生物无机化学与应用

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体积2022年| 文章的ID6987806| https://doi.org/10.1155/2022/6987806

综合评估Morpholine-Based生物分子相互作用的混合配体铜(II)和锌(II)配合物的2,2′关于作为潜在的抗癌和SARS-CoV-2代理人:协同实验和基于结构的虚拟筛选

Karunganathan Sakthikumar ,¹ 鲁伊·沃纳马赛克劳斯 ,^1、2 和Bienfait Kabuyaya Isamura ^1、3

学术编辑器: 恩里科Rizzarelli

收到了 2022年9月26日

修改后的 2022年11月06

接受 2022年11月10

发表 2022年12月12日

文摘

一个新类的药物活性mixed-ligand复合物(1- - - - - -2)[M^二世(左)₂(bpy)],l(= 2)- 4-morpholinobenzylideneamino苯酚),bpy = 2, 2′关于环,M^二世=铜(1)和锌(2),被分配的八面体几何分析和光谱测量。凝胶电泳表明,复杂(1)展示了完整的DNA乳沟由H₂O₂。整个dna结合常数观察从紫外吸收、荧光水动力,和电化学滴定在下列顺序:1)> (2)> (霍奇金淋巴瘤),这表明复合物可能插入DNA,有可能进一步biothermodynamic支持的特征。BSA的结合常数结果的电子吸收和荧光滴定表明复杂(1)展品绑定效率最高,这意味着所有的化合物可以通过一个静态方法与BSA相互作用,另外由烦恼测量。密度FunctionalTheory (DFT)和分子对接的计算依赖于推出的电子结构,反应活性,与DNA和交互能力的物质,BSA, SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)。这些观察到的结合能下降在以下范围:7.7−−8.6−7.2−10.2,和6.7−−8.2千卡每摩尔。越高反应活性的复合物相比,自由配体支持的前沿MolecularOrbital (FMO)理论。的在体外抗菌、细胞毒性、自由基清除显示复杂的特点(1)最好的生物功效相比。这是鼓励,因为所有的实验结果与理论密切相关的测量。

1。介绍

今天,癌症已经达到了世界上第二高的死亡率,心脏病,背后使它最致命的疾病之一,由于不受控制的细胞生长和扩散蔓延到重要器官的功能。目前的治疗方案并不总是有效的,是伤害,并产生慢性疾病的受害者,因此生成必要的公认的药物有利健康需求和减少不利的负面影响1]。每年,全球大约有1320万人死于癌症,并在2030年估计有2140万额外的情况下会发生,也将在未来10年超过传染病(2,3]。尽管持续努力提高可用性铂类药物如顺铂、卡铂、lobaplatin,铂,heptaplatin、nedaplatin, miriplatinhydrate化疗在最近几十年(4,5),癌症死亡率没有显著降低由于这些药物的疗效有限,nonselectivity、阻力和高风险概要文件。许多内在的局限性是由于共价与DNA的相互作用。这些限制包括myelosuppression、血小板减少、中性粒细胞减少,肾毒性、耳毒性,周围神经病变6,7]。这促使科学家生成DNA-targeting不依赖于铂抗癌药物。大多数的共价相互作用涉及碱基对之间的夹层或捕获医学专业或小沟脱氧核糖核酸的双螺旋结构。这些交互也可能是一个因素在DNA链断裂,导致单或双链断裂,干扰酶功能,妨碍基本细胞功能包括复制、转录、维修,并最终导致细胞死亡。因此,创建安全、强大的抗癌药物具有独特形式的行动是非常有趣的在生物无机化学领域8]。与杂环配体的过渡金属配合物受到特别关注的焦点在全世界的化学家在过去四十年,因为他们的结构通用性,易于形成和稳定在各种氧化和还原条件下(9]。这些都是至关重要的在这些配合物的配位化学的发展在许多生物系统具有优良的生物活性,以及他们使用一系列药理,分析、农业、商业、和临床用途(10,11]。特别是铜、钴、锰、镍、和锌复合物发挥了重要作用在医学成像、造型、除草剂、抗癌、抗菌、抗真菌和其他潜在的生物活性(12,13]。

最近,大量的混合配体复合物具有O,年代,吗啉等杂环根N-donor结合位点,嘧啶衍生品合并2,2′关于/ 1,10-phenanthroline coligands都已经被广泛地研究过了因为他们不寻常的电磁特性,一种古怪的结构,和一系列的化学动力学,结果在他们承诺对抗癌症和菌株(14- - - - - -16]。这些配体也可能影响平面性、疏水性、协调配合物的结构,这可能最终提高亲和力结合DNA和提高金属药物治疗癌症的能力(17- - - - - -19]。一般来说,混合配体复合物可以有效地通过疏水与生物分子结合,外部静电,大/小沟交互和分裂DNA在生理条件下。进一步表明,配合物的几何形状、大小、疏水性、平面化、电荷,与配体可能会影响能力形成H-bonds绑定模式,位置,亲和力,甚至乳沟行动略或显著(20.- - - - - -22]。此外,他们更适应适应不同酶和受体的结合位点在生物系统和鼓励ROS的产生,最终促使细胞凋亡或坏死诱导的DNA损伤和线粒体功能障碍。许多研究报告提出N功能化吗啉衍生物过渡金属配合物显示不同的药理活性和用于治疗癌症、炎症性疾病、疼痛、偏头痛、哮喘、微生物、病毒性疾病等。23,24]。此外,三元铜(II)混合配体复合物的强烈束缚DNA通过非共价相互作用,构象选择性高,有效地氧化DNA分裂。此外,他们已经显示有良好的抗癌功效比顺铂(25,26]。

此外,电子构型和分子特征的生物活性化合物的基态和激发态(也可以使用计算可视化测量27]。实现绑定机制,评估宾主分子的寿命,并澄清的交互类型有助于稳定的化合物,对接属性是用来模拟《生物和化学物质之间的绑定。各种各样的力量,包括离子接触,sigma-hole交互,H-bonds,π- - - - - -π堆积相互作用,和许多其他共价相互作用,通常支持的稳定蛋白质的活性部位中的化学物质(28]。自从吗啉支架与混合配体及其杂环衍生物配体过渡金属(II)配合物是吸引人的小说起源化学根的创造和发现新药,我们的研究团队也一直在从事设计和合成更有效和选择性的抗癌类似物的化学改变铅化合物从药用植物提取物。这些配合物的亲和力(1- - - - - -2)进一步审查工作利用分子对接研究采用DFT优化几何上所有物质DNA / BSA / SARS-CoV-2蛋白质。此外,我们的研究结果鼓励更多的研究针对确认预期的活动和协助对抗现有的或即将到来的病毒性传染病。

2。实验部分

2.1。材料和技术

从Sigma-Aldrich公司,我们获得必要的化学物质和其他试剂。配体(HL)及其混合配体复合物(1- - - - - -2)是由各种各样的测量分析和光谱研究。综述了完整的数据集在我们先前的报告(6,28]。

2.2。评估的DNA - / BSA-Binding特性

2.2.1。评估DNA核酸酶的功效

所有物质的特征进行DNA包含H₂O₂和Tris-HCl缓冲溶液(pH值:7.4)6,28]。槽溶液的凝胶层脱离实验完成后,把前面的紫外线透照器。另外,每个乐队巷审查与控制(DNA + H₂O₂)[29日,30.]。

2.2.2。分析DNA的相互作用特征

DNA结合蛋白的实验是由一个电子吸收分光光度计通过提高DNA浓度从0到50μ米(50给定浓度的样品μ米)在Tris-HCl缓冲溶液(pH值:7.4)25°C (6,28,31日,32]。

2.2.3。评估的热变性特征

热变性特征被处决的紫外可见分光光度计温控样本容器存在和缺乏的物质。在Tris-HCl缓冲溶液的pH值7.4,所有物质都孵化与CT-DNA 1: 1的比例。温度上升两摄氏度每分钟被应用于测试物质在25到100°C的范围,和吸光度的变化在260 nm认真审查(33- - - - - -35]。

2.2.4。水动力技术评估DNA的亲和力

滴定进行的所有化合物包括EB(控制)20、40、60、80和100μM浓度。奥斯特瓦尔德粘度计,这些物质也分别用小牛胸腺脱氧核糖核酸治疗方案(100μ米)(6,28,36]。

2.2.5。评估的DNA——/ BSA-Binding特征荧光方法

实验是在200到800纳米的地区执行。这是证据的复合物的脱氧核糖核酸绑定的方式。当DNA (200μ米)在场或缺席,我们仔细监控610 nm和510 nm之间的强度变化在最初发射和激发EB (6,28,37]。同样,排放滴定BSA与不同浓度在2.5之间μM和25μM中所有物质进行Tris-HCl缓冲溶液(pH值:7.4)之间的区域的300 nm和400 nm (38]。

