合成、dna结合蛋白、抗癌评价和分子对接研究Bishomoleptic和Trisheteroleptic Ru-Diimine复合物轴承2 -喹喔啉(2-Pyridyl)

文摘

在此,我们报告的合成和表征bishomoleptic和trisheteroleptic钌(II) polypyridyl复杂,即[俄文(bpy) 2 (2, 2′pq)] (PF6) 2(1)和[俄文(bpy)(苯酚的)(2,2′pq)] (PF6) 2(2),分别在bpy = 2, 2′关于环,苯酚的= 1,10-phenanthroline,和2,2′pq = 2 -(2′吡啶基)喹喔啉。复合体的特征元素分析,热重分析,¹核磁共振,红外光谱,紫外吸收、发射光谱和电化学。其结构经单晶x射线衍射分析。配合物1和2在斜方晶系的结晶,Pbca, P21和单斜,/n系统,分别。各种光谱技术被用来研究两个配合物与小牛胸腺DNA之间的相互作用(CT-DNA)。实验数据证实了分子对接研究,采用两种不同的DNA序列。两种复合物,1和2,通过一个小沟结合DNA的绑定模式。MTT实验表明,两种复合物诱导细胞凋亡的MCF-7(乳腺癌)细胞在低浓度。共焦显微镜显示2更有效地定位在细胞核和内在化MCF-7比hek - 293。

1。介绍

钌二亚胺配合物一直兴趣由于其各种应用程序在催化1,2和金属药物3]。更具体地说,钌二亚胺配合物表现出端粒酶和拓扑异构酶抑制4,5),以及蛋白酶活动(6]。他们可以诱导细胞凋亡在肿瘤细胞复制细胞周期的不同阶段通过夹层或光致激发后,导致应用程序在光动力治疗7,8]。

专注于配体框架,外围功能化的二亚胺导致多功能金属药物的发展包含第二和第三行过渡金属轴承dipyridophenazine (dppz) [9),1 10-phenanthroline-5 6-dione [10,11),或喹喔啉配体12- - - - - -14]。更具体地说,2,2′pq被证明是一个多才多艺的配体,可以绑定到大量的过渡金属(15]。喹喔啉的一部分存在于许多药用感兴趣的分子,具有抗菌、抗病毒、抗真菌、驱虫剂和抗癌特性(16,17]。

协调金属离子时,生成的复合物有有趣的生物无机的应用程序。例如,[ReOCl₃(2,2′pq)可以有效地分裂质粒pBR 322 dna在辐照产生单线态氧和羟基自由基(18]。此外,公司2,2′pq Pt-diamine复合物(19在IC)和研究结果对小鼠白血病₅₀值的范围∼40μm .广场平面和八面体Rh(我)和Rh (II)配合物组成2,2′pq作为配位体展览活动对platelet-activating因子(PAF)参谋长(20.),而有机金属俄文(II)配合物和芳烃配体2,2′pq (21绑定到寡核苷酸和展览细胞毒性与集成电路性能₅₀< 1μm .钌配合物轴承2,2′pq配体也被报道(22),Δ——和Λ-enantiomers[俄文(bpy)₂(2,2′pq)]^{2 +}绑定到寡核苷酸双d (CGCGAATTCGCG)₂(23]。

Trisheteroleptic二亚胺俄文复合体生物无机的化学应用非常稀缺的文献中,其中一个例子是[俄文(bpy) (dppn) (CH₃CN)₂]^{2 +}据Albani et al。24),展品双重作用,两者兼而有之¹O₂辐照后生成和配位体交换。在另一个实例,28日图书馆俄文(II) trisheteroleptic二亚胺配合物制备使用固相合成[俄文(phen-Me屈服₂)(dppz-Me₂)(phen-CONH₂)]^{2 +}作为时间500 -对乙酰胆碱酯酶抑制剂更有效比homoleptic[俄文(苯酚的)₃]Cl₂(25]。此外,Bhat et al。26)最近报道trisheteroleptic Ru-complexes展览“分子光开关效应”和对海拉和HL-60细胞株是有毒的,而细胞吸收局部细胞核。这些报告显示Ru-trisheteroleptic复合物的高潜力的设计多通道metallotherapeutic代理(27]。

