一种新型荧光染料侵入线粒体有选择地杀死癌症干细胞通过增加活性氧的生产

文摘

多个代理的发展产生重大影响的癌症诊断和治疗。一些荧光染料包括近红外(NIR)荧光剂已经深入研究领域的光动力疗法(PDT)。在目前的研究中,我们报告一种新型荧光染料能明显抑制肿瘤细胞增殖和轻微的毒性作用的生物有机体。此外,它选择性染色显示肿瘤细胞,特别是在癌症干细胞(二者),而不是正常的细胞。机械,这种染料首选癌症入侵线粒体的细胞和诱导的活性氧(ROS)的生产。的在活的有机体内实验进一步表明,这种染料可以形象癌细胞,甚至二者短时intratumor注入的方式使用斑马鱼模型,随后抑制癌细胞增殖后一个相对长期的药物暴露。综上所述,该代理将承诺的未来发展作出重要贡献的癌症诊断和治疗。

1。介绍

癌症是一种异构的疾病和死亡的主要原因。癌症干细胞(CSC)理论提出,癌症是一种干细胞疾病,和二者的特点是耐药以及癌症复发(1,2]。与癌症的阿基里斯之踵,越来越多的治疗策略是根除二者开发的。许多研究集中在CSC生物学解开机理和发现新药或开发anti-CSC药物(3,4]。二十年前,白血病干细胞(lsc)在慢性粒细胞白血病(CML)首先发现和二者的特点5]。lsc显示恶性疾病的种子,这被认为是诱导耐药性和复发6]。尽管几个目标疗法包括伊马替尼、bcr - abl酪氨酸激酶抑制剂,已彻底改变了CML治疗其他癌症靶向治疗的经典模型,对二者的功效一直挑战[7,8]。最近,一些小说基本原理确定了新型药物开发的调查,包括小说的联合治疗和发展方向通过针对线粒体代谢根除治疗抵抗(9,10]。

众多不同的临床药物或临床前化合物用于成像癌症甚至同时存在抗癌效果。尤其是,一些近红外(NIR)染料显示在活的有机体内癌症成像和造成的影响(11- - - - - -13]。研究人员已经甚至试图将它们应用在精密肿瘤治疗14,15]。几个花青染料或nanomicelles用于线粒体荧光成像技术在癌症和高效的荧光成像制导光照疗法(PTT) [16- - - - - -18]。此外,其他几个荧光化合物甚至建议他们的潜力作为小说anti-CSC代理商19,20.]。对于这些荧光染料,同时癌症靶向成像,和癌症杀死癌症生物学研究的一个主要优势,预计将有助于未来癌症治疗方向包括光动力疗法(PDT) [21- - - - - -23]。此外,几个特定的膜分子靶向癌细胞已经使用的在活的有机体内近红外光谱photoimmunotherapy字段(24]。

斑马鱼是新一代的生物模型。这个物种具有简单的育种,低价格,在体外施肥、繁殖能力强、性成熟周期短,透明的胚胎,87%相似人类基因(25]。开发过程和疾病过程非常类似于人类发展以及人类疾病的发生和发展25]。目前,有成千上万的人类disease-zebrafish模型。癌症研究和抗癌药物筛选领域的,各种各样的移植,感应,转基因斑马鱼模型建立,不仅可以用于研究化合物对肿瘤细胞增殖和转移的影响甚至还探索肿瘤血管生成的机制和评估的潜在毒性抗癌药物(8,26,27]。

在目前的研究中,我们报告一种新型荧光染料可以明显抑制CSC扩散在体外和在活的有机体内有轻微的毒性作用的生物有机体。机械,这种染料首选癌症入侵线粒体的细胞和诱导活性氧的生产。综上所述,该代理将承诺的未来发展做出重要的贡献癌症的诊断和治疗疾病。