2.2.6款。福斯特的计算基于理论的烦恼

根据福斯特理论,亲水分子系统的临界距离可以使用烦恼估计来评估BSA和物质系统之间的亲和力39- - - - - -41]。

2.2.7。使用CV方法dna结合特性的分析

免费的简历滴定的物质是由10μ米25°C的Tris-HCl缓冲溶液(pH值:7.4)。虽然CT-DNA增加(清廉μ米)在每个样品溶液中,潜在的变化,包括阳极和阴极峰电流的变化,被监控(6,28,42]。

2.2.8。评估BSA-Binding特征吸收滴定

在Tris-HCl缓冲溶液,紫外线- - - - - -力吸收滴定完成25μ在室温下M BSA浓度。当样品浓度(0-25μ米)增加在同一BSA浓度的解决方案,吸收带的变化在278海里不断指出[6,28,43]。

2.3。DFT和分子模型属性

所有化合物都完全优化的帮助下混合B3LYP功能作为高斯09年完成包(44]。展示全球和当地反应的物质,FMO假说(45和在分子静电势46)进行了研究。使用每个物质的B3LYP-optimized结构,计算也进行了对接。七弦琴Autodock软件被用于输入结构准备和计算(47),和可视化是由发现工作室48]。

2.4。紫外可见吸收滴定法对体外抗氧化试验

所有样品在那里进行评估,等待他们的清除能力的帮助下紫外可见分光光度计在不同浓度的40岁,80年,120年,160年、200年和240年μ米(6,28]。在执行DPPH的抗氧化性能、羟基,过氧化物,和一氧化氮自由基清除,吸光度在517,230,590,和546海里,分别是密切观察。此外,观察到的IC₅₀所有样本的值与抗坏血酸(49- - - - - -51]。

2.5。评估的体外抗菌作用

体外抗菌性进行评估对所有样本的琼脂纸片扩散法对不同的真菌和细菌菌株(6,28,52- - - - - -54]。此外,报道抑制带值进行了比较分析与标准抗真菌药物酮康唑和两性霉素B以及标准的抗生素药物链霉素和阿米卡星。

2.6。MTT细胞抗癌特性的可行性分析

所有物质对A549, HepG2 MCF-7, NHDF细胞系进行评估通过使用MTT方法(6,28]。收集到的数据被用来计算IC₅₀价值和对比它与黄金标准顺铂抗癌药物(55]。

3所示。结果和讨论

可以看出所有化合物都高色素、吸湿和CH溶解度高₃哦,₂H₅哦,CHCl₃和DMSO溶液。评估分析结果和结构特点提出了电子辅助信息文件(3)(数据S1- - - - - -S14系列和表S1- - - - - -向)。

3.1。合成过程和属性

评估分析结果、结构特点以及晶体数据配体(霍奇金淋巴瘤)及其混合配体复合物(1- - - - - -2)(计划1)提出了电子辅助信息文件(3)(表S1- - - - - -向和数字S1- - - - - -S14系列)。

3.2。DNA / BSA-Binding属性

一般来说,建议限制肿瘤细胞的生长,防止复制的DNA损坏或破碎由于绑定或劈理机制。它处理的静态模式绑定测试化合物与BSA之间。

3.2.1之上。分析DNA的解理特征

使用凝胶电泳的方法,所有样本的DNA核酸酶性质评估下H₂O₂环境。检查DNA核酸酶功效复合物(1- - - - - -2)是与自由配体(霍奇金淋巴瘤)和CT-DNA孤单。原始数据为电泳凝胶和屁股也包含在电子补充文件(图S15)。在图1可以看到,没有实质性的核酸酶活动的控制(巷1;DNA + H₂O₂)即使大量的时间已经过去,自由配体(HL)(莱恩:2)监测是固定在一个H₂O₂环境。莱恩:3表明,混合配体复杂(1)展示了完整的DNA乳沟。同样,莱恩:4显示复杂(2)部分劈开DNA。另外,乐队的性能减少车道在琼脂糖凝胶(图了1)。此外,ROS包括O₂^•−H₂O₂,哦^•、ROOH ROO^•、HOCl和¹O₂单线态氧和臭氧(O₃),它在生命系统发挥重要作用。因此,它通常被承认,ROS扮演双重生理作用在控制各种疾病以及细胞内稳态(自我调节的过程,如温度调节、血糖调节钙/钾体内平衡,和渗透调节)(56]。许多氧化酶类,氧化物酶、脂肪氧合酶脱氢酶、细胞色素P450和其他酶已经被证明能够产生活性氧。此外,众所周知,NADPH氧化酶产生活性氧,其抗菌效果对吞噬细胞的一部分。然而,这些类型的酶似乎出现在各种各样的其他细胞也可能具有重要的信号通路的功能。noncarcinogenic毒性事件发生时,ROS能改变细胞功能以及影响癌症的基因在几个水平。哦^•可以攻击DNA、蛋白质和脂质ROS之间由于其反应活性高。氢氧自由基是一个关键的参与者在自由radical-mediated危险反应由于其巨大的反应。自由基也必不可少的许多细胞的氧化还原调控信号通路和适当的细胞功能。过氧化物(O₂^•−)被认为是一个典型的细胞代谢物。后来意识到可能产生更危险的自由基通过Haber-Weiss过程。的组合啊₂^•−和H₂O₂可能产生强烈反应哦^•激进的(57]。此外,根据芬顿/ Haber-Weiss机制,建议可以有力nucleolytic乳沟氧化剂的化学物质(H₂O₂)环境(58]。根据这种机制,配合物作为优秀的工具创建扩散的^•哦,从过氧化氢自由基。此外,^•哦自由基文摘的氢原子,糖片段的脱氧核糖核酸碱基对自由基生成糖。关于氢原子的位置,迅速引起糖磷酸水解核酸酶活动的骨干(59]。脱氧核糖核酸的快速迁移会导致开放的循环形式的变换成一个线性形式。与此同时,EDTA促进高活性扩散的生成^•哦,阴离子通过芬顿或Haber-Weiss进程,进一步防止金属离子与DNA绑定通过夹层的一代一个EDTA-metal系统。扩散性的羟基自由基也刺激抽象的氢原子,脱氧核糖核酸碱基对的一部分生成糖糖自由基连同一个碱基的加合物的形成。因此,DNA解理发生由于扩散的攻击^•哦在脱氧核糖核酸碱基对金属复杂环境。复杂的生产作为一种有效的催化剂^•哦,从根据芬顿过氧化氢机制60]。如果金属配合物有氢抽象能力强,他们表现出更多的DNA分裂属性。相反,如果金属配合物氢抽象能力比较弱,他们揭示DNA分裂属性(图S16)。

3.2.2。评估使用紫外可见分光光度计的dna结合特性

紫外可见吸收滴定法是主要的命令式的方法观察测试物质的倾向与脱氧核糖核酸结合。的方法通常是用来评估测试的强度和模式绑定与脱氧核糖核酸物质。关于构象变化,基本信息的有效性DNA-substance绑定,和带负电荷的磷酸脱氧核糖核酸是中和通过外部联系,夹层之间的相互作用π- - - - - -π栈是由DNA结合金属配合物。所有复合物(1- - - - - -2),包括自由配体(霍奇金淋巴瘤),测量的存在和缺乏下的脱氧核糖核酸的紫外-可见分光光度滴定Tris-HCl缓冲溶液在室温下(pH值:7.4)(图2)。结果也包含在表1。在这种情况下,所有的样品都暴露在两位杰出的电子吸收光谱在260 nm和336 - 343 nm),顺向的π- - - - - -π 分别过渡的苯基MLCT和发色团。DNA浓度上升的数量在每个测试化合物,化学物质的相互作用与DNA碱基对产生明显改变intraligand电荷转移乐队的强度和波长。所有化合物的低转移在37.13 - -52.18%的范围与4 - 7纳米红色转变,由于减少的发生π- - - - - -π 跃迁能的东西收拾了一半电子成键轨道。相比之下,有可能为静电作用如果complex-DNA加合物展览hyperchromism转变(蓝61年,62年]。的K_b研究结果对所有样本测量Wolfe-Shimmer方程(2)和(3I和II)方法,分别从坡的结果除以拦截的线性回归图(DNA) / (ɛ_一个−ɛ_f)和(DNA)和拦截除以拦截斜率的线性回归图(ɛ_b−ɛ_f)/ (ɛ_一个−ɛ_f)和1 / M (DNA)⁻¹(图肌力),K_b对每个样本的结果在随后的序列:(1)> (2)> (霍奇金淋巴瘤)。此外,观察到的整体值在所有情况下被发现在-21.55到-26.04 kJ·摩尔⁻¹(表1),这也表明化合物自发地插入DNA。然而,复杂的(1)表现出优秀的绑定能力与他人相比。得出吗啉与配体的共面和2,2′关于芳香系统络合金属中心,促进复杂的渗透到DNA碱基对顺利,和大型芳香系统也可能协助复杂深穿透磷酸盐骨架的核心,这些物质可能允许复杂的自由深入渗透到脱氧核糖核酸的双螺旋结构。此外,观察到isosbestic点是在256年和276年发现纳米免费配体和配合物(1- - - - - -2),分别。它也表明,DNA和复合物建立一个动态平衡,并进一步得出结论,复合物(1- - - - - -2)自发地插入到DNA。Wolfe-Shimmer(1和2)63年),Benesi-Hildebrand(3和4)64年),和Sakthi-Krause方程(56)支持来评估K_b结果所有样品(表1)。Benesi-Hildebrand绑定常数(K_b)值测量使用方程(3)和(4I和II)方法,分别从拦截除以斜率的线性回归图[1 / (一个_x−一个₀)]vs。{1 / (DNA)}⁻¹斜率和截距除以在[(线性回归图一个_马克斯−一个₀)/ (一个_x−一个₀)]vs。{1 / (DNA)}⁻¹(图S18)。的K_b值估计使用Sakthi-Krause方程(5)和(6I和II)方法,分别除以与线性回归的情节((一个/ (一个₀−一个)]vs。{1 / (DNA)}⁻¹(图S19)和线性回归的拦截的真数价值的日志{1 / (DNA)}vs。日志(A / (A₀−)]⁻¹(图S20)。此外,范托夫方程(7)是获取支持值DNA相互作用和方程(8)支持的% chromicity物质(表1)。整个测量K_b研究结果在随后的序列:1)> (2)> (霍奇金淋巴瘤)。在这些情况下,观察到值被报道在−19.91−29.13−21.55−26.04和22.50−-25.22 kJ·摩尔⁻¹分别为(表1)。在这些情况下,复杂(1)最高dna结合蛋白功效在所有绑定的结果。DNA乳沟,排放、水动力和简历测量所有支持前面的观察。