证明亲和力的启发,2,2′-pq-containing金属配合物对DNA和机会的多样性开放从trisheteroleptic配体结合廖俄文(II),在这项研究中,我们报告的制备和表征trisheteroleptic[俄文(bpy)(苯酚的)(2,2′pq)] (PF₆)₂复杂的与其[俄文(bpy)₂(2,2′pq)] (PF₆)₂同行。后者研究因为尽管它完全结构特征没有之前提出,其绑定模式DNA报道;因此,它可以为我们的结果是一个很好的对比。因此,配合物(方案1)结构特点,与CT-DNA trisheteroleptic复杂交互的报道。此外,对MCF-7复合物进行了测试和hek - 293肿瘤细胞,而分子对接分析已经完成获取详细信息的绑定模式与CT-DNA配合物1和2。

2。实验

2.1。材料和方法

2.1.1。一般考虑

溶剂和试剂被用作来自奥尔德里奇,费舍尔,默克公司。CDCl₃进一步提纯蒸馏/ K₂有限公司₃并存储在黑暗/ 4 a分子筛。元素分析得到leco - 183中文分析仪。红外光谱进行了2.0厘米⁻¹决议,日本岛津公司红外Affinity-1光谱仪使用KBr丸。瓦里安统一加上仪器(300 MHz)是用于获取核磁共振光谱、校正的实现溶剂峰是由作为内部标准。日立u - 2000和瓦里安卡里3 e的紫外可见光谱分光光度计是用来记录。用石英比色皿的路径长度为1.0厘米。2 - 2′-pyridyl-quinoxaline (2, 2′pq) (28),顺式[俄文(bpy)₂Cl₂][29日),和cis -[俄文(DMSO)₄Cl₂][30.)准备在文献中提到的,和所有分析数据同意这些报道。,8经光谱记录使用Q-TOF质谱仪(Maxis的影响,力量Daltonics,不来梅,德国)。TGA进行了TGA / DCS1梅特勒-托利多分析仪。更多细节可以发现实验过程的支持信息。

2.1.2。电化学

所有电化学实验AFCBP1松仪器公司稳压器。三电极电池被用于获取循环voltammograms。玻璃碳电极使用一个工作,一个柜台铂丝电极,参比电极,即Ag / AgCl(氯化钾3米)。后者取代了由Ag)在某些测量线pseudoreference电极。每次测量前,工作电极与氧化铝精炼粘贴(1μ在抛光布米)。每次测量前,解决方案与氩气净化10分钟,和二茂铁作为内部标准。所有voltammograms记录100 mV / s扫描速度,除非另有注明。

2.1.3。x射线结构测定

表1总结了数据收集和结构优化为1和2。x射线结构确定了合适的单一红色水晶的1和2增加了分层与正己烷的集中二氯甲烷的解决方案。单晶数据收集力量智能风面积探测器衍射仪(Mo Ka辐射,λ= 0.71073)。接触强度数据集成来自多个系列框架(0.3宽度)覆盖的倒易空间范围(31日]。结构解决了SHELXT [32)和精制在F2全矩阵最小二乘法(shelxl - 2014) [33),使用Olex2软件包[34]。图形材料准备与汞3.10程序(35]。CCDC沉积的电话号码是2052212 - 2052213。

2.2。俄文复合物的合成

2.2.1。合成[俄文(bpy)₂(2,2’pq)] (PF₆)₂(1)

100毫克(0.206更易)顺式[俄文(bpy)₂Cl₂1.2)和51.2毫克(eq)。2, 2′pq溶解在一个8:2包裹20毫升的混合物,在一夜之间解决方案是回流。旋转蒸发器中的溶剂被移除,KPF的饱和溶液₆在水中添加(15毫升),导致红色沉淀的形成。混合物在烧结过滤漏斗,用水洗和醚,风干。由此产生的固体溶解在最少的MeCN并受柱层析法(中性氧化铝,MeCN溶剂)。橙色乐队淋洗首先是孤立的,集中的,添加乙醚提供160毫克的红色固体。收益率:85%。肛交。发现(钙)C₃₃H₂₅F₁₂N₇P₂俄罗斯:C, 43.10 (43.53);H, 2.81 (2.77);和N, 10.80 (10.77)。¹核磁共振(acetone-d₆,ppm): 10.10(年代,1 h, 2, 2′pq), 9.26 (d, 1 h, 2, 2′pq), 8.90 (d, 2 h), 8.76 (d, 1 h, 2, 2′pq), 8.64 (d, 1 h, 2, 2′pq), 8.34 - -8.09 (m, 9 h), 7.96 (d, 1 h), 7.89 (m, 1 h), 7.79 (d, 1 h), 7.66 (m, 2 h), 7.57 - -7.47 (m, 5 h)。红外(KBr,厘米⁻¹):842 (PF₆^{- - - - - -})和761年(PF₆^{- - - - - -})。在甲醇HRMS-ESI,积极,m / z: 310.5596 / 2 (calc, 310.56)。