2。材料和方法

2.1。细胞增殖实验

K562细胞和细胞稳定转染Kusabira-Orange(侯尔)荧光蛋白或蓝色荧光蛋白(桶),分别培养在基本rpmi - 1640中(Gibco)补充10% heat-inactivated的边后卫(技术),100 U青霉素G / ml,和100年µg链霉素/毫升(Sigma-Aldrich) 37°C公司5%₂。细胞增殖试验进行了使用CellTiter-Glo发光细胞生存能力分析工具包(WI Promega,麦迪逊,美国)根据制造商的指示。

2.2。ALDH-Positive假定的CSC的准备

乙醛脱氢酶(ALDH)积极的和消极的细胞分类使用ALDEFLUOR分析工具包(干细胞技术,加拿大温哥华)其次是FACSAria流式细胞术(BD生物科学)根据制造商的指示。

2.3。线粒体染色

细胞和细胞器被免疫荧光染色法和共焦显微镜观察。对于活细胞中的线粒体染色,在MitoTracker™绿色染料(美国沃尔瑟姆热费希尔)是根据制造商的指示使用。

2.4。ROS测量

细胞内ROS水平测量使用CellROX检测试剂(美国沃尔瑟姆热费希尔)。赫斯特33342年染料用于细胞核染色。捕获的图像使用ImageXpress微高含量筛选系统(分子器件、桑尼维尔美国)。细胞荧光量化使用伴随MetaXpress软件(分子器件、桑尼维尔美国)。

2.5。癌症的质量在活的有机体内成像和评价

ALDH-positive和消极的细胞群的K562细胞注入透明的卵黄囊48-hpf(高通滤波器,小时postfertilization)斑马鱼线(Tg: fli-EGFP)中所描述的先前的研究[8,28]。异种移植的斑马鱼随后被保持在32°C,和成功的癌症异种移植模型可见质量收集第二天(1 dpi,天接受)。至于短期癌症成像,荧光染料注入肿瘤质量和1 h后获得的图像;至于抗癌效果评估、肿瘤异种移植模型成像dpi和暴露48 h 1日再次含有荧光剂和鸡蛋水成像dpi 3日。每个斑马鱼的癌症成像和相对荧光强度进行了分析使用一个成像方法和MetaXpress软件(分子器件、桑尼维尔美国)。实验后,斑马鱼是牺牲了过量的麻醉。

2.6。统计分析

数据显示为均值±SEM。两组之间的差异进行了分析使用学生的t以及,值小于0.05被认为是明显不同的。

3所示。结果

3.1。一种新型荧光染料与轻微的毒性明显抑制肿瘤细胞增殖的生物有机体

开发新颖的生物化学物质,我们测试了一系列化合物,发现一个代理代表有趣的生物学特性。一个打击化合物的化学结构如图1(一)。有趣的是,我们第一次发现这种化合物可以明显抑制bcr - abl + CML K562细胞的增殖为0.1μ0.33米,μM, 1μ米24 h后接触( ,分别;图1 (b))。特别是,1μ米复合治疗已经超过80%的癌细胞死亡。确定有毒副作用,我们直接使用3 dpf (dpf,天postfertilization)斑马鱼胚胎模型,发现高达20μM复合暴露48 h显示几乎没有影响他们的生存比率和形态学表型,尽管我们发现,红色荧光信号出现在整个鱼身体Cy5显微镜下过滤和绿色荧光信号在卵黄囊GFP显微镜过滤器目前不明原因(图1 (c))。没有荧光信号检测在其他可用过滤器。综上所述,这些数据表明,这种新型荧光染料可以检测下Cy5过滤和明显抑制白血病细胞增殖与轻微毒性的生物有机体。

3.2。影响肿瘤细胞的染色,特别是二者在体外

进一步探索癌症选择性的代理,我们收集了斑马鱼血液细胞作为正常细胞的模型,虽然这些细胞大小显示小于K562白血病细胞。有趣的是,我们发现5μ米复合暴露15分钟不能明显污渍这些正常的血液细胞,但复合显示明显的染色在K562-KOr细胞在相同条件下(图2(一个))。统计,K562-KOr细胞代表更高的集成后荧光强度比正常血细胞代理接触( ,图2 (b))。这些数据表明,这部小说代理首选染色比正常细胞和癌细胞在某种程度上解释了为什么有轻微毒性的生物有机体,但杀死癌细胞。此外,先前的研究已经证明,ALDH(+)细胞可以视为公认的白血病干细胞(29日]。重要的是,在目前的研究中,我们发现ALDH(+)细胞显示集成荧光强度高于ALDH(−)细胞( ,数据2 (c)和2 (d))。这部小说很明显,这些数据表明,荧光染料首选癌症细胞染色,尤其是在二者。