减色性 ;ɛ_f和ɛ_b被指示为物质单独和消光系数的消光系数完全与脱氧核糖核酸,WS Wolfe-shimmer表示,波黑Benesi-Hildebrand方法来标示(BH-I和II), SK表示为Sakthi-Krause方法(SK-I和II), ,在K_b,K_b=固有的dna结合常数计算的电子吸收光谱滴定法,R是一个通用气体常数K = 1.987卡尔·⁻¹·摩尔⁻¹(或)8.314 J·K⁻¹·摩尔⁻¹,T= 298 K,误差范围±2.5% ( )。在哪里在哪里ɛ_一个表现为明显的吸收系数值MLCT乐队在特定浓度的脱氧核糖核酸和评价Abs /(复杂的)。ɛ_f和ɛ_b单独的化学物质的吸收系数值,完全与脱氧核糖核酸,分别。∆一个_马克斯= (一个_马克斯−一个₀);∆一个= (一个_x−一个₀),一个₀,一个_x,一个_马克斯被指示为单独的化学物质的吸光度,中间形式,并与脱氧核糖核酸完全互动的形式,分别。

3.2.3。评估的热变性特征

DNA变性导致多种慢性疾病的根源,遗传性疾病,减少DNA修复正常工作的能力。biothermodynamic属性进一步支持来确定稳定的双重标准DNA的能力,并提供详细的结构改变,DNA-compound系统,外部binding-mediated磷酸中和的电荷DNA,和堆积相互作用,共同提高DNA的熔点(65年]。此外,在这种情况下,它是观察到complex-DNA加合物有更高的熔点比免费的DNA。复杂绑定脱氧核糖核酸是更具挑战性的融化而独自脱氧核糖核酸,因为它是参与强大的夹层绑定到DNA。范托夫(9吉布斯亥姆霍兹方程(10)支持在评估biothermodynamic参数,包含在表2。评估T_米值DNA-compound加合物在所有情况下得到的序列:80°C (1)> 78°C (2)> 74°C (霍奇金淋巴瘤)> 68°C (DNA一)±2°C和Δ的价值T_米°C: 12 (1)> 10 (2)> 6 (霍奇金淋巴瘤)。如果ΔT_米> 10°C, biothermodynamic描述属性也有利的夹层模式测试化合物和脱氧核糖核酸之间的机制,除了自由配体。相反,结果显示当Δ静电或槽绑定模式T_米< 10°C (66年,67年]。此外,complex-DNA加合物的负面报道结合自由能较低的总和相比ligand-DNA结合能,哪些属性复合物(1- - - - - -2)自发插入DNA。DNA热变性和它的导数融化曲线在260海里没有热变性,测试数据所示化合物的存在3和4。测试化合物与DNA之间的影响因素主要取决于类型的交互模式。由于驱动力,H-bonds,弱的范德华力和静电模式绑定所有发生而焓是有利的。疏水的力量产生约束力,而熵是有利的;另一方面,结构自由度的损失会导致不良的熵的变化。根据罗斯和他的同事们,研究结果为ΔH°和ΔS°或者可以推导出以下有利的序列。如果ΔH°> 0和ΔS°> 0,这属性设置由于疏水的力量吸引。如果∆H < 0°和ΔS°< 0,这涉及到弱的范德华力的吸引和H-bonding交互。另一方面,如果ΔH°< 0(或)ΔH°≈0和∆S°> 0,这表明静电的绑定模式之间可能的DNA和化合物(28,68年]。所有样品的测量值被暴露于有利的序列ΔH°< 0和ΔS°< 0,这被认为是由于弱的范德华力之间的吸引和H-bonding DNA和化学物质。然而,他们失去旋转和翻译的能力,干扰离子计数器和疏水力量compound-DNA加合物,并可能导致exothermically活跃的负面信号ΔS°和ΔH°。此外,人们普遍认为compound-deoxyribonucleic酸加合物的水化和生成系统通过抗衡离子释放机制是高度依赖于疏水引力的力量。因此,更高的负面结果ΔH°和ΔS°为所有物质与DNA通过实验观察到(69年]。根据罗斯和萨勃拉曼尼亚蛋白质/ dna复合交互的机制,它清楚地表明,与吗啉络合金属中心的融合主要芳香和2,2′关于二级芳平面系统刺激的柔滑的渗透在脱氧核糖核酸碱基对由于复杂π- - - - - -π堆积相互作用。此外,complex-DNA加合物,共价分子的相互作用,包括偶极-偶极相互作用,弱的范德华力吸引,形成H-bonding,静电吸引力的力量,可能出现在复杂的带正电和从事叠加交互根据曼宁和记录的聚电解质的假设70年]。

CT-DNA熔化温度(T_米)= 68°C;ΔT_米是表示化合物和免费的DNA之间的融化温度变化;ln ,和焓变化(ΔH°) =R。 ln ,T₁=T_r⟶298 K,T₂=T_米⟶DNA熔点化合物,通用气体常数(R)= 1.987卡尔·K⁻¹·摩尔⁻¹(或)8.314 J·K⁻¹·摩尔⁻¹;吉布的自由能(ΔG°) =−R。T_米。lnK_米;熵变(ΔS°) = ;

吉布的自由能如下:

3.2.4。使用测定粘度的技术评估dna结合蛋白亲和力

水动力研究结果可以用来评估DNA长度和负担得起的变更绑定的细节小分子和生物分子之间的倾向。由于他们对DNA的敏感性伸直长度改变,这意味着每个单体之间的平均距离(cl = 0.338海里/ bp b形式DNA),所有测试化合物的DNA结合特性进一步验证了这个方法。根据Lerman概念,小分子之间的相互作用和脱氧核糖核酸通过共价和共价绑定通常是可能的。当一个化学物质与脱氧核糖核酸的双螺旋结构,DNA的轮廓长度增加通过夹层并导致绝对粘度的增加。同时,如果DNA粘度交互期间不受影响,导致负责大/小沟绑定由于H-bond /范德华相互作用,静电,部分,或模交互模式。因此,分析发现的绑定模式提供了额外的支持以及传统夹层的概念的一个至关重要的方面。在这种情况下,它是观察到的绝对粘度增加持续在各物质的浓度固定DNA浓度。DNA必须扩展方便配体的结合,导致相当大的DNA粘度上升,而小分子插入到DNA螺旋(71年]。根据方程(12),相对粘度的增加表示一个intercalation-induced脱氧核糖核酸碱基对的延长。而坚持的原则不包括最近的邻居,夹层需要一个平面分子插入到DNA碱基对没有破裂的团结的碱基对的氢键。这将导致减少的DNA螺旋扭曲和DNA的延伸。此外,一个分子可以被绑定到脱氧核糖核酸碱基对之间的夹层,如果导致延长和解除的脱氧核糖核酸碱基对(72年]。在这种情况下,DNA的相对粘度逐渐增加,而脱氧核糖核酸的浓度增加。此外,亲和相互作用及其斜率值观察从相对比粘度(η⁄η₀)^1/3绘制直线对比(复合)/ (DNA)和脱氧核糖核酸的绝对比粘度没有或样品的评估使用方程(12)(表3)。在实验中,这显然是指出,所有样品斜率值也增加了由于不断上升的亲和力。评估边坡研究结果在随后的序列:(海尔哥哥1.215)> (10.915)> (20.630)> (霍奇金淋巴瘤(图0.490)S21和表3)。然而,复杂的(1)表现出优良的亲和力的人,大大小于海尔哥哥。由于存在的2,2′关于环和morpholine-fused芳香平面系统,化合物可以与脱氧核糖核酸强劲通过夹层。结果是很好的按照吸收光谱特性的观察结果。在哪里η和η₀表示为特定DNA的粘度粘度存在复杂和特殊的DNA,然后呢t₀,t_DNA,t_复杂的表示为Tris-HCl平均流动时间的缓冲溶液,DNA的平均流动时间单独的解决方案,与DNA相互作用的平均流动时间样本,分别。误差范围是±2.5% ( )。

