期肺腺癌患者。我们的假设是,间歇性治疗会导致优越的时间进程,相比与单独化疗的经验。如果得到证实,这样的结果将是一个坚实的基础对于一个随机临床试验。
2。患者和方法
2.1。入选标准
病人资格审判与显微镜下确认chemonaive肺腺癌,第三阶段B(湿)或IV根据UICC-TNM分类(第六版),有吸烟史的不到10包,有一个ECOG性能状态0或1,并且足够参数的血液,肝脏和肾脏功能接收cisplatin-based化疗。在缺乏神经症状,脑转移患者都有资格和辐照处理大脑只有在颅内进展。所有患者充分了解,并书面同意参加试验。
2.2。最初的诊断
所有患者经活检或细胞学诊断。审判开始时,检测表皮生长因子受体突变并不是可用的。
在三个星期前治疗,疾病的精确程度是由胸透和胸部CT扫描,上腹部,和大脑。自2008年以来,磁共振扫描已经可用,包括在最初的诊断和跟踪。
2.3。治疗
治疗开始的四个周期的间歇化疗和埃罗替尼根据以下安排:第一天:吉西他滨1250毫克/米2在30分钟的注入,第二天:顺铂75毫克/米2适当的水化和止吐药,第四天:吉西他滨1250毫克/米2在30分钟的注入,天5 - 15:埃罗替尼150毫克每日订单。
在22天循环重复。
患者接受4到6周期的间歇治疗。周期的数量取决于容忍cisplatin-based单独化疗和决心。最后一个循环后,病人继续埃罗替尼150毫克/米2每天不断,直到进展或不可接受的毒性。
2.4。监测反应,发展,和跟踪
完全缓解(CR)的定义,部分响应(PR),稳定的疾病(SD)和发展遵循RECIST标准(5]。
第一反应是评估在第三周期的间歇疗法,反应在第五周期的确认。4周期后,病人看到每一两个月。控制放射x射线胸透检查重复每2个月,每4个月CT, pet - CT机6 - 12个月(只有患者在初始诊断)这次考试。
2.5。后处理分析归档活组织检查的材料
2010年10月,综述了活检标本,标本,有超过10%的肿瘤组织进行了分析。从formalin-fixed基因组DNA提取,石蜡包埋组织使用QIAAmp DNA片段FFPE组织工具包(试剂盒、希尔登,德国)根据制造商的指示。量化提取DNA是量子位荧光计(美国卡尔斯巴德表达载体)。检测EGFR gene-activating突变,我们使用TheraScreen EGFR29突变工具包(dx诊断试剂盒,曼彻斯特,英国)。25所有实时PCR反应进行μL最终体积ABI 7500仪器(美国应用生物系统公司,卡尔斯巴德)。
2.6。端点和统计规划
主要目标是发展的时候了。二次端点响应率,毒性和总生存期。
标准化疗后转移nonsmall细胞癌,预期的TTP是5个月。这个单臂nonrandomised审判的大小间歇疗法是基于假设的9个月时间中位数(TTP)发展。获得这样的结果置信区间为6 - 12个月,我们计划招募40例。
2.7。道德的考虑
调查人员严格遵守赫尔辛基宣言的建议与后来的修正案(1964年)和《欧洲人权公约》保护委员会在生物医药等领域,1997年在奥维耶多接受。机构审查委员会批准的协议是(卢布尔雅那肿瘤学研究所)和由国家医学伦理委员会、卫生部、斯洛文尼亚共和国。
3所示。结果
3.1。患者人群
2005年9月至2010年7月,25例加入了审判。一个病人后来发现有转移癌胰腺而不是原发性肺癌,被排除在进一步的分析。
与12例,男性和女性患者同样表示。平均年龄是50岁(范围:25 - 73年)。12个病人不吸烟者,大多数在一般情况良好(PS 0 - 1 21患者)。除了一个“湿”患者III期B,其他患者四期疾病。骨转移是最常见的转移性疾病,其次是胸膜、心包、侧肺转移,和肝脏。两个或两个以上的网站转移性疾病的被记录在4和12例,分别为(表1)。
3.2。表皮生长因子受体突变分析活组织检查的材料
分析归档活组织检查的材料是2010年10月完成。
三个病人只有细胞学诊断,和一个额外的3活检样本太小,以便分析表皮生长因子受体突变的肿瘤细胞。18的足够的样本,8是表皮生长因子受体阳性gene-activating突变。
3.3。治疗
周期的间歇疗法的实际数量从1到6周期(中值:4周期)。由于早期的进展,一个病人没有收到埃罗替尼作为维持治疗。2010年10月,与埃罗替尼仍在维持治疗7例,和一个额外的病人停止与埃罗替尼治疗12个月后磁共振证实完全缓解(数字1和2)。对于剩余的患者,治疗的总持续时间的中值为10个月。
