Amidation-Modified Apelin-13调节PPARγ和Perilipin抑制脂肪形成的分化,促进脂类分解

文摘

与人类的调整饮食和生活方式的改变,肥胖的患病率逐年增加。肥胖是白色脂肪组织的过度积累密切相关(窟),可合成和分泌多种发病。组织Apelin发病是生物活性肽的家庭。过去的研究表明,组织apelin中扮演一个重要的监管作用的发病机理和病理生理学疾病,如心血管系统、呼吸系统、消化系统、神经系统和内分泌系统。组织Apelin也是糖尿病和肥胖密切相关。因此,我们预计,apelin-13会影响脂肪代谢,打算探索apelin-13对脂肪代谢的影响在细胞和动物水平。在体外实验中,amidation-modified apelin-13可以显著降低脂质含量;TG内容;和PPAR的表达γ、perilipin mRNA和蛋白在脂肪细胞中。动物实验也表明,酰胺化改性apelin-13可以提高食源性肥胖大鼠(DOI)生化指标异常,可以减少脂肪细胞的平均直径在脂肪组织中,甘油的浓度,PPAR的表达γperilipin信使rna和蛋白质。我们的结果表明,apelin-13可以影响脂肪组织的代谢,抑制脂肪形成的脂肪细胞的分化,促进脂类分解,从而改善肥胖。机制可能是调节PPAR的表达γ抑制脂肪形成的分化和规范的表达perilipin促进脂类分解。这项研究帮助我们了解apelin-13在脂肪组织的作用说明,并提供一个基础的脂肪代谢的调控机制和各类典型药物的发展。

1。介绍

肥胖是一个日益严重的全球公共卫生问题,影响所有年龄段的社会阶层。一些流行病学和实验研究证明肥胖与生殖障碍、高血压、慢性心力衰竭和心肌梗死(1]。肥胖主要是由于脂肪tissue-derived因素水平的变化,通常称为发病。的生物学基础肥胖是脂肪细胞的体积和数量的增加在白色脂肪组织(窟)[2]。窟是一个非均匀混合物。的主要组件是preadipocytes和成熟的脂肪细胞。它还包括细胞和组织渗透脂肪组织的组件,如内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞,血管和神经3,4]。它不仅能存储和释放能量,也这是一个活跃的内分泌器官的新陈代谢和复杂的功能,可合成和分泌多种发病,如瘦素、脂联素、抵抗素。细胞因子分泌细胞和组织渗透脂肪组织的组件,如肿瘤坏死因子-α发病和il - 6 (5,6]。

组织Apelin发病是生物活性肽的家人和被认为是G protein-coupled受体的内源性配体相关的血管紧张素受体AT1受体蛋白质(已)7]。已组织Apelin及其受体广泛表达在中枢神经系统(CNS)和各种外围组织,包括肺、心、肾、白色脂肪组织,睾丸,子宫8]。Apelin-13 APJ-expressing细胞的最有效的催化剂,已具有较高的亲和力受体。Apelin-13来源于一个前驱细胞激素含有77个氨基酸。之前被转换成最终的修改状态,它将加工成apelin-36 apelin-17, apelin-16酶。已组织Apelin /受体扮演一个新兴的生理调节、代谢、细胞增殖、免疫系统的肥胖。研究表明,组织apelin基因的低表达在肥胖小鼠模型,发现和改变组织apelin基因的表达会影响体重和皮下脂肪层厚度(9]。像任何其他生物活性肽、蛋白质翻译组织apelin基因可能与其他事件。组织Apelin氨基酸序列分析发现一个酰胺化主题一致的形成次生生物活性肽(10]。酰胺化可以选择性地跟踪生物活性,包括连续酶处理事件、主题和目标识别的氨基酸前体分子,并精确地调节和控制各种细胞的途径。Apelin-13酰胺化类似物也被发现在糖尿病小鼠喂食高脂肪(11]。

在脂肪细胞分化成脂肪的过程中,过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)蛋白质发挥重要的监管作用。根据他们的不同结构,PPARs可分为三种类型α,β,γ。其中,PPARγ主要表达于脂肪组织和免疫系统,脂肪组织特异性,并且可以调节脂质代谢酶的表达。它在脂肪形成的分化中扮演一个重要的监管作用12]。脂滴膜蛋白perilipin是一个重要的调节脂类分解蛋白质和脂类分解中起着重要的作用13]。为了探索apelin-13对脂肪代谢的影响,我们文化脂肪细胞在体外建立食源性肥胖(DOI)大鼠模型探索PPAR apelin-13的影响γ和perilipin在细胞和动物水平,揭示其可能的作用机制。