2.2.2。合成[俄文(bpy)(苯酚的)(2,2’pq)] (PF₆)₂(2)

33毫克(0.0649更易)顺式[俄文(bpy)(苯酚的)Cl₂](细节在SI)和16.14毫克(1.2 eq)的2,2′pq溶解在一个8:2 10毫升包裹混合物,一夜之间,解决回流。旋转蒸发器中的溶剂被移除,KPF的饱和溶液₆在水中添加(15毫升),这导致brown-orange沉淀的形成。混合物在烧结过滤漏斗,用水洗和醚,风干。由此产生的固体溶解在最少的MeCN并受柱层析法(中性氧化铝,MeCN溶剂)。橙色乐队淋洗首先是孤立的,集中的,添加乙醚提供51毫克的一道桔红色固体。收益率:84%。肛交。发现(钙)C₃₅H₂₅F₁₂N₇P₂俄罗斯:C, 44.64 (44.98);H, 2.81 (2.70);和N, 10.56 (10.49)。¹核磁共振(DMSO-d₆,ppm): 10.19(年代,1 h, 2, 2′pq), 9.30 (d, 1 h, 2, 2′pq), 8.85 - -8.74 (m, 6 h), 8.44 (t, 2 h), 8.26 (m, 2 h), 8.13 - -7.97 (m, 2 h), 7.87 - -7.69 (m, 4 h), 7.52 - -7.30 (m, 6 h),和7.16 (m, 1 h)。红外(KBr,厘米⁻¹):840 (PF₆^{- - - - - -})和770年(PF₆^{- - - - - -})。在甲醇HRMS-ESI,积极,m / z: 322.5589 / 2 (calc: 322.561)。

2.3。dna结合蛋白的研究复杂的2

所有实验涉及DNA相互作用复杂2进行了Tris-HCl缓冲与pH = 7.0是由溶解0.394克(2.5更易)三(羟甲基)的甲胺盐酸盐(Tris-HCl)和1.461 g(25更易)氯化钠Milli-Q 500毫升的水。方法的详细描述在SI DNA结合的研究包括圆二色性(CD)测量,吸收滴定,粘度测量、荧光发射光谱。

2.3.1。体外细胞毒性研究和共焦显微镜

MTT试验是用于测试MCF-7和hek - 293细胞的生长抑制作用的化合物1和2和cis-platin36]。激光共聚焦显微镜是用来研究细胞吸收的化合物。详细描述的方法还提供了在SI。

2.3.2。分子对接研究

对接研究进行了使用球型工具1.5.4 AutoGrid4和AutoDock4之间执行盲对接计算钌(II)配合物与DNA序列。提供了一个完整的描述如果一起输出文件。

3所示。结果与讨论

3.1。合成

实现所需的复合物的制备中所示方案2。实现trisheteroleptic钌配合物的制备,提出了几种方法在文献[37- - - - - -39),主要是通过使用羰基俄文复合物或光化学过程。然而,我们发现最方便和可靠的方法获取trisheteroleptic俄文是逐步替代复杂的不稳定配体,与每个中间容易可孤立的和特征。因此,最初,两个DMSO分子被一个bpy分子取代cis -[俄文(DMSO)₄Cl₂在文献[]前体,如前所述40]。使用CHCl₃导致低产量和不溶性产品;因此,选择回流甲苯作为溶剂,而不是41]。反应的cis -[俄文(bpy) (DMSO)₂Cl₂)与一个eq.回流DMF中苯酚的10 eq。氯化锂的存在导致的形成heteroleptic cis -[俄文(bpy)(苯酚的)Cl₂复杂的。反过来,这中间反应eq. 2, 2′pq配体在回流EtOH-water混合物,chloride-PF之后₆⁻交流,提供所需的trisheteroleptic复杂2。

配合物1和2都是耐热300°C,就是明证温谱图(参见SI的详细讨论,人物S1和表S1),他们的纯度由元素分析确定。高分辨率质谱的复合体,在甲醇,积极的模式及其相应的同位素分布模式是按照拟议的结构(方案1)。