3.2.5。评估的DNA——/ BSA-Binding特征使用排放滴定

发射滴定法是一种更敏感的方法检查绑定化学物质和生物分子之间的倾向。排放测量广泛支持审查化合物和脱氧核糖核酸之间的相互作用模式。在脱氧核糖核酸(240μM) Tris-HCl缓冲溶液在室温下(pH值:7.2),所有的测试化合物发出荧光。EB的滴定也执行分子,也是一个相对较低的荧光发射Tris-HCl缓冲溶液(pH值:7.2)在自由州。由于与CT-DNA EB的有效设置,EB荧光团显示非常明亮的荧光在大约610海里(73年]。在调查中,样本浓度(0 - 240μ米)DNA-EB结果的解决方案在一个显著的减少排放强度在610纳米(图5和表4)。结果强烈的夹层,复合物取代EB DNA-EB加合物,导致排放强度下降。光电子转移从DNA的鸟嘌呤基础到激发态的频率可能会造成淬火排放的化学物质的DNA。因此,可以利用EB荧光探测代理竞争结合实验。

K_SV来标示Stern-Volmer绑定常量;K_屁股是表示为协会绑定常量;K_应用程序表现为明显的结合常数, ,K_海尔哥哥= 10⁷米⁻¹在50的浓度μ米海尔哥哥;吉布的自由能变化 ;K_问表现为双分子的淬火速率常数/ Stern-Volmer动态猝灭速率常数 ,生物分子的平均寿命时间淬火在缺乏冷却器= 10⁻⁸年代;吉布的自由能变化 (R= 8.3144 KJ·摩尔⁻¹,T= 298 K);K_磅被表示为Lineweaver-Burk(帕萨特)结合常数;K_SA被表示为Scatchard协会结合常数;K_应用程序被表示为明显的结合常数;n结合位点的数量;是DNA的荧光量子效率比束缚和自由复杂吗 ,这是获得从情节拦截吗F/F₀vs。1 / (DNA),误差范围是±2.5% ( )。在哪里F_相关系数和F_{奥林匹克广播服务公司}表示为IFE-corrected荧光和观察(未修正的)发射强度,分别。d_前女友和d_新兴市场被指示为试管路径长度在激发和发射方向,分别。一个_前女友和一个_新兴市场表示为激发和荧光波长的吸光度的变化,分别。 (在哪里问)表示为样本浓度、排放强度F₀和FDNA / BSA在没有和存在的淬火(样本),分别。在哪里γ= ((F₀−F)/F₀),而C_F是表示样品的浓度。

此外,牛血清白蛋白的强度是监控在350 nm (λ_前女友在荧光滴定= 278海里)。当样品浓度增加时,由于静态猝灭BSA强度大幅减少在基态。它指出,BSA的荧光团不明显暴露于极性的变化74年- - - - - -76年]。牛血清白蛋白的荧光光谱与各种浓度的样品都是估计的,显示在图S26。另外,Stern-Volmer方程(12)- (13(图)被用来分析数据S27和表4)。此外,观察到的DNA和BSA的kq值绑定被发现在1.1636 - -5.2474×10的范围¹²-8.6910和2.6390×10¹²摩尔⁻¹·年代⁻¹,分别。他们也超过了碰撞猝灭常数相比值(2.0×10¹⁰摩尔⁻¹·年代⁻¹)。因此,假设静态猝灭过程带来的加合物结构化合物与牛血清白蛋白之间的碰撞而不是动态的。然而,荧光光谱通常受到内滤效应(款项),这扰乱了光谱分析。激励光衰减由于高度集中解决方案示例。因此,强烈的荧光激发光束面临的是只看到表面。荧光强度降低的内滤效应所产生的一些化学物质的激发和发射波长吸收紫外线。配体的吸收波长的观测值(霍奇金淋巴瘤)和混合配体复合物(1- - - - - -2)在335 - 337海里,牛血清白蛋白激发波长278 nm,和发射波长350 nm被用来评估机上娱乐系统在这种方法的效果。方程(12)是用来解决人生在这个实例中(表4)[77年,78年]。

溴化乙锭的荧光发射强度与脱氧核糖核酸在610海里,与牛血清白蛋白在350 nm表现出明显减少运动增加浓度测试的化合物在解决内滤效应(款项)。此外,没有看到发射光谱变化BSA-complex加合物后,表明基态BSA-compound系统由于静态猝灭机制形成的。也观察到,BSA可能与配合物的极性BSA的荧光滴定法没有明显变化复杂。线性回归相关系数(R²所有物质)值进一步确认,没有发现内滤效应由于这些值都大于0.95。此外,以下Stern-Volmer方程(13)- (15)是用来确定K_SV,K_问,n值(表4)。的K_SV结果测量坡拦截比的线性回归的情节F₀/F和。(问SV方法(图)S22)。方程(14)是用来评估”n”,K_屁股值(42]。同样的,K_应用程序所有样本(明显的结合常数)值估计使用方程(15)(表4)。的值K_屁股和n测定的真数截距和斜率的发现,分别在线性回归的日志(F₀−F)/F和。日志(问由SV)方法二世的帮助下方程(14)(图S22和表4)。ε发现的所有物质都观察到负斜率的线性回归的排放强度vs。(化合物)的帮助下,比尔-朗伯定律方程(一个=εcl)(图S25)和方程(15)支持评估K_应用程序使用价值K_海尔哥哥= 10⁷米⁻¹在50岁μM浓度和测量样品浓度情况下使用比尔-朗伯定律方程。Lineweaver-Burk (16)和Scatchard分析(17)是利用扩大观察和验证绑定亲和力(79年,80年),观察也与Stern-Volmer方法相比(表4)。方程(16)是用来确定K_磅发现的拦截除以斜率的线性回归图1 / (F₀−F)vs。1 / (问)(图S22和表4)。线性回归的情节(γ/C_F)vs。γ是用来支持方程(17),它被用来确定的值K_SA和n负号的斜率和截距除以斜率的发现,分别(图S23DNA / BSA),整体的测量K_b发现在所有情况下都是在随后的序列:(1)> (2)> (霍奇金淋巴瘤)。“n“发现脱氧核糖核酸和牛血清白蛋白结合从Stern-Volmer获得方程(14)被发现在0.9733 - -1.1682和0.9260 - -1.0590化合物,分别。此外,获得n值由Scatchard DNA结合方程(17在0.9711 - -1.0966的范围),这些值几乎等于1(表4)。在这些情况下,复杂(1)显示一个更好的亲和力。因此,提出复合物同时包含一个2,2′关于环平面系统和一个芳环系统与吗啉。他们可以有效地与脱氧核糖核酸通过夹层。另外,荧光量子效率的值(P)比DNA-compound和BSA-compound加合物是0.0900 - -0.2000和0.252 - -0.564,分别。结果测量拦截的线性回归的情节F/F₀vs。1 / (DNA)和1 / (BSA),分别为(数字S24和S28和表4)。结果与粘度、电化学滴定法和紫外可见光谱属性是根据结果良好。

