Cu（II）和Ni（II）与新的Tridate NNS硫代虫萎缩的复合物：合成，表征，DNA相互作用和抗菌活性

抽象的

本文报道了具有三齿硫代蓟鸟配体的铜（II）和镍（II）复合物的合成和详细表征H₂L1和H₂L2衍生自2-乙酰吡嗪。通过不同的物理化学技术表征配体及其金属配合物，包括元素和热重分析;UV-Vis，IR，¹H-NMR，和^13.C-NMR光谱;摩尔电导测量;和质谱。晶体结构的H₂L1通过单晶X射线衍射研究确定配体。光谱数据表明，硫代吡嗪的表现为通过唑类氮原子和吡嗪环的氮原子和硫代酰胺基团的硫原子的NNS三齿配体。元素和热分析表明，所得金属配合物具有1：1化学计量（金属 - 配体）。通过电子吸收和粘度测量研究了这些复合物和小牛胸腺DNA（CT-DNA）之间的相互作用。通过琼脂糖凝胶电泳检查这些化合物对氧化DNA切割的活性。Cu（II）和Ni（II）复合物可以通过凹槽相互作用风DNA链，并在氧化胁迫条件下促进质粒pM串的链。此外，所有复合物都可以与DNA更强烈地与游离配体相互作用。最后，通过的配体和它们的配合物的抗菌活性通过体外对革兰氏阳性细菌菌株测试（S.金黄色葡萄球菌写明ATCC 25923,L.单核细胞增生写明ATCC 19115,蜡样芽孢杆菌ATCC 10876)及革兰氏阴性菌(大肠杆菌写明ATCC 25922,S. Typhimurium.ATCC 14028，和K.肺炎使用微量肉汤稀释法ATCC BAA-2146）。金属配合物表现出比对一些微生物的前体配体更大的抗微生物活性。

1.介绍

近几十年来，具有过渡金属的配位化合物在药物化学中变得非常重要[1-4.]. 防治传染病这一领域的一个方面取得了巨大进展；然而，抗生素耐药性仍然是一个主要障碍，并且还在继续增加，现在它被认为是一个全球公共卫生问题[5.］.多个研究已经进行了通过不同的生物学机制起作用来测试新的自由有机或金属配位化合物，其可以是更有效的和毒性较小的药物前体[6.-8.］.

缩氨基硫脲（TSC的）是具有结构R有机化合物¹R.²c = n-nh-（c = s）-nr^3.R.^4.，已早用作潜在抗结核药物如20世纪50年代[9.］.随后，由于其潜在的治疗性质，这些多型配体构成了一类重要的化合物，其特性在各种用途中服用[10.那11.］.NNS供体系统的电子性质和系统可以产生的各种化学物质是TSC配体作为良好螯合剂的原因，可以容易地与各种过渡金属离子相坐标，形成可以改变生物学的复合物前体配体的活性[12.]. TSCs及其过渡金属配合物由于其化学多样性，具有广泛的药理特性，如抗菌、抗真菌、抗寄生虫和抗病毒[13.-16.］.这些化合物和DNA之间的相互作用在药物化学中引起了极大的关注，因为这些复合物作为抗肿瘤药物的潜在用途[17.]. 这些配体的细胞毒性活性在铜、镍、锌和钯等金属离子的协同作用下得到改善，这也可以改善它们的亲脂性和细胞内的作用机制[18.］.

考虑Cu（II）和Ni（II）硫代虫毒络合物的药理潜力以及我们对具有生物活性的新分子的兴趣[2[本文介绍了新的Cu（II）和Ni（II）复合物的合成和表征N（4） - （4-R-苯基）缩氨基硫脲由2- acetylpyrazine衍生。本研究调查了这些化合物相互作用与DNA如何丝送入不同的实验，除了对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌菌株测试它们的抗菌活性。