3.2。电子吸收和发射光谱

配合物1和2的紫外可见光谱测量在乙腈显示典型的MLCT转换光谱中的可见光区域。更具体地说,这两个配合物显示吸收最大值在507 nm和428 nm的摩尔吸光系数值5000 - 10000⁻¹·厘米⁻¹分别两个分配过渡到单线态MLCT激发态(俄文^二世⟶_二亚胺)[42]。这些乐队相距79海里由于二亚胺轨道的不同的能量,导致两种不同的转换。然而,轨道的能量差的三个不同的二亚胺trisheteroleptic复杂2不够大,导致三个乐队的出现(39]。长尾500海里后的光谱表明spin-forbidden过渡³MLCT状态,报道类似的复合物(43]。

两个配合物显示一个广泛的发射光谱带兴奋的乙腈溶液中500海里时,发射波长750 nm。这种排放来自于地势较低³MLCT形成通过系统从一个状态¹MLCT吸收后(42,44]。归一化吸收和发射光谱对配合物1和2所示图1结果总结表2。

3.3。电化学数据

1和2的循环voltammograms MeCN图所示2,E_1/2值表中给出3。两个配合物显示一组三个可逆的削减和一个可逆的氧化。减排ligand-based而氧化已被指定为俄文^{II / III}氧化(42,45]。

用苯酚的配体取代bpy配体1收益率复杂2,还原电位是略有影响。更具体地说,第一个还原为复杂1位于−1.023 V vs Fc^{+ / 0},而对于复杂的2,它发生在−0.889 V与Fc^{+ / 0}。这种趋势继续接下来的减少,减少的复杂2∼140 mV发生更少的负面价值。这可以解释的 - - - - - -二亚胺的接受能力。由于苯酚的降低撒谎 - - - - - -轨道比bpy由于移位增加一个融合芳环,可以更容易地减少复杂的2比1。可逆氧化位于1.190 V和1.343 V vs Fc^{+ / 0}分别为1和2。增加捐赠俄文^二世轨道的轨道的二亚胺稳定氧化态+ 2导致更积极的潜在的氧化trisheteroleptic所需的复杂。

3.4。晶体结构测定

我们孤立适合x射线单晶结构测定配合物1和2。分子结构如图3总结在表,选择债券距离4。在这两种配合物,金属采用一个扭曲的八面体协调环境,根据三双齿配体的存在形成五元螯合环咬角约为78°。此外,在这两种复合物,metal-N_喹喔啉键长是metal-N细长的对_吡啶基键长,这种差异可以解释的更少σ捐赠的喹喔啉N-atom N_吡啶基一半。支持这一观点,它是有益的比较几个late-transition金属配合物的晶体结构,包含了2,2′pq配体,这为我们,特别是复合物与密苏里州(46],再保险[18,47,48),和W (49,50]。在所有情况下,metal-N同样的趋势_喹喔啉和metal-N_吡啶基债券的长度,发现在1和2中,还发现这些复合物(表5)。此外,通过更详细地检查1和2之间的结构信息,metal-N更短_喹喔啉键长2(2.097)相比,1(2.119)可以证明,指向metal-N可能增加_喹喔啉键的强度在2。这个几何观测符合电化学测量前面所讨论的,这将意味着更明显back-donation喹喔啉的一部分在复杂的2。

3.5。dna结合蛋白的研究

3.5.1。圆二色性实验

圆二色性的研究使DNA构象的程度的监测浓度增加的复杂的2,因为众所周知,DNA CD谱改变的有约束力的分子。这是由于DNA和配体过渡的配对或由于修改DNA基础耦合几何的变化紧随其后。随着CD光谱显示(图4),除了复杂的2两谱带的强度变化的CT-DNA b形式。在复杂的存在2中,积极的乐队在280海里在强度显著降低,这表明模夹层(53]。此外,负峰在246 nm的增加,并同时注意到一个轻微的蓝移。因此,负乐队的提高导致渐进展开的DNA。此外,减少观察到最大的正峰表明一个更紧凑的结构(54,55]。随之而来的CD光谱的变化表明变化基本叠加和解除CT-DNA的螺旋构象。这些类型的改变CD信号可以分配给修改二级结构的DNA和提供额外的证据表明复杂2结合槽的DNA。