3.2.6。福斯特的计算基于理论的烦恼

烦恼可以区分执行相对取向和亲密的荧光团(81年]。当有一个大过程重叠的受体(复合)的吸收光谱与供体的发射光谱(BSA)。荧光猝灭由于能量传输的激发态物质的牛血清白蛋白(霍奇金淋巴瘤)/ (1−2)。由于担心分析,他们的观察”r“研究结果发现在2.1851 - -2.7127 nm(表的范围5和图6)。它还表明,有一个高概率,能源将从牛血清白蛋白转移到化合物。下列条件在烦恼的效率产生重大影响:(i)的距离(r)应在规定范围内从2到8纳米能量转移,(2)有一个大的发射光谱重叠生物分子(捐赠者)与受体的电子吸收光谱(物质),和(3)牛血清白蛋白和物质过渡偶极子取向正确。牛血清白蛋白传递激发能在烦恼没有复合发光光子从之前的分子系统。这是一个机械化的途径几个电子激发态的分子之间取决于距离。方程(18)可以用来估计能量传递的效率(E)依照烦恼方法和福斯特半径(R₀)亲水系统,评估从方程(19)(表5)。的相对取向因子偶极子(K²)与BSA的几何形状和复杂的偶极子的随机取向的值(K₂= 2/3)的流体解决方案。简而言之,K²值的范围从0到4中被发现,和能量时可以从该组织转移到复合两个分子之间的电子转移。为平行偶极子过渡是一致的,K²等于4,表示最大能量转移,当偶极子的方向是垂直的,K²= 0,表示很弱的能量转移。时的相对取向偶极子是随机的,K²获得等于2/3。n表示为介质的折射指数,平均Φ被表示为BSA的荧光量子产率,和方程(20.)有助于测量归一化光谱重叠积分(J)发射光谱重叠的BSA的电子吸收光谱复合(表5)。以下变量complex-BSA交互决定使用方程(18- - - - - -23),nΦ= 0.15 = 1.36,E= 0.3462 - -0.5769,J= 0.5425 - -0.8215×10⁻¹⁴厘米³·L·摩尔¹,R₀= 2.2770 - -2.4400海里,r= 2.1851 - -2.7127海里,k_等= 5.2957 - -13.6340 J / sB-5339.79 = 4642.53摩尔⁻¹·厘米⁻¹(表5)。观察到的结果R₀和rBSA、Trp213之间,相互复合大大小于8纳米,以及它们之间的关系被发现在下列顺序:0.5R₀(1.1384 - -1.2200)<r(2.1851 - -2.7127)< 1.5R₀(3.4155 - -3.6600)。这意味着有一个坚固的测试化合物和BSA的可能性交换非辐射的取向能量,同意一个静态猝灭机制。这个结果证明了绑定坚持福斯特能量传递理论的条件。Φ表示的量子产率,认为维不变的比率的发射和吸收光子荧光团,它作为一个工具估算荧光发射的有效性相关的所有其他渠道的放松。此外,τ是表示作为生物分子的荧光发射的一生,被描述为整个降解率的倒数吗τ= 1 / (k_r+k_nr)。表示为辐射荧光团的生命周期τ₀= 1 /k_r。的值τ和Φ与方程(21)(表5)。BSA的地面或激发态淬火时接触到一个复合的解决方案。还有一个递减的荧光发射强度。他们分为两个主要类别的动态和静态猝灭。而激发态BSA结合物质在动态或碰撞猝灭机制,BSA是基态非辐射的释放。因此,淬火化合物的浓度影响的动态猝灭。的τ和Φ值BSA与提高化合物的浓度降低。相反,静态猝灭最小化排放而不改变激发态τ或Φ,淬火可分为两大类基于激发态荧光团的一生。另外,这个词k_问(问在方程(分母)是包含在21),牛血清albumin-compoundΦ值加合物系统是由方程(21)。烦恼需要一个相互作用的发射和吸收跃迁偶极矩牛血清白蛋白和测试化合物,分别由于非辐射的荧光团的激发能转移到一个发色团82年]。k_等表示是能量传递的速率,这不仅取决于BSA的发射光谱重叠和化合物的吸光度也ΦBSA的价值,K²,r等。k_等所有物质都是估计的值由方程(22)[83年]。此外,BSA的亮度取决于能力的一个测试化合物吸收光和Φ值,计算的表达式(23)(表5)。化合物具有高吸光度值更高εΦ,也促进有效的发射。

烦恼⟶荧光共振能量转移,

当传输效率为50%,观察到的距离是关键R₀,这是表示作为供体/受体对福斯特半径描述和评估方程(19)。在哪里J是表示归一化光谱重叠积分之间的供体的发射光谱的吸收光谱(BSA)和受体(复杂的),R₀距离是至关重要的共振能量转移的效率(50%) ,平均折射指数的介质(n)= 1.36,荧光量子产率的捐赠(Φ)= 0.15,取向因子相关几何供体和受体的偶极子(K²)= 2/3 complex-BSA互动,E表现为能量传递效率, ,(f),F₀是BSA的荧光强度的存在和没有复杂,r是亲水分离相对于范德瓦耳斯半径l(nm), ,(f)(λ)被表示为纠正或BSA的规范化排放强度的波长范围λ−(λ+∆λ),ε(λ)表示的化合物的摩尔吸光系数λ。辐射,非辐射的衰减和淬火速率常数表示为k_r,k_nr,k_问分别τ₀⟶辐射寿命的荧光团(生物分子)(τ₀= 10⁻⁸年代),复杂的浓度(淬火物种)被描述为问]。 K是引爆一个相对因素的具体轨道交互基于轨道重叠和牛血清白蛋白之间的物质。 k_等是表示汇率共振能量转移,B来标示的平均亮度complex-BSA系统,B=[(Φ₁ε₁+Φ₂ε₂)/ 2)ε摩尔吸光(或)受体的消光系数λ,ε= 43824 LM⁻¹·厘米⁻¹对捐赠(BSA)和ε受体的值= 27373 .20 (霍奇金淋巴瘤)、25346 .40 (1),18076 .40 (2)。B免费的BSA的价值= 6573 .60美元⁻¹·厘米⁻¹。

3.2.7。使用CV方法dna结合特性的分析

简历技巧是最重要的一个工具为研究dna复合加合物的绑定机制。所有测试样本的CV特性的存在和没有DNA扫描速率被处决0.1 Vs⁻¹与潜在范围的+ 2−2 Tris-HCl(5毫米)/生理盐水(50毫米)(pH = 7.2)的解决方案。M^{1 +}/ M^{2 +}氧化还原电对是由复合物,揭示一个阳极和阴极峰。复杂的反应与玻璃碳电极表面被证实是一个一步,单电子,quasireversible氧化还原过程由于氧化还原电对的(我_{巴勒斯坦权力机构}/我_个人电脑)比率值接近统一,这也是由潜在的分离(峰值的变化E_p> 0.0591 V) (84年- - - - - -86年)(图S29和表6)。

ΔE_P是峰分离= (E_{巴勒斯坦权力机构}−E_个人电脑);E°(或)E_1/2是表示正式的电极电位= 1/2 (E_{巴勒斯坦权力机构}+E_个人电脑); 和表示为M的正式的电极电位^{1 +}/ M^{2 +}分别夫妇的束缚和自由的形式。= + 19号(霍奇金淋巴瘤),+ 34号(1),+ 31号(2)。我_{巴勒斯坦权力机构}阳极峰电流,我_个人电脑阴极峰电流。K^{1 +}是结合常数的还原过程,K^{2 +}是结合常数的氧化过程,年代被表示为结合位点的碱基对(bp)与一个复杂的分子,扫描速率是100 mV·s⁻¹结合常数(K_b从线性块日志)值观察(1 / (DNA))vs。日志(我/我₀−我氧化和还原),(我₀−我_DNA)/我_DNA=C_p/C_f与(DNA)和与( )/ (DNA)方法I, II, III,分别。在哪里我₀和我表示为化合物的峰电流在没有和DNA的存在。在哪里C_f和C_b被指示为自由物质浓度和DNA-interacted化合物,分别。(29日)通过比较得到方程(27)和(28)。

年代是表示结合位点(bp)大小,然后呢K_b估计(31日)的帮助年代=(拦截/ 4)^1/2和(K_b= 2年代分别(斜率/拦截)。能斯特方程如下:

E_1/2或和正式的电极电位是米吗^{1 +}/ M^{2 +}夫妇在他们的束缚和自由的形式,分别。在哪里我_阿宝和我_p被指示为峰值电流的复合物(1 - 3)在没有和DNA的存在。在哪里我_{巴勒斯坦权力机构}来标示的阳极峰电流安培,n表现为参与氧化还原的电子的数量(M^{1 +}/ M^{2 +})过程(n= 1),电荷转移系数(或)活化系数(αquasireversible系统)≈0.5,也从Bard-Faulkner计算关系

⟶体积浓度的化合物,一个的横截面积来标示工作电极(玻璃碳)厘米吗²(一个∼0.07厘米²),D₀随着扩散系数来标示(厘米吗²年代⁻¹)米^{1 +}/ M^{2 +}自由和约束形式,分别是表示作为潜在的扫描速率为0.1伏特·s⁻¹。而通过夹层物质通常与脱氧核糖核酸结合,峰值潜在的变化积极的方向发展。当化合物与脱氧核糖核酸结合通过小或大槽或静电吸引力,潜在的变化发生在峰值负方向。在这种情况下,配体(霍奇金淋巴瘤)及其复合物(1- - - - - -2),由于在正方向一致的运动引起的脱氧核糖核酸的增量,绑定模式被描述为主要设置在compound-DNA加合物(图S29),并进一步归结为2,2′关于环和吗啉融合芳香平面系统混合配体复合物,可以创建包含通过夹层由于疏水π- - - - - -π脱氧核糖核酸碱基对堆积相互作用。它也吸收滴定法的评估结果,验证了排放滴定,测定粘度的,biothermodynamic属性。此外,结合常数、结合位点大小(年代),和绑定的比例常数(K^{1 +}/ K^{2 +})米^{1 +}/ M^{2 +}耦合系统进一步证实了亲和力通过夹层。另外,后续方程(24)- (35)支持确定上述参数(87年,88年]。方程(24)获得的改性Stern-Volmer方程(14)(表6)。K_b值为所有样本估计的真数拦截在线性回归的日志(1 / (DNA))vs。日志(我/我₀−我我(图)方法S30和表6)。结合位点大小(bp) (年代),K_b估计方法二世(89年- - - - - -91年)(图S31和表6)。此外,碱基对的网站在一个分子的化合物被称为结合位点大小(年代),也建议应该有一个结合位点,每两个碱基对,和评价年代调查结果中发现的范围从0.1230到0.4520个基点(表6)。一般来说,如果年代值小于1,这表示强绑定通过夹层,如果年代值大于1,这表明槽绑定模式的可能性或静电相互作用92年- - - - - -96年]。此外,复杂(1)绑定效率高于其他由于强劲的dna结合蛋白亲和力通过夹层低结合位点的大小。因此说一种化合物或药物表现出高亲和力,它占据了一个结合位点。与此同时,drug-DNA加合物表现出低亲和力,许多网站大小增加相同(97年]。由于变量绑定状态[M^{1 +}/ M^{2 +})和延迟传质复合体与脱氧核糖核酸片段,交互脱氧核糖核酸的复杂解决方案的增量可以改变氧化还原电位更高的正方向,在阳极和阴极峰电流下降。此外,M的值^{1 +}/ M^{2 +}所有的物质都观察到积极的值(表6)。这表明,化合物的强疏水性使他们通过夹层更有利与脱氧核糖核酸的相互作用。另一方面,如果该值是负的,这表明这种物质更积极与DNA相互作用通过静电相互作用,和K^{1 +}和K^{2 +}表示为绑定不断发现的绑定状态+ 1和+ 2脱氧核糖核酸的化学物质,分别。借助方程(25),线性回归的日志(1 / (DNA))与日志(我/我₀−我)(我)是用来确定绑定的比例常数的发现(K_(红色)/K_(oxi))减少和氧化过程,也是估计使用能斯特方程(32)(表6)。通常,DNA-compound加合物分配槽绑定或静电绑定交互时的比率(K^{1 +}/ K^{2 +}等于1。当比例值小于或大于1,这表明夹层绑定的模式可能发生DNA-compound系统由于疏水的力量吸引(98年,99年]。以下机制导致后者找到compounds-deoxyribonucleic酸系统(表中6):