3.3。针对癌细胞的线粒体的主要细胞内染色积累的网站

因为我们发现癌细胞被这种化合物选择性的彩色,接下来,我们想知道确切的亚细胞定位。标签细胞器,我们使用了MitoTracker绿色荧光染料染色线粒体(绿色信号),发现大多数小说的荧光染料染色(红色信号)可能colocalize绿色信号(图3(一个)在K562白血病细胞)。集成密度还显示一致的值在不同的图像区域(X距离)(图3 (b))。这部小说很明显,数据表明,荧光染料主要是针对癌细胞的线粒体细胞内染色积累的网站。

3.4。对二者的ROS水平的影响

以上数据发现,这部小说荧光染料喜欢收集在癌细胞线粒体,尤其是二者。因为我们已经发现,癌细胞的线粒体是这部小说的主要细胞内积累的网站,接下来我们将测量活性氧(ROS)水平ALDH(+)细胞因为线粒体在癌细胞被认为是活性氧的主要来源生产过剩,也发挥了重要作用在CSC生物学(30.,31日]。有趣的是,我们发现复合治疗可以明显提高细胞内ROS水平在这些ALDH(+)细胞(数字4(一)和4 (b))。综上所述,这些数据表明,染料积累在线粒体可能刺激二者产生大量活性氧,这可能是一个原因他们的抗癌效果。

3.5。影响肿瘤细胞的染色,特别是二者在活的有机体内

因为我们已经知道这部小说荧光染料可以形象和杀死癌细胞在体外从上面的实验已经完成,我们下一个奇迹在活的有机体内影响荧光染料。我们第一次排序ALDH(+)和ALDH (−) K562-BFP细胞,然后注射到斑马鱼胚胎,分别。第二天,我们收集了成功的异种移植1日dpi (dpi,天接受)和随后的荧光染料注入肿瘤质量和1 h后获得的图像。显然,荧光染料几乎整个癌症标签质量ALDH(+)和ALDH(−)细胞,分别(图5)。结果表明,这种荧光染料也可以污点癌症细胞,尤其是在二者在活的有机体内。

3.6。这部小说荧光染料抑制二者在活的有机体内

因为这二者荧光染料着色在活的有机体内,我们接下来构建ALDH (+) K562-KOr斑马鱼细胞异种移植。同样,成功的异种移植1选择dpi和成像。随后,我们将这些胚胎蛋水含有这种新颖的荧光染料对48 h和成像这些异种移植3 dpi再次在一个96孔板。癌症细胞的质量进行了分析和量化这个染料接触前后异种移植斑马鱼(图6(一))。据统计,这部小说荧光染料可以抑制二者在活的有机体内由以上实验(表示 ,图6 (b))。总的来说,结果表明,这种荧光染料也可以抑制二者在活的有机体内。

4所示。讨论

有机染料已被应用于生物学和医学研究多年。三十年来,线粒体探针罗丹明123及其类似物被用于测试脉动心肌细胞的生存能力(32]。代表荧光造影剂,polymethine花青染料如ir - 786和吲哚菁绿(ICG)也长期被用于临床和实验近红外光谱成像(33- - - - - -35]。此外,NIR heptamethine花青染料命名ir - 780碘化显示优惠积累在许多肿瘤细胞和生物相容性的成像特性前哨淋巴结(36,37]。在这里,我们报告一种新型荧光染料还显示优惠癌症细胞,特别是CSC,与正常细胞相比积累。同样,这种染料也代表癌症成像和抑制入侵线粒体和诱导活性氧(图7)。这些角色使它一个有吸引力的主要化合物未来癌症成像和治疗的诊断和治疗。