3.5.2。吸收滴定

比率的吸收光谱Tris-HCl缓冲恒定浓度的复杂(20μΜ)和增加的浓度DNA从0到400μΜ可以在图中找到5。吸光度的峰值在488 nm和514 nm归因于MLCT复杂的转换,添加特定的DNA后,不断增加,一个浅色的转变。此外,乐队的强度在345 nm和380 nm),这是归因于ILCT转换(22),显示了一个类似的行为与复杂的MLCT 2。Hyperchromism非常轻微的蓝移可以归因于采用适当的构象的复杂债券的芳香环的系统可以连接的扭力槽相匹配的DNA。它可以假设这种交互影响的复杂的吸收带,由hyperchromism观察到514海里在50%左右,这表明槽绑定的复杂与DNA相互作用。

结合常数K_b计算,从三个不同的实验,图的斜率的比值(DNA) / (ε_一个−ε_f)和(DNA)的拦截514海里,等于4.46×10⁵米⁻¹(表6)。这个值显示了DNA和伟大的亲和力有协议与其他金属配合物包含了2,2′pq配体(59]。此外,这个值大于K_b[俄文(bpy)₂(苯酚的)]^{2 +}[俄文(bpy)₃]^{2 +}和[俄文(苯酚的)₃]^{2 +},等于9.1·10³米⁻¹0.248·10⁴米⁻¹和0.349·10⁴米⁻¹分别为(3,60,61年),这表明2,2′pq配体与DNA的相互作用中起着重要作用。另一方面,2是低于10倍的Kb Kb的典型intercalators[俄文(bpy)₂(dppz)]^{2 +}(K_b> 10⁶米⁻¹)[62年]和[俄文(苯酚的)₂(dppz)]^{2 +}(K_b= 6·10⁷米⁻¹)[63年),进一步支持槽绑定模式。此外,通过应用方程ΔG =−RTlnK_b,在那里R气体常数,T= 298 KK_b计算是计算结合常数,ΔG−32.22焦每摩尔⁻¹(−7.7千卡每摩尔),表明自发交互的复杂和CT-DNA,而对于EB,ΔG值估计−8.7千卡/摩尔(64年]。

3.5.3。粘度测量

粘度测量进行进一步调查2和CT-DNA之间的交互。为了测试结果的再现性,三种不同的测量被为每个不同比例小于0.3。图6显示了相对粘度的DNA与r比率。观察到一个明显的减少,至0.68,随着复杂的浓度增加,之前确凿的迹象表明,复杂的绑定凹槽的双螺旋结构减少其有效长度,因此其粘度。因此,明确intercalative DNA结合模式可以被排除在外。

3.5.4。与溴化乙锭竞争力研究

与越来越多的配合物1和2,降低排放强度的观察(图7,图S31)相关竞争力的复合物。同样,在高浓度(c> 2·10⁻⁴米),配合物1和2破坏DNA-EB复杂,导致荧光发射的显著下降。荧光猝灭的程度EB-DNA并不反映的程度的intercalative模式钌配合物因为或等于浓度较低,只有观察淬火(不足r= (EB) /(2)复杂= 1在排放强度降低23%)。绑定的淬火EB-DNA可以归因于势能或能量转移反应和配合物之一。EB绑定到DNA的淬火化合物与线性Stern-Volmer方程1和2在协议(65年]。 在哪里我_o和我代表了荧光强度在缺席和冷却器,分别;K_svStern-Volmer常数;K_问淬火速率常数;和τ_ο是没有弄熄的分子(DNA的平均寿命τ_ο= 10⁻⁸s) (65年,66年]。从派生的回归线的斜率图(我_o/我vs。r=(复杂的)/ (DNA)), K_SV值为每个复杂计算为0.87 M⁻¹和0.96⁻¹分别为1和2,表明2展品更好的亲和力CT-DNA,可能由于苯酚的一部分对相互作用的机制的贡献。的K_sv值(表6)确认槽绑定和其他在同一数量级为钌配合物槽绑定能力(67年,68年]。