K_b发现是衡量方法III(图S32和表6)。在这些情况下,复杂(1)显示更大的约束力的有效性等由于其强大的亲和力与脱氧核糖核酸通过夹层。结果,它提出了芳香的复合物是由平面与吗啉基以及2,2′关于平面可以通过夹层强烈与DNA结合的系统,也是验证通过扩散系数的值(D₀孤独和DNA-bound测试化合物的物质援助的后续quasireversible Randles-Sevcik方程(34)(表6)[One hundred.,101年]。添加DNA测试化合物,阳极和阴极峰电流的M (I) / M(2)减少由于递减D₀。很明显建议的评估值D₀脱氧核糖核的acid-bound样本不到免费的测试样品。的值D₀所有样本的DNA缺失和存在的扫描率0.01 - -0.3 V / s测量的线性回归的阴谋_f异丙醇vs。和_b异丙醇vs。使用方程(35)[102年- - - - - -104年)(图S33和表6)。

3.3。通过紫外可见光谱滴定法评价BSA绑定

紫外可见光谱滴定属性是命令式地支持审查结构变化和淬火生物分子的化学物质的性质。BSA的滴定被执行死刑的存在和没有物质Tris-HCl解决方案(图7和表7)。两个独特的吸附峰可以自由BSA的紫外可见光谱的发现:一个在210海里,这是连接到多肽骨架,和其他在280 nm,负责Trp,酪氨酸,板式换热器芳香氨基酸残基。BSA与测试物质的交互指定的电子吸收光谱的变化。淬火通常发生在一个静态或动态阶段。静态猝灭机制只涉及合成牛血清albumin-compound的基态,当一个动态猝灭机制涉及到临时的激发态由于扩散,这让BSA和复合成附近。此外,动态猝灭机制没有结果的电子吸收光谱;它只影响到激发态(105年]。此外,这两种类型有不同的温度依赖性;例如,在动态淬火,淬火常数是随温度上升。相反,提高了温度有利于静态猝灭降低了稳定性和较低的猝灭常数(106年]。BSA的吸收强度被发现在278到280纳米之间。当测试样本浓度增加,吸光度值也引发了伴随着蓝移(浅色)(2 - 5海里),这表明更多的极性微环境暴露在蛋白质的芳香族残基(107年]。它还建议牛血清白蛋白和静态测试化合物在基态相互作用。在这种情况下,评估hyperchromism被发现在65.62%至47.79的范围。研究结果还表明,构象变化可能发生由于共价相互作用H-bonds和静电物质和牛血清白蛋白之间的绑定关系。Benesi-Hildebrand (37)支持评估K_b值(表7)[108年]。的K_应用程序发现的所有物质都估计发现拦截划分斜率的线性回归的情节((一个_∞−一₀)/ (一个_x−一₀)]vs。{1 /(复合)}⁻¹(图S34)。评估K_b发现了所有测试物质在随后的秩序:(1)> (2)> (霍奇金淋巴瘤),值从-22.1246到-28.0038 kJ·摩尔⁻¹。复杂(1)也清楚地显示出具有最大的自发的绑定与BSA等功效。

;一个₀BSA的吸光度来标示仅278海里,一个_∞表现为吸光度BSA的完全约束形式的复杂或配体,然后呢一个_x吸光度的BSA添加不同浓度的复杂或配体,吉布的自由能变化 (R= 8.3144 KJ·摩尔⁻¹和T= 298 K);K_应用程序表示是明显的结合常数计算的紫外可见吸收光谱滴定法。在∆一个_马克斯= (一个_∞−一个₀),∆一个= (一个_x−一个₀),一个₀,一个_x,一个_∞被指示为自由BSA的吸光度,BSA的吸光度增加浓度的化合物,和完全的吸光度值与物质形式的牛血清白蛋白,分别。极限误差±2.5%。

3.4。DFT和分子模型属性

量子化学性质的物质在气相检测用DFT计算。当评估电子结构、稳定性和化学反应的物质,量子化学特性如HOMO、LUMO,和能隙(ΔE可以使用)。Δ的E发现的物质及其生物活性可能是连接。substance-DNA的电子云基本上占据了人类DNA加合物系统,当LUMO电子云主要分布在intercalative金属络合物的配体,如2,2′关于一半。HOMO (DNA)和LUMO的重叠(复杂的)轨道是增强了这种类型的电子云分布,导致复杂的夹层内DNA (109年]。所有化合物的优化几何封闭图8。它也表明了偶极矩(DM)每个化合物旁边。根据中央金属的电子结构,配合物(1- - - - - -2)被发现在单线态(2)或双重基态(1)。与实验结果一致,全金属复合物呈现一个扭曲的八面体几何,在中央金属必将六协调网站,包括两个酚醛O和iminic N原子的配位体,以及关于两个N原子的分子。偶极矩值表明,复合物(1- - - - - -2)更极比自由配体(霍奇金淋巴瘤)。对于复合物,最高及最低的偶极矩,即。12.27和10.06德拜,被分配到复合物(1)和(2),分别。

广泛的研究表明,化学反应主要是由HOMO和LUMO之间的交互。人们普遍承认的动力学稳定性给定的化合物可以与精力充沛的fmo的差距。经验法则是,差距越大,越活动稳定系统。在目前的情况下,HOMO-LUMO差距为3.986,1.871和2.162 eV预测(霍奇金淋巴瘤)和复合物(1- - - - - -2),分别。这些值显示下列顺序的动力学稳定性:铜(1)<锌(2)< (霍奇金淋巴瘤),这进一步表明,所有合成复合物(1- - - - - -2)有更高的反应性比配体与生物分子和可能产生更好的绑定配置文件。

然而,尽管非常方便,广泛用于分子的全球反应趋势,HOMO-LUMO差距并不提供关于系统的活性区域的任何线索。这是当地反应描述符来拯救。解释分子最高的地区或网站退出倾向或接受可用的密度,可以第一个依靠fmo的电子密度分布。图9显示所有测试的fmo化合物。作为自由配体而言,HOMO覆盖整个分子,LUMO不包括吗啉环(除氮原子)。复杂的人类(1)是集中在过渡金属的酚环配体(霍奇金淋巴瘤),而LUMO涵盖了金属和2,2′关于一半。在含锌复杂(2少),fmo是离域,人类扩张只在一个L单位和LUMO覆盖2,2′关于片段。特别是中央金属并不有助于稳定这些fmo(图10和表8)。

额外的描述符如绝对电消极(χ),绝对硬度(η),绝对的柔软(σ),化学势μ_我,全球亲电性(ω),以及额外的电子电荷(ΔN_马克斯)决心从以下方程(38)- (43)[38),及其相关的研究结果总结表8。绝对电负性(χ)表示一种物质是路易斯酸或基地。而χ发现是高,这是归因于路易斯酸,虽然χ发现是低,这是归因于路易斯碱(110年]。是显示在表8,观察到的χ发现复合物(1- - - - - -2)提出,他们作为路易斯酸相比,自由配体。的η研究结果支持区分软硬分子。而η发现是高,这是由于分子的性质。另一方面,虽然η发现是低,这是由于分子的软特性。也明显的软物质的性质更可极化的比较困难的(111年]。观察到的结果就越高η配体的证明,这是一个化学物质相比,复合物(1- - - - - -2)(表8)。全球亲电性(ω)是表示一种物质吸收电子的能力。发现更高的物质ω表明他们可以形成一些与生物分子的相互作用。然而,复合物(1- - - - - -2)有更大的价值ω(5.329 - -5.624)比他们的相关自由配体(2.535),它支持与生物分子复合物包括强大的约束力由于大量的交互模式112年]。也得出结论,量子化学参数的观测结果表明配合物的化学反应(1- - - - - -2)(表8)。