2。材料和方法

2.1。细胞来源和文化

3 t3-l1 preadipocytes培养(中国科学院上海细胞库),和3 t3-l1 preadipocytes培养皿被接种10厘米,一个完整的文化解决方案的边后卫+ 100的10%µ在高糖DMEM /毫升青霉素和链霉素37°C和5%用于文化有限公司₂细胞,分化开始后2天已经完全汇合的。具体步骤如下:一个完整的文化改变培养基中含有0.5更易/ L 3-isobutyl-1-methyl-xanthine 0.25µmol / L地塞米松,10µg / ml INS 48 h;然后,改变一个完整的包含10培养基µg / ml INS和孵化48小时;在那之后,继续与一个完整的文化中没有任何诱导物。培养基是改变一天一次。8日^th天,超过95%的细胞可以分化成成熟的脂肪细胞。

2.2。酰胺化改性Apelin-13

酰胺化改性apelin-13购自上海艺生物技术有限公司有限公司其肽序列Glp-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe,溶解在水中1毫克/毫升。在后续实验中,二甲亚砜(DMSO)溶剂被用作控制和注入大鼠观察的影响amidation-modified apelin-13脂肪组织和细胞。

2.3。细胞干预和分组

3 t3-l1 preadipocytes被分为三组:(1)空白对照组;(2)DMSO溶剂对照组;(3)apelin-13干预组。细胞被播种在2×10 24-well培养板⁴细胞/。DMSO溶剂对照组和干预组apelin-13 apelin-13最佳浓度的筛选。8日^th天的区别,他们分别在DMSO溶剂对照组和干预组apelin-13。apelin-13干预组、控制DMSO溶剂和酰胺化改性apelin-13被添加到每个好,空白对照组并没有治疗。

2.4。油红O染色法和甘油三酸酯含量检测

每组治疗后4天的细胞,他们沾油红O染色法在室温下2 h。脂滴的形成在倒置显微镜下观察和拍照。异丙醇增加了彩色细胞治疗,和吸光度(OD)值测量的波长510 nm使用标计算相对的脂质含量。严格按照说明使用,甘油三酯检测组件是用于确定甘油三酸酯含量。

2.5。建立DOI模型大鼠

高脂肪食物被用来建立一个戴奥大鼠模型。24雄性SD大鼠的质询与一般自适应联邦食品2周,然后随机分为3组:对照组(1);(2)模型组;(3)apelin-13干预组。其中,模型组和干预组apelin-13被喂以高脂肪喂养(18.1%的蛋白质,61.6%的脂肪,碳水化合物20.3%)建立一个戴奥模型。体重测量每两天来监测体重变化。对照组是美联储与一般食品24.1%的蛋白质,13.2%的脂肪,62.7% %碳水化合物)。apelin-13干预组采用尾静脉注射的酰胺化改性apelin-13 150μ克/公斤/天,模型组注射相同剂量的生理盐水。8周后,三组大鼠的体重变化比较,和李的指数计算,重量(克)^1/3×1000 /长度(厘米)。收集眼球血液检测血糖(GLU)、血游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平。老鼠牺牲,附睾的脂肪组织的一部分被比色法检测甘油的浓度,而另一部分存储供以后使用。动物的维护和处理进行了按照“实验动物保健和使用指南”发行的美国国立卫生研究院。

2.6。中存在

存在是用来检测PPAR的表达水平γ和perilipin信使rna在细胞和组织。试剂盒试剂(热费希尔,沃尔瑟姆,MA)被用来提取总RNA, RNA和高容量的互补主混合(生命技术)被用来合成互补。标准SYBR-Green存在工具包(豆类,大连,中国)是用于检测表达在一个实时PCR系统(应用生物系统公司,培育城市,加利福尼亚,美国)。GAPDH是作为内部控制。相关引物序列如表所示1。使用2^−ΔΔCt计算相对PPAR的表情γ和perilipin。CT =△CT实验组-△△△CT对照组;△CT实验组= CT靶基因,实验group-CT内部参考基因,实验组;△CT对照组= CT靶基因,控制group-CT内部参考基因,对照组;2^−△△CT代表表达多个基因的实验组相对于对照组。

2.7。西方墨点法

细胞和组织是与PBS洗3次,和总蛋白提取与里帕工具包(R0010,北京Soleibao科技有限公司有限公司,北京,中国)。离心后,上清液收集和蛋白质是由BCA量化的方法。通过sds - page和电泳分离的蛋白质和由电泳转移到硝酸纤维素膜转移;5%牛血清白蛋白(BSA)放入TBST解决方案和阻塞在室温下过夜;并添加主抗体PPARγ(sc - 7273, 1:1000)和perilipin (ab3526 1:10 0)在4°C孵化,添加山羊anti-rabbit免疫球蛋白/合二次抗体一夜之间在室温下孵化后,使用GAPDH作为内部控制,酝酿在室温1小时,最后暴露和发展ECL开发解决方案,在形象、量化、LAS4000C凝胶成像仪(美国通用电气)执行曝光成像。