此外,从方程(1),淬火速率常数,K_问计算10¹¹米⁻¹和10¹²米⁻¹分别为1和2,指着一个静态猝灭机制,自限制为动态猝灭过程K_问= 2.0 * 10⁸米⁻¹。然而,进一步的实验在不同的温度下应该进行验证淬火机制。另一方面,减少排放的强度与DNA复合物的亲和力,可以用来计算他们的结合常数,根据方程(69年,70年]: 在哪里K_应用程序是明显的DNA结合常数1或2,K_海尔哥哥EB的DNA结合常数(= 1.25·10吗⁶米⁻¹),(EB)_50%和[俄文]_50%EB和复合物1或2的浓度50%的EB分子EB-DNA流离失所(54]。如图8,减少排放强度在50%R= 3,R分别为1和2 = 2,(R=(复杂的)/ (EB-DNA))都表明复合物结合强不如EB DNA,因此不取代EB,因此,槽绑定模式建议。这些发现符合上述实验的结果。

3.5.5。细胞毒性研究

体外研究测试的抗增殖活动1和2对MCF-7细胞系(人类乳腺癌细胞线)和健康(hek - 293,人类胚胎肾健康细胞293)。集成电路₅₀值的复合物和cis-platin细胞系都计算和结果总结在表7。两者之间的配合物2对MCF-7细胞(集成电路提供了最高的活动₅₀= 6.2±1.2µΜ),几乎等于cis-platin (IC₅₀= 5.19±0.8µΜ);然而,两种复合物导致几乎没有细胞凋亡hek - 293(至少测试浓度)。苯酚的配体的存在也引起不同活动的2比1,这可以归因于bpy相比更大的苯酚的疏水性,同时突出了稠杂环的力量设计metallodrugs[半个73年]。观察到的抗肿瘤活性的复合物比其他bis-1报道,10-phenanthroline或与其他metallodrugs联吡啶钌配合物和类似携带2,2′pq配体(表7),突出的效力2,2′pq抗增殖活动的一部分。

此外,共焦图像(图9)表明,配合物1和2可以定位在两个细胞系,和本地化模式取决于细胞系。因此,在hek - 293,复杂的2是局部细胞质;然而,局部细胞质和细胞核MCF-7细胞。后者表明2内在化MCF-7细胞可以作为一个最有效的抗肿瘤剂。

3.5.6。分子对接与DNA序列的复杂

分子对接是一个吸引人的技术解释成drug-biomolecule交互。考虑到实验数据的DNA结合1和2,进行分子对接研究为了确定最可取的生物分子结合位点,假设DNA和钌配合物在抗僵硬。复杂1已经通过1 d和2 d核磁共振研究,表明这两种同分异构体Λ——和Δ-interact寡核苷酸通过相同的模式,可以为我们提供了我们一个很好的指标对接计算(21]。配合物1和2的选择优化结构从DFT计算获得在气相被用于对接实验,利用晶体学数据。一系列的DNA双序列以槽绑定测试,和较低的(更稳定)的能量之后。对接的结果展示在表8并确认实验数据。根据我们的计算,对接两个配合物1和2与DNA双序列(TCATAAATGTATCTAAGTAG)成功的互动₂和(ACCGACGTCGGT)₂通过小沟绑定。实际上,复杂2码头前序列由两个不同的模式,通过π芳香的苯酚的系统和2,2′T pq- - - - - -一个(图10(图)和C-T区域11),分别。此外,在二十的运行时,通过执行绑定π芳香体系2,2′pq,与胸腺嘧啶的芳香系统B-helix T4。另一方面,π芳香的苯酚的系统交互的芳香系统糖和胸腺嘧啶B-helix的病人。的bpy一半不插入但传达观点相反的链。这些结果符合这一事实t基地的地区适合配体使最优范德华接触和与俄罗斯的文学(2)二亚胺配合物(23,74年,75年]。结合能在−7.33千卡∙摩尔⁻¹和−7.18千卡∙摩尔⁻¹当2通过苯酚的结合,2,2’- pq配体,分别。这些结论是按照数据的计算ΔG紫外可见(见上)。