Δ电子伏特(eV)E(eV)⟶HOMO和LUMO能量差距,HOMO⟶最高占据分子轨道与电离势直接相关(我_P=−E_人类没有负号)。LUMO⟶最低未占据分子oOrbital,电子亲和能(EA =−直接相关E_LUMO),ΔE⟶能源缺口(E_LUMO−E_人类)(或)ΔE= (我_P−EA), 在哪里χ⟶绝对的电负性,η⟶绝对硬度(全球),σ⟶绝对(全球)柔软,μ_我⟶化学势,ω⟶全球亲电性指数,ΔN_马克斯⟶额外的电子电荷。μ⟶偶极矩(μ=问×r)是衡量净分子极性,描述了一个分子的电荷分离。这是电荷的产物问分子偶极子的结束,和距离r之间的指控。这些参数是有效的在预测全球反应趋势基于•库普曼的定理。

从fmo的视觉分析,它出来的酚环(霍奇金淋巴瘤),关于单位是最活性复合物的非金属片段(1- - - - - -2)。因此,他们预计最积极参与一系列的分子间的相互作用。另一个行之有效的局部反应性描述符是分子静电势(MEP)。议员描述之间的相互作用分子的电荷分布和一个假设的正电荷113年]。它的一个最大的优点是能够有效地识别“努力”最活跃的站点交互,通过软硬酸碱原则所开创的皮尔森(114年]。图11显示欧洲议会议员的地图(霍奇金淋巴瘤)和复合物(1- - - - - -20.002)计算等值面。在这个图中,红色和蓝色颜色表明地区预计将从事亲核、亲电攻击。两个亲核的网站出现在自由配体的议员。第一个区域周围酚醛O和亚胺N原子和镜子的存在ESP全球最低−46.6千卡每摩尔。第二点是发现附近的morpholinic O原子和与当地最低估计大约−29.5千卡每摩尔。这指出,第一个网站比第二个高活性和同意的事实酚醛网站是结合中央金属在金属配合物的形成。相反,复合物的议员地图(1- - - - - -2)存在负静电势酚盐的单位,而2,2′关于片段进行积极的地区封闭所有H原子固定相反的N原子。这个观察证实,至少在一定程度上,与以前的fmo的分析,突出酚盐和2,2′关于碎片的首选结合位点亲核的亲电攻击,分别。总之,自由配体(霍奇金淋巴瘤)和复合物(1- - - - - -2)作为两性物种出现,能够作为路易斯酸和路易斯碱。类似的系统可以找到整个文献[115年]。

BSA的3 d模型,CT-DNA, 3 clpro宿主生物分子被描绘在图S35。客人的分子,即。,自由配体(霍奇金淋巴瘤)和复合物(1- - - - - -2),第一次停靠在BSA的活性部位来评估他们的亲和力、找出主要的交互,确保稳定的宾主复杂。图12显示最高的对接位置。计算结合能之间测试化合物和BSA的范围从7.2−−10.2千卡·摩尔⁻¹并建议宾主自发形成的复杂。绑定关联的值被发现在下列顺序:−10.2 (1)>−9.5 (2)>−7.2 (霍奇金淋巴瘤)。这些结合能指出复合物(1- - - - - -2)展示优越的亲和力DNA对比配体(霍奇金淋巴瘤)。然而,宾主复合物的稳定性,这构成了第一个标准选择的铅化合物在药物发现管道,不仅取决于他们的固有反应也大小、键长metal-ligand系统,电子密度、极性、金属离子的影响偶极矩、分子间H-bonds,这决定了他们将是多么容易适应在活性部位。此外,维护客人发现了几个共价相互作用分子的活性部位的内部BSA(图S36)。最值得注意的是H-bonding交互,π- - - - - -π叠加和疏水相互作用。例如,配体(霍奇金淋巴瘤与BSA)建立了两个传统H-bonds,它表现为质子受体。在第一个互动,长2.73,酚醛O原子结合Phe506,而第二个接触包括morpholinic O原子和Asn504氨基酸残基。这一发现符合当地反应的自由配体(霍奇金淋巴瘤)作为预测的议员。此外,金属复杂(1)也从事传统H-bonds Lys563,而复杂的(2)没有形成这样的交互。里面的分子对接我们的客人3 clpro也是有利的,显示结合能的范围从6.7−−8.2千卡·摩尔⁻¹。最稳定的宾主复杂归因于复杂(1),(霍奇金淋巴瘤)形成最稳定的一个。之间的亲和力值测试化合物和3 clpro被发现在下列顺序:−8.2 (1)>−7.9 (2)> (霍奇金淋巴瘤)−6.7,它提供了支持增强的金属配合物的反应性(1- - - - - -2)配体(霍奇金淋巴瘤)。

数据13和S37显示客人最好的绑定的姿势和物理相互作用分子建立3 clpro的活性部位。它提出,除了H-bonds (HL),π- - - - - -π堆积相互作用对宾主系统的稳定作出了重大贡献。此外,金属配合物(1- - - - - -2)似乎比cocrystalized配体结合,经常执行一个乐观的控制(116年,117年]。这一发现很鼓舞人心,应该进一步煽动在体外研究,以验证我们的客人的抑制效应分子SARS-CoV-2主要蛋白酶。最后,对接计算CT-DNA双螺旋结构提出有利的结合能之间的所有测试化合物被发现−7.7−8.6千卡每摩尔。此外,所有物质的获得结合能与CT-DNA绑定在随后的序列:−8.6 (1)>−8.2 (2)>−7.7 (霍奇金淋巴瘤千卡每摩尔。如图14两个大脑之间的螺旋,所有物质都有效地夹,他们似乎创建氢键(HL)和复合物(1- - - - - -2),π- - - - - -π叠加(HL)接触鸟嘌呤与胞嘧啶的子单元。因此,在所有情况下,这些观察到的结合能得出金属复杂(1)演示了对DNA高亲和力,BSA和3 clpro蛋白质等。

3.5。抗氧化性能的评估使用紫外可见光谱滴定法

它被定义为任何物质的能力推迟或减少基质的氧化(活细胞的蛋白质/脂质/ DNA /碳水化合物)或自由基的形成。生物系统免受过多的潜在负面影响可氧化的底物的氧化。因此,自由基的能源可能会减少,激进的一代压制,或脂质氧化的连锁传播可能会停止在最初的阶段。他们还捐赠氢自由基或电子,将它们转化为无毒或H₂O分子(118年- - - - - -120年]。近来,人们已经发现,抗氧化剂的研究吸引了特别关注在各种生物研究由于其重要组成部分的执行障碍与癌症有关。观察到的所有物质的抑制效率百分比IC₅₀研究结果对DPPH,哦,O₂^−•,没有自由基化验显示数据S38a- - - - - -S38d和表S14系列- - - - - -肌力。

3.5.1。评估DPPH自由基清除财产

水或甲醇溶液的颜色变化从深紫色到淡黄色DPPH,发色体稳定自由基,结合抗氧化剂分子,这意味着DPPH迅速吸收氢或电子供体组。为基线校正,在这种情况下,一个空白DPPH解决方案在缺乏测试复合应用,和517 nm (ε= 8320⁻¹·厘米⁻¹)获得显著吸收最大。它被发现,当测试化合物浓度(40 - 240μ米)增加,DPPH自由基抑制增长。DPPH自由基是减少抗氧化剂复合(啊),在每个化合物的电子吸光度降低警惕地指出在517纳米121年]。阻止自由基的能力提高了随着样品浓度的增加。评估比例最大抑制的物质被发现在240年μ米在随后的秩序:(抗坏血酸)(85.65)> (168.64)> (259.55)> (霍奇金淋巴瘤52.45)。评估集成电路的₅₀发现标准抗坏血酸和复杂的(1)在80年进行了分析μ米和160μM,分别(图S38a和表S14系列)。此外,%所有物质的清除或最大抑制估计借助方程(44)(表S14系列)。

3.5.2。评估氢氧自由基的抑制

过氧化氢从抗氧化分子,然后接收电子中和成一个水分子。^●哦%的抑制能力确定所有测试物质的抑制在230海里。对所有样本的最大抑制% 240μ观察M在随后的订单:161.10)> (256.14)> (霍奇金淋巴瘤50.68)。的集成电路₅₀发现标准抗坏血酸和复杂1160年)被观察到μ米和200μM,分别。然而,复杂(1)展示了最好的抗氧化能力等(图S38b和表S15)。