2。材料和方法

2.1。一般信息

所有玻璃器皿在100°C的烘箱中完全干燥12小时 H化学试剂和溶剂从商业供应商处购买。熔点在自动OptiMelt MPA100装置中测定，并报告未修正。这个¹h - nmr、^13.在DMSO中记录C-NMR光谱D._6.在Bruker AVANCE II 400 MHz Ulthield光谱仪上在25°C时;化学班次（δ.）使用四甲基硅烷（TMS）作为内标以PPM表示。通过二维光谱分析（异核多键相关（HMBC）和异核单量子相关（HSQC））支持新化合物的NMR信号的完全分配。在氮气氛下使用热量分析仪（TGA 550，TA Instruments，USA）进行热分析。在40eV的电子冲击电离模式下，在Shimadzu GCMS-QP2010光谱仪（Shimadzu，日本）上记录了电子电离质谱（EI-MS）光谱。红外光谱从4000厘米^-1到600 厘米^-1上记录的Shimadzu亲和1个光谱仪（FT-IR）配备有衰减全反射（ATR）附件;该光谱是在采取KBr压片。使用闪存EA 1112 CHN分析仪（赛默飞世尔科技，USA）进行元素分析。金属的百分比是通过使用火焰方法原子吸收光谱法（ICE 3000系列AA光谱仪）以一式两份测定。的10摩尔电导值^-3 mol·L^-1使用0.01mol·L的Orion™131s基本防水电导率计（Thermo Fisher Scientific，USA）测量DMSO中复合物的溶液^-1KCl水溶液校准。在配备有PAC-743模型温度控制配件的Jasco V-630 Bio紫外线可见光仪上进行UV-Vis光谱研究。使用作业方法研究了金属配体结合比。制备2％的TSC和金属离子的DMSO溶液，随着TSC的摩尔比的增加：金属离子从1：0至0分：1。使用Cannon-Ubbelohde半微粘度计进行粘度测量（尺寸75）。

2.2。配体和配位化合物的合成

2-乙酰吡嗪N（4）-苯基氨基硫脲(H₂L1）。苯胺（3mL）苯胺（0.55mol·L）^-1那1。6.4. mmol) and potassium hydroxide (0.55 mol·L^-1在冰浴（4℃）中，将1.64mmol）缓慢加入到2mL（33.1mmol，过量）的二硫化物中。立即获得两相，在室温下保持恒定搅拌24小时。反应完成后，在反应混合物中观察到白色固体。肼一水合物（80 μ.加入1,1.65mmol），将混合物在80℃下回流4小时。随后，将溶液浓缩至3mL并在冰浴中冷却至4℃。加入5ml冷1：1己烷和二氯甲烷的混合物以沉淀N（4）-phenylthiosemicarbazide。这S.olid was then isolated by filtration and washed with 8 mL of cold hexane.

A methanolic solution (2.5 mL) of 2-acetylpyrazine (0.48 mol·L^-1那1。20. mmol) and three drops of glacial acetic acid were added to a solution (2.5 mL) ofN（4）-phenylthioric arbazide（0.48mol·L^-1，1.20 mmol）;将系统在70℃下回流2小时。反应后，浅黄色固体（h₂L.₁） 被观测到;减压蒸发除去过量的溶剂，用冷己烷（3×8mL）洗涤产物。P.一种le-yellow powder (yield: 276.4 mg, 85%). m.p.: 206–207°C. C_15.H_13.N_5.S、 元素分析；C、 57.12（计算57.54）；H、 4.75（4.83）；N、 25.16（25.81）；及S,10.75(11.82)。红外（ATR） 厘米^-1) ν: 3303 m、 3214 m、 1615年 w、 1587年 m、 1528年 s、 1516年 s、 1490 s、 1467 s、 1442 s、 1408 m、 1361 m、 1302 m、 1259 m、 1189 m、 1167 s、 1153 m、 和854 s¹H-NMR（DMSO-D._6.那400 MHz):δ._H2.45（S，3H，H8），7.24（T，j = 7.4 Hz, 1H, H16), 7.39 (t,j = 7.8 Hz, 2H, H15), 7.54 (d,j = 7.5 Hz, 2H, H14), 8.62 (d,j = 2.6 Hz, 1H, H2), 8.64 (dd,j = 2.6 Hz, 1.5 Hz, 1H, H3), 9.78 (d,j = 1.2 Hz, 1H, H5), 10.32 (s, 1H, H12), and 10.81 (s, 1H, H10).^13.C-NMR（DMSO-D._6.那10.0 MHz):δ._C12.2（C8），125.6（C16），126.4（C14），128.0（C15），139.1（C13），143.1（C3），143.5（C5），144.1（C2），147.1（C7），149.9（C6），和177.4（C11）。MS电子撞击（m/Z.，40 ev）：271 [m⁺］.λ._ABS. = 326 nm, 204 nm.λ._em. = 339 nm, 301 nm.λ._前任 = 226 nm.