线粒体是重要的细胞器。它们提供能量来维持细胞的代谢需要,特别是癌细胞。此外,他们还提供新细胞的构建块,特别是对快速扩散的癌细胞,控制氧化还原内稳态,致癌信号通路,免疫交互和细胞凋亡38]。毫无疑问,线粒体扮演一个重要角色,在癌症进展中发挥多种功能。因此,针对线粒体癌症已成为小说的概念和方法在对抗癌症,它提供了许多治疗机会包括免疫疗法(39]。在当前的研究中,我们发现线粒体荧光染料积累;原因可能是有一个相对较高的线粒体膜电位在癌细胞比正常细胞(40]。最亲脂性的阳离子染料都被证明有选择性地针对癌症细胞的线粒体内由于更高的负的线粒体跨膜电位(41,42]。亲脂性的阳离子优先积累在细胞线粒体膜电位较高的43]。二者可能有更高的膜电位比其他细胞群,诱导最染料积累(31日]。此前的一项研究支持的观点是在CSC生物标志物CD133表达在这些细胞线粒体膜电位较高,但不是在其他细胞(44]。

细胞内活性氧的主要突出的来源来自线粒体。活性氧与癌症的发展是密切相关的,包括起始的每个阶段、推广、和进展(45]。ROS生产过剩是癌细胞的标志之一。众所周知,ROS在诱导基因组不稳定性方面扮演多个角色,修改基因表达,参与信号通路(30.]。在当前的研究中,我们观察到这个染料主要积累在线粒体,这可能会损害呼吸电子传递链和产生刺激引发绝大线粒体ROS生产。之间有一个相声ROS,线粒体和细胞核。显然,ROS水平和抵抗能力二者的利基市场也由于他们的角色不同。类似于我们的发现关于这个新颖的荧光染料,很多(pre -)临床抗癌药物开发了针对不同种类的ROS (45,46]。据报道一些新奇anti-CSC治疗方法也与氧化还原信号通路的调制47,48]。

癌症干细胞(二者)的发起者是癌症发生,发展,和复发。在目前的研究中,ALDH(+)细胞被视为公认的二者的模型,因为以前的研究已经证明,细胞群高ALDH活动展览CSC属性(49,50]。ALDH (+) K562细胞群表达了CSC标志物CD133和CD34和显示肿瘤发生和伊马替尼阻力高于ALDH(−)细胞在早期研究[8,51- - - - - -53]。针对这种独特的人口癌细胞将提供一个新颖的原理。治疗药物通常代表不如常规化疗药物的毒性,这常常杀死大部分癌症细胞和正常细胞,但却无能为力CSC杀死。活性氧水平升高可能触发二者的分化,包括lsc,和压倒性的ROS浓度主要由线粒体可能是一个最佳的治疗在癌症治疗根除这一细胞群(54,55]。

5。结论

综上所述,在目前的研究中,我们发现了一个新颖的荧光染料可以明显的形象和抑制癌细胞包括二者通过入侵线粒体和诱导活性氧的生产。这种抗癌剂的未来发展具有轻微的副作用将提供另一种癌症诊断和治疗的策略。

缩写

近红外光谱:	近红外
PDT:	光动力治疗
CSC:	癌症干细胞
ROS:	活性氧
LSC:	白血病干细胞
CML:	慢性骨髓性白血病
PTT:	光照疗法
侯尔:	Kusabira-Orange
家庭津贴计划”:	蓝色荧光蛋白
ALDH:	醛脱氢酶
高通滤波器:	小时postfertilization
dpf:	天postfertilization
dpi:	天接受
协调小组:	吲哚菁绿。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

刘贝贝张和Jun-gang贡献同样这项工作。所有作者的工作报道做出了巨大的贡献,在概念、研究设计、执行、数据采集、分析、写作,或解释。

确认

这项研究是由科技部的项目广西壮族自治区、中国(批准号Guike AB19110052)和中国国家自然科学基金(批准号82000167)。

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