3.5.3。过氧化物清除试验

一种至关重要的酶催化剂在身体的防御自由基,超氧化物歧化酶(SOD)快速有效地减少毒性和细胞损伤通过交换超氧化物和水(或)无害的分子。分析了%的抑制物质在590海里。获得的结果在随后的秩序:84.85(抗坏血酸)> (167.17)> (258.18)> (霍奇金淋巴瘤50.42)。然而,复杂的(1)揭示了最好的抗氧化能力,和标准抗坏血酸的评估集成电路₅₀值是120μM和复杂(1)的值为200μ分别为M(图S38c和表S16)。

3.5.4。评估一氧化氮抑制

扩散一氧化氮自由基是至关重要的化学介质,这有助于克服不同时间人类疾病。无自由基清除潜在的所有测试样品也在546海里。它监视电子吸收强度的变化有关样品浓度一氧化氮自由基抑制的结果。当测试样本浓度上升,一氧化氮释放抑制效果也增加。一氧化氮自由基清除能力的测定%所有样品在240μ米在后续订单中获得(抗坏血酸)72.73 > (165.47)> (258.43)> (霍奇金淋巴瘤51.62)。然而,复杂的(1显示优越的抗氧化功效,和标准抗坏血酸的IC₅₀研究结果为抗坏血酸和复杂(1)观察160米和200米,分别(图S38d和表肌力)。

3.6。评价抗菌性

当前研究好奇的关注在体外抗菌性的生物系统,因为这些研究为开发有效的抗菌和抗真菌药物是至关重要的。获得明显的抑菌圈(毫米)值对各种细菌和真菌物种测试样本显示在图15评估结果,总结在表9。微生物活动的结果表明,金属螯合物表现出更大的功效与配体(霍奇金淋巴瘤)对细菌和真菌病原体选择由于改进的亲油性物质在类似的情况下,他们加速细胞壁分解在微生物的酶的生物合成以及损害正常细胞过程由于细胞脂质膜的渗透性增加(122年]。结果表明,配合物(1- - - - - -2 b抗菌性)展示显著大于自由配体(霍奇金淋巴瘤)对所选的微生物,它们与标准药物阿米卡星和链霉素细菌,ketokonazole和两性霉素B对真菌的物种。它也可以拼出基于螯合理论提出的泛音和男子气概的123年]。螯合理论指出的部分交换与捐赠者根金属中心的正电荷,和配体轨道的重叠将减少更大程度的金属离子的极性,最终上升的移位π和d电子在完整的螯合环系统。通过提高金属离子的大小由于极化的减速,螯合也可能提高配合物的亲脂性的特点,进一步刺激脂质膜透性和分解细菌的酶负责细胞壁的形成,因此减速规律的细胞过程。通过阻止细胞壁的生产/蛋白质/ DNA,包括妨碍叶酸代谢和细胞质膜,抗菌药物经常完全消除微生物或防止其细胞生长。另外,样品的作用方式可能是受雇于破坏细胞的呼吸作用过程形成一个在morpholine-fused H-bond iminic集团与活性金属中心的协调组件,抑制细胞的增殖。还透露,增强抗菌活性可以归因于药物动力学的变化,电导率,空间,电子、溶解度、metal-ligand债券长度。的抗菌疗效的差异的一些化合物对各种微生物的不渗透性影响细菌或细胞核糖体的微生物的多样性124年]。%的抑制物质估计(45)(表9)。

(一个,B,C,D,E表示为革兰氏阴性细菌物种大肠杆菌、伤寒沙门氏菌肠型伤寒沙门氏菌肠型,铜绿假单胞菌,分别和弗氏志贺菌。F&G被指示为革兰氏阳性细菌物种金黄色葡萄球菌和蜡样芽胞杆菌。H,我,和J表示为真菌菌株白色念珠菌,黑曲霉、毛霉菌indicus。标准菌株的药物:阿米卡星&链霉素对真菌菌株标准药物:酮康唑、两性霉素B。(控制(DMSO溶液)= 6毫米)。在哪里T和C表示为微生物的直径增长的示例板和控制面板(6毫米),分别。错误限制±2.5 - -5.0% ( )。

3.7。评估的抗癌特性

细胞生存能力和代谢特性可以测量使用MTT试验,这是一个强大而可靠的抗癌特性的方法。所有测试化合物的抗癌功效MTT试验研究对A549 HepG2, MCF-7, NHDF细胞系(125年]。根据比色方法,集成电路₅₀所有测试物质进行评估的结果作为细胞生存能力/生长抑制的% (126年]。即使比配体复合物表现出优越的活动对一些癌症细胞株(HL), NHDF细胞系只是温和顺铂的摄动。然而,复杂(1)细胞毒性最高潜力等127年]。获得的结果在随后的序列如下:(顺铂)> (1)> (2)> (霍奇金淋巴瘤)(图16和表10)。细胞毒性效果依赖于dna结合形式,结构活性关系,以及药物浓度和潜伏期接触(128年]。此外,建议这些复合体由吗啉融合主要芳香和二级2,2′关于平面系统与金属中心,方便简单的插入DNA碱基对。按花呢的螯合理论,发生了电荷平衡的配体和金属离子之间的协调,而最小化金属离子的极性,导致测试的功能配合物通过通过细胞膜脂质层。因此,它推迟了细胞壁的合成/蛋白质/核酸。测量%的这些化合物的抑制增长的结果总结表10。此外,dna测试结果使用这些复合物,包括凝胶电泳、紫外光谱滴定法、水动力,排放,和简历的发现,是在良好的协议与细胞毒性的研究129年]。表达式(46)和(47)支持的%生长抑制和细胞生存能力。复杂的(1)已被证明具有更大的生物效率,其中,也基于路易斯酸,溶解度,电导率,键长metal-ligand,电荷,电子密度、偶极矩、分子间氢键,和质子转移平衡,等等。这些重要元素也可能导致增加的生物活性。的铜⁺在过渡金属离子是独特的因为它的大小,d¹⁰电子配置、柔软和灵活的几何特征的扭曲的协调。铜的影响⁺是一种减少复合体的构象、对称和功能,导致增加的生物功效。根据配体供体选择、铜⁺也可以减少分子干预。尽管这两个作为d¹⁰离子、铜⁺是柔和的,比锌更灵活^{2 +}离子。因此,铜复杂可能促进DNA损伤而抑制其修复,产生双重影响。根据大量的研究发现,通过细胞凋亡或酶抑制铜配合物的抗癌功效已被证明。

普通集成电路₅₀值从至少三个独立实验的药物浓度μ克/毫升50%的细胞死亡后72小时暴露。A549, HepG2 MCF-7, NHDF表示为人类肺癌细胞系,肝癌细胞系,乳腺癌细胞系,正常的人类皮肤成纤维细胞细胞系。

错误限制±2.5 - -5.0% ( )。

4所示。结论

所有化合物处理多样化的分析、光谱和x射线衍射分析。配合物的检查结果(1- - - - - -2)提出了一个八面体几何。凝胶电泳结果表明,复杂(1H)显示优秀metallo-nuclease功效₂O₂环境。观察到的dna结合特性的化合物通过spectro-electro-hydrodynamic和荧光滴定披露复合物(1- - - - - -2)可以绑定到脱氧核糖核酸通过夹层。所有样本的观察BSA-binding常量建议复合物可能与BSA在静态模式下,由担心进一步支持检测。复杂(1)还拥有最好的DNA——/ BSA-binding亲和力与他人相比。这些物质的电子配置数据从DFT计算获得,它们的分子对接研究这些物质的相互作用的亲和力与DNA / BSA / SARS-CoV-2。研究结果表明,金属配合物绑定自发地在这些生物分子的活跃的网站。此外,增强反应复合物对自由配体的上下文中也占FMO理论。所有物质的理论测量报告非常符合实验结果。金属配合物的抗菌性暴露有高度显著的抑制效力比配体(霍奇金淋巴瘤)。提出的扫气属性复杂(1)突出具有更大的潜力比其他物质清除自由基。观察到的在体外所有物质和抗癌特性的发现顺铂(CP)透露,复杂(1)显示最好的细胞毒性效率等,以及隐约的影响正常细胞被发现顺铂相比较少。在未来,复杂(1)可能抗癌剂的函数作为一个全新的类。

数据可用性

spectro-electro-hydrodynamic和荧光滴定和比较理论测量DNA / BSA / SARS-CoV-2生物分子,彻底的清除,和细胞毒性属性都包含在这篇文章中,配体和配合物的物理化学特性来支持本研究的发现可以在引用https://doi.org/10.1039/c8ra09218d和https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2022.111953。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突的这项工作。

确认

作者要感谢罗兹大学观光业,6140年,南非,对金融支持到2022年博士后研究奖学金计划。RWMK承认NRF格兰特UID 141979和罗兹LCMS和XRD设施。k . Sakthikumar谢谢教授瑞WM克劳斯和化学系主任还提供实验室设施和记录诚挚的感谢尊敬的印度总理,斯里兰卡Nareindra莫迪,他出色的支持与社会的决心。B.K. Isamura感谢高性能计算中心(项目CHEM0802)和凯文•洛布教授提供的计算资源。

补充材料

表(S1-S17)和数字(S1-S38)封装在电子辅助信息文件。(补充材料)

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