2.8。他染色

附睾的脂肪组织拍摄,制成冰冻切片,沾染了他和脂肪细胞的平均直径在光学显微镜下观察和分析。

2.9。统计方法

所有数据用SPSS 22.0统计软件处理,和GraphPad棱镜8是用来制作统计图表。测量数据表示为平均值±标准偏差(±年代),独立样本t以及用于对比组,单因素方差分析应该用于多个组之间比较,和图基的事后测试执行。 表明,差异具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。Apelin-13对脂肪细胞的脂质含量的影响

油红O染色结果表明,与DMSO溶剂对照组相比,apelin-13干预组的脂质含量显著降低,差异具有统计学意义( ,图1)。

3.2。Apelin-13对PPAR的影响γ信使rna和蛋白质脂肪细胞中表达

的结果中存在和免疫印迹显示与DMSO溶剂对照组相比,PPAR的表达γ信使rna和蛋白质在apelin-13干预组明显减少,差异具有统计学意义( ,数据2(一个)∼2 (b))。

3.3。Apelin-13对TG在脂肪细胞的内容

结果表明,与DMSO溶剂对照组相比,的TG含量apelin-13干预组明显减少,差异具有统计学意义( ,图3)。

3.4。Apelin-13 Perilipin mRNA和蛋白表达的影响在脂肪细胞中

的结果中存在和免疫印迹显示与DMSO溶剂对照组相比,perilipin mRNA的表达和蛋白质的apelin-13干预组明显减少,差异具有统计学意义( ,数据4(一)∼4 (b))。

3.5。Apelin-13对DOI大鼠的一般状况和血液生化指标

结果表明,与对照组相比,重量,李的指数,GLU, FFA, FFA, TC,模型组增加的低密度脂蛋白,高密度脂蛋白明显减少( ,表2)。与模型组相比,重量,李的指数,GLU, FFA, FFA, TC、LDL的老鼠在apelin-13干预组下降,HDL增加,差异具有统计学意义( ,表2)。

3.6。Apelin-13对脂肪细胞的平均直径的影响DOI老鼠的脂肪组织

他染色的结果显示,与对照组相比,模型组的脂肪细胞的平均直径明显增加( ,图5)。与模型组相比,平均直径和脂肪细胞apelin-13干预组减少,差异具有统计学意义( ,图5)。

3.7。Apelin-13对PPAR的影响γ信使rna和蛋白质表达DOI老鼠的脂肪组织

存在和免疫印迹结果显示,与对照组相比,PPARγ信使rna和蛋白质模型组显著增加( ,数据6(一)∼6 (b))。与模型组相比,PPAR的表达γ信使rna和蛋白质在apelin-13干预组减少,差异具有统计学意义( ,数据6(一)∼6 (b))。

3.8。Apelin-13对甘油浓度的影响DOI老鼠的脂肪组织

结果表明,与对照组相比,脂肪组织的甘油浓度模型组显著增加( ,图7)。与模型组相比,甘油浓度apelin-13干预组的表达减少,差异具有统计学意义( ,图7)。

3.9。影响Apelin-13 Perilipin mRNA和蛋白表达DOI老鼠的脂肪组织

存在和免疫印迹结果显示,与对照组相比,perilipin mRNA的表达和蛋白质的脂肪组织模型组显著增加( ,数据8(一个)∼8 (b))。与模型组相比,perilipin mRNA的表达和蛋白质的apelin-13干预组减少,差异具有统计学意义( ,数据8(一个)∼8 (b))。

4所示。讨论

肥胖已在世界范围内的通病。国家的调查显示,肥胖的流行率从1993年的21.5%跃升至2016年的33.3% (14]。肥胖主要是一个慢性流行病窟在体内积累过多,超过了正常的生理需求,是有害身体的正常的功能活动。肥胖是许多疾病的发生和发展密切相关,严重危及人类健康,如心血管和脑血管疾病、2型糖尿病和癌症。它不仅直接降低人们的生活质量,还能减少寿命也给患者带来了沉重的负担和整个社会,经济负担(15]。脂肪细胞的体积和数量的增加在窟是肥胖和密切相关的生物学基础脂肪细胞分化成脂肪细胞,脂解作用和细胞凋亡。这是一个最重要的目标组织对肥胖症的治疗。肥胖的原因也可能是由于发病的生产和病理性分泌脂肪组织,它在发展的过程中发挥作用与肥胖相关的疾病(16]。组织Apelin发病就是其中之一。