至于(ACCGACGTCGGT)₂序列,结合位点略有不同,因为π苯环芳香族系统2,2′pq 2场比赛的一部分π芳一个螺旋的DNA胞嘧啶制度(423 d:: DC9)但不与苯酚的,即对亲水链(图S4)。范德瓦耳斯相互作用增强复杂与DNA的稳定。另一方面,复杂1加合物与DNA序列通过2,2′pq一半,结合能−7.03千卡·摩尔⁻¹和−6.76千卡·摩尔⁻¹分别为(表8)。关于(TCATAAATGTATCTAAGTAG)₂序列,π芳香体系2,2′pq 1与交互π芳香体系的胸腺嘧啶B-helix DNA (5 d2q: B: DT16)(图12);然而,它与(ACCGACGTCGGT)₂通过序列π芳香胸腺嘧啶的一个螺旋的DNA (423: B: DT20)(图S5)。同时,强大的H-bond和平均1.765键长之间形成的氢原子鸟嘌呤(DG67: 21)和喹喔啉氮(图S6、表9)。这是按照先前的发现对于复杂1 (23]。此外,核磁共振研究钌配合物代替2,2′pq配体揭示小沟结合模式。钌配合物的八面体几何不支持的有效干扰笨重的2,2′pq配体(76年]。

4所示。结论

总之,两个heteroleptic钌(II) polypyridyl复合物,1和2,准备在一个高效的、逐步的方式,和他们的光物理和电化学性能研究。电化学数据显示,trisheteroleptic复杂比bis-analog容易降低基于不同的配体的电子性质。复杂的2与细胞DNA通过小沟绑定模式就是明证各种光谱技术,水动力实验,分子对接研究。1与DNA之间的相互作用已经被核磁共振光谱学之前报道,但通过这个研究是有据可查。对接实验表明,两种复合物相互作用与双小沟绑定序列(TCATAAATGTATCTAAGTAG)₂和(ACCGACGTCGGT)₂在绑定模式下有一些差异。复杂的结合通过2,2′pq和苯酚的配体与前喜欢胸腺嘧啶和糖基地和后者胞嘧啶的网站。理论计算结合能的协议与实验一(−7.7千卡∙摩尔⁻¹)。另一方面,1与序列通过2,2′pq配体与胸腺嘧啶的偏好。最后,在体外实验中揭示的重要作用2,2′pq复合物的细胞毒性。两个配合物作为有前途的抗肿瘤药物具有复杂2定位在细胞核中,比1和cis-platin更好的活动。更广泛的理论研究进行了合理的配体metallodrugs设计。

缩写

aeip:	(2)- Anthracen-9-yl 1-ethyl-imidazo[4,五楼][1,10]邻二氮杂菲
1H NMR:	质子核磁共振光谱学
bpy:	2,2′关于苯酚的= 1,10-phenanthroline
2:	2′pq = 2 -(2′吡啶基)喹喔啉
CD:	圆二色性
CT-DNA:	小牛胸腺DNA
下降:	4、7-Diphenyl-1 10-phenanthroline
dmp:	2 9-Dimethyl-1 10-phenanthroline
DMF:	N, N二甲基甲酰胺
DMSO溶液:	二甲亚砜
海尔哥哥:	溴化乙锭
Haip:	(2)- 9-Anthryl 1 h-imidazo[4,五楼][1,10]邻二氮杂菲
hek - 293:	293年人类胚胎肾健康细胞
,8经:	高分辨率质谱法
ILCT:	Interligand电荷转移
KSV:	Stern-Volmer常数
MCF-7:	细胞系(人类乳腺癌细胞系
MLCT:	Metal-to-ligand电荷转移
麻省理工:	甲基噻唑基四唑
改善:	血小板激活因子
TGA:	热重分析。

数据可用性

晶体结构数据在本研究报告与剑桥晶体沉积数据中心在中国疾控中心数字:2052212([俄文(bpy) 2 (2, 2′pq)] (PF6) 2(1))和2052213([俄文(bpy)(苯酚的)(2,2′pq)] (PF6) 2 (2))。免费的副本可以获得这些数据http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

索非亚Balou和Athanasios Zarkadoulas这项研究同样起到了推波助澜的作用。

确认

这项工作是财务支持的特殊研究的国家和Kapodistrian雅典大学(15244)。这项研究是基于15135年工作成本行动支持欧洲科学和技术合作。作者还要感谢实验室的分析化学、NKUA化学系,D.E. Damalas博士和教授Nikolaos Thomaidis,8经技术为他们的贡献。援助的博士候选人a . k . Plessas TGA测量也赞赏。

补充材料

晶体结构数据在本研究报告与剑桥晶体沉积数据中心在中国疾控中心数字:2052212([俄文(bpy) 2 (2, 2′pq)] (PF6) 2(1))和2052213([俄文(bpy)(苯酚的)(2,2′pq)] (PF6) 2 (2))。免费的副本可以获得这些数据http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif。(补充材料)

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