(一)
(b)
(一)
(b)
3.4。毒性
在初始阶段,3分有三年级毒性(1 2嗜中性白血球减少症,血小板减少症)。维护的副作用与埃罗替尼皮肤毒性(三年级:1 pt;等级2:11分)和腹泻1 pt(2级)。
没有病人经历了4级或更大的毒性。
3.5。对治疗的反应,时间进程和生存
所有患者都可评价的反应,没有病人跟踪。整个组24例,完全缓解(CR)是在5分;部分缓解(PR) 9分(反应率58%),最小的反应或稳定的疾病(SD) 8分,2分和进展。一个清晰的和统计学意义()相关信息激活表皮生长因子受体突变的存在和响应。8阳性患者中EGFR gene-activating突变,4完整和4部分缓解。另一方面,没有CR和只有2公关的10位病人负突变(表2)。
为整个集团发展(TTP)的平均时间为13.4个月,中位总生存期(OS)是23个月。再次,患者表皮生长因子受体阳性gene-activating突变拥有优秀的经验。TTP和OS组中位数为21.5个月和24.2个月,分别。对病人没有表皮生长因子受体突变,TTP是5个月,7个月(表和操作系统2和数字3和4)。
4所示。讨论和结论
这个临床试验启动时常规检测EGFR gene-activating突变还没有可用的。选择患者的化疗和埃罗替尼是古典组织病理学的基础上(腺癌)和吸烟状况。
最近的事态发展导致过早关闭我们的审判。自检测EGFR基因突变现在是可用的,很明显,激活突变患者TKIs那些真正从中受益。此外,标准的一线治疗患者激活表皮生长因子受体突变现在TKI(单6,7]。因为继续试验相同的选择标准和不考虑激活表皮生长因子受体基因突变的状态并不合理,研究小组决定关闭试验和分析的经验。
为了得到更长的时间间隔间歇埃罗替尼、吉西他滨的第1和4天给药周期。相比标准的第一天,第八天时间表,这轻微的修改时间的细胞毒性药物没有任何不利影响治疗的耐受性。显然,其他platin-based时间表应用化疗在三周的基础上(如pemetrexed-cisplatin或paclitaxel-carboplatin)可以提供一个更长的时间间隔TKIs和可能会考虑未来的间歇性治疗试验。
其他两组与间歇化疗和TKIs最近报道有前途的经验。来自美国的一次实验中,两个时间表间歇性治疗进行测试(6]。结合培美曲塞(500毫克/米21)天,埃罗替尼作为脉冲应用高剂量(范围:800至1400毫克)第二天,9日和16日或在低剂量(150 - 250毫克每天)16天2。各种先进的恶性肿瘤患者,其中大多数是进行预处理。而宽容这种治疗很好,小数量和异质性的患者加入了这个试验不允许任何明确的结论关于间歇治疗的有效性。更重要的是一个由Mok随机二期试验et al。7]。本研究从亚洲比较吉西他滨和顺铂或卡铂与添加一个时间表间歇应用埃罗替尼(150毫克天周期的14 - 28)和报告明显优越的TTP间歇性的时间表。他们的经验是最宝贵的,但可能没有直接关系的其他国家,由于肺癌的著名的敏感性差异之间TKIs亚洲和白人患者。
尽管它体积小,我们的试验可以为进一步的研究提供宝贵的经验在优化治疗的化疗和TKIs组合。看着整个系列的患者,我们可以得出结论,间歇化疗和埃罗替尼治疗的毒性很低。同样清楚的是,治疗效果密切相关,EGFR gene-activating突变的存在与否。
最重要的发现是优秀的响应率与大部分完整的反应和长期TTP和OS EGFR阳性患者gene-activating突变。多年来,最大的期望转移nonsmall细胞肺癌患者是一个相对较短的部分缓解持续时间在5到9个月。间歇性治疗,我们现在看到耐用的易感患者的完全缓解。而在我们试验的患者数量很小,任何明确的结论还为时过早,我们仍然相信,进一步研究间歇性治疗患者表皮生长因子受体阳性gene-activating突变是十分必要的。一个随机试验比较一线作为单一疗法TKI断断续续的时间表应该澄清这种新方法的真正价值。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
本文支持:由格兰特j3 - 6044 - 0302 - 04的科学和高等教育,斯洛文尼亚共和国。作者感谢门诊的护士和医院他们宝贵的帮助进行审判和艾伦·麦康奈尔达夫语言编辑。