已组织Apelin是一种内源性肽可以通过《G protein-coupled受体。心脏和脂肪组织的主要来源是人血浆组织apelin [17,18]。在动物身上的研究表明组织apelin是一个功能强大的营养,可以作为血管舒张药或血管收缩剂周围血管组织。组织Apelin还可以作用于心血管体内平衡,细胞增殖和血管生成已通过。组织Apelin prepropeptide编码77 -残渣。组织apelin前肽包含几个蛋白水解乳沟网站,可以生成carboxy-terminal肽,包括apelin-36 apelin-17, apelin-13, apelin-12 [19,20.]。其中,apelin-13最强的生物活性,apelin-36首次发现于1998年牛胃中提取。基于成对的两个基地乳沟网站,我们预测肽有较短的片段。Apelin-13被确定为最重要亚型在大鼠血浆和下丘脑血脑屏障。低水平的apelin-17也发现在大鼠下丘脑和血浆。动物实验的优化等。21]证实apelin-13剂量依赖性增强心肌收缩性和冠状动脉血流,不管全身血液动力学的变化。钟等。22]表明apelin-13可以减少氧化应激大鼠心肌梗死和心衰通过抑制PI3K / Akt途径,改善心功能不全,损害心脏血流动力学,降低心肌纤维化。因此,apelin-13有可能用于治疗心力衰竭。Lv et al。23发现apelin-13可以诱导人类肺腺癌的迁移和自噬由磷酸化PAK1-filaggrin,表明apelin-13 /已及其下游信号抗肿瘤转移治疗肺腺癌患者潜在的目标。然而,组织apelin在肥胖中的作用的具体机制仍然需要研究和探索。

组织apelin被发现的氨基酸序列与酰胺化主题一致的二级生物活性肽。另一项研究发现,N和c端修改apelin-13的类似物长期对食源性肥胖糖尿病小鼠抗糖尿病的影响(24]。因此,我们大胆推测,apelin-13改性化合物将在肥胖也扮演了一定的角色。酰胺化改性是最常用的改性方法在药物的化学结构改造,也是药物前体的方法修改。主要用于药物含有羟基的改性羧酸组和氨基酸组。修改可以减少极性、离解或酸度的药物,提高药物的稳定性,减少药物的刺激,改变药物的药代动力学性质。在我们的研究中,我们培养成熟3 t3-l1脂肪细胞,与酰胺化apelin-13干预,并发现它可以显著减少脂质含量,TG内容,PPARγ、perilipin mRNA和蛋白表达水平。在脂肪细胞分化成脂肪细胞的过程中,PPARs蛋白质发挥重要的监管作用[25,26]。PPARs ligand-activated受体在核激素受体家族。PPARγ是PPARs的蛋白亚型之一。主要在脂肪组织和表达的免疫系统。它可以影响脂肪组织特异性和脂肪酸和外生过氧化物。酶扩散激活,从而调节某些酶的表达参与脂类代谢。PPARγ在脂肪形成的分化中扮演一个重要的监管作用。TG的分解脂解作用的主要表现,perilipin是一个重要的调节脂类分解蛋白质,也扮演着重要的角色在脂类分解(27]。上述结果表明,amidation-modified apelin-13可以抑制脂肪细胞的分化,调节PPAR的表达γ,促进脂类分解通过调节perilipin体外的表达。

为了探索的影响amidation-modified apelin-13体内脂肪组织和细胞,我们建立了一个DOI鼠模型和大鼠的生化指标进行测试。低密度脂蛋白增加,高密度脂蛋白减少,这表明该模型大鼠被成功建立。apelin-13干预组体重,李的指数,GLU, FFA, FFA, TC、LDL降低,HDL增加,表明apelin-13可以改善DOI老鼠的生化指标异常。观察大鼠附睾的脂肪组织提取显示平均直径、甘油浓度,PPARγ信使rna和蛋白质,perilipin mRNA和蛋白表达模型组增加,脂肪细胞的平均脂肪细胞干预后的酰胺化改性apelin-13直径、甘油浓度,PPARγ信使rna和蛋白质,perilipin mRNA和蛋白表达减少。研究结果表明,amidation-modified apelin-13还可以调节PPAR的表达γ抑制脂肪细胞的分化,调节perilipin促进脂类分解体内的表达,从而改善肥胖症状。

总之,amidation-modified apelin-13可以影响脂肪组织的代谢,抑制脂肪细胞的分化,促进脂类分解,改善肥胖。机制可能是调节PPAR的表达γ抑制脂肪形成的分化和规范的表达perilipin促进脂类分解。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

所有动物程序批准的机构动物保健和使用委员会长沙医学院,长沙,湖南省,中国。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

沙王,Guoxiang通实验设计。沙王,Guoying高,亦未他,李,Guoxiang通进行实验和分析数据。沙王写的手稿。Guoxiang通修改文章的语言表达。所有作者都阅读和批准了手稿。

确认

这项研究是由湖南省杰出青年项目的科学研究的教育部(没有。20 b069)。

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