2-乙酰吡嗪N（4） - （4-氯苯基）硫代虫鸟（H₂L2）. 乙醇溶液（3 4-氯苯胺（0.67毫升） 摩尔·L^-1，2.00 mmol）和氢氧化钾（0.67mol·L^-1那2。00 mmol) was slowly added to 2 mL (33.1 mmol, excess) of carbon disulphide in an ice bath (4°C); two phases were immediately obtained, and they were kept under constant stirring for 24 hours at room temperature. After the reaction was complete, a white solid was observed in the reaction mixture. Hydrazine monohydrate (97 μ.加入L，2.00mmol），并将混合物在80℃下回流4小时。然后，将溶液浓缩至3mL并在冰浴中冷却至4℃;加入5ml冷1：1己烷和二氯甲烷的混合物以沉淀N（4） - （4-氯苯基）硫代喹臭毒剂;通过过滤分离固体，用8ml冷己烷洗涤。

A methanolic solution (2.5 mL) of 2-acetylpyrazine (0.56 mol·L^-1那1。39. mmol) and three drops of glacial acetic acid were added to a solution (2.5 mL) ofN（4.）-（4.-Chlorophenyl)thiosemicarbazide (0.56 mol·L^-1，1.39 mmol）;将系统在70℃下回流2小时。反应时间后，浅黄色固体（H₂L2） 被观测到;减压蒸发除去过量的溶剂，用冷己烷（3×8mL）洗涤产物。淡黄色粉末（产率：347.6mg，82％）。M.P：207-209°C。C_15.H_12.N_5.SCL，元素分析;C，50.62（Calc。51.06）;H，3.87（3.96）;n，22.77（22.90）;和S,112（10.48）％。IR（ATR CM^-1) ν: 3283 w、3186 w、3054 w、1615 w、1590 m、1539 s、1501 m、1488 m、1465 m、1396 m、1356 m、1315 m、1303 m、1279 w、1248 m、1187 m、1164 m、1152 m、851 m。¹H-NMR（DMSO-D._6.那400 MHz):δ._H2.45（S，3H，H8），7.44（T，j = 8.7 Hz, 2H, H14), 7.58 (d,j = 8.7 Hz, 2H, H15), 8.63 (d,j = 2.5 Hz, 1H, H2), 8.64 (d,j = 2.5 Hz, 1H, H3), 9.77 (d,j = 1.3 Hz, 1H, H5), 10.32 (s, 1H, H12), and 10.93 (s, 1H, H10).^13.C-NMR（DMSO-D._6.那10.0 MHz):δ._C12.3（C8），128.0（C15），128.1（C14），129.7（C16），138.1（C13），143.1（C3），143.5（C5），144.1（C2），147.4（C7），149.8（C6），和177.5（C11）。MS电子撞击（m/Z.那40 eV): 307 [M⁺］.λ._ABS. = 326 nm, 204 nm.λ._em. = 339 nm, 301 nm.λ._前任 = 226 nm.

[铜（Ⅱ₂L1）（NO_3.）]不_3.·3H.₂o（1)．甲醇溶液（5mL）Cu（不_3.）₂·3H.₂o（0.074 mol·L^-1那0.37 mmol) was slowly added to a methanolic solution (15 mL) of 2-acetylpyrazineN（4） - 苯蒽吡嗪（0.025 mol·L^-1那0.37 mmol), and the formation of a precipitate was observed. The mixture was kept under constant stirring for 5 hours at 70°C. Finally, the dark brown solid was isolated by filtration, washed with 5 mL of cold methanol, and then dried in a desiccator for 2 days. Deep brown powder (yield: 111.2 mg, 65%). m.p.: 231–233°C. C_13.H_19.存_7.O._9.S:元素分析，%;C，30.28（计算值30.44）;H，3.35（3.73）;N，18.88（19.12）;S，6.14（6.25）;和Cu，12.19（12.39）。一世R.（K.B.R.P.ellet cm^-1）ν：3308 s，3138 m，3072 w，1559 m，1544 m，1478 m，1434 m，1306 m，1280 s，1253 m，1147 s，1091 m，1008 s，842 w，750 s和692 m. TGA mass loss: 10.8% (50–200°C, 1 step, calc. 3 × H₂o = 10.5％）和62.1％（220-250°C，1步，计算。Cu（没有_3.）₂形成= 63.4％）。λ（DMSO，20°C）（μ.S·厘米^-1）：29.7。

[铜（Ⅱ₂L2）（没有_3.）]不_3.·H₂o（2)．甲醇溶液（5mL）Cu（不_3.）₂·3H.₂o（0.065 mol·L^-1将0.33mmol）缓慢加入2-乙酰吡嗪的甲醇溶液（15mL）中N（4） - （4-氯苯基）硫代虫（0.021mol·L）^-1，0.33mmol），并观察到沉淀物的形成。将混合物在恒定搅拌下在70℃下保持5小时。最后，过滤深棕色固体并用5ml冷甲醇洗涤，然后在干燥器中干燥2天。深棕色粉末（产率：111.0mg，68％）。M.P：239-240°C。C_13.H_14.Clcun._7.O._7.S:元素分析，%;C, 32.03 (calc. 30.54);H, 3.10 (2.76);N, 20.31 (19.17);年代,5.32 (6.27);Cu, 12.56(12.43)。IR（KBr压片厘米^-1): 3299 m、 3183 w、 3063 w、 1595年 m、 1541 m、 1477年 m、 1447年 m、 1310 m、 1282 s、 1248 m、 1147 m、 1082 s、 1040 w、 1008 s、 834 m、 803 m、 和688 WTGA质量损失3.89%（50–200°C，1步，计算1 × H₂o = 3.52％）和62.7％（230-270°C，1步，计算。Cu（没有_3.）₂形成= 63.3％）。λ（DMSO，20°C）（μ.S·厘米^-1): 24.5.

[NIH₂L1）（NO_3.）]不_3.·CH._3.哦 （3.)．化合物3.按照相同的步骤制备，而不是化合物的合成1。棕色粉末（产率：93.1mg，55％）。M.P：> 300°C。C_14.H_17.N_7.NIO._7.S:元素分析，%;C, 35.13 (calc. 34.59);H, 3.28 (3.53);N, 19.31 (20.17);年代,7.90 (6.60);Ni, 12.26(12.07)。IR（KBr压片厘米^-1）ν：3344 m，3073 w,1596 w，1540 w，1509 w，1467 s，1435 s，1316 m，1280 s，1249 m，1148 s，1087 m，1023 m，843 m，755 s，694 m和640米。TGA质量损失6.11％（30-120°C，1步，计算。1×CH_3.哦= 6.59％）和50.8％（250-500°C，2步，计算。Ni（没有_3.）₂形成 = 49.7%). ∧（二甲基亚砜，20摄氏度）(μ.S·厘米^-1）：25.3。

[NIH₂L2）（没有_3.）]不_3.（4.）：化合物4.按照相同的步骤制备，而不是化合物的合成2。B.R.own powder (yield: 79.2 mg, 49%). m.p.: >300°C. C_13.H_12.Cln._6.NIO._3.S:元素分析，%;C, 32.88 (calc. 31.96);H, 2.71 (2.48);N, 19.50 (20.07);年代,6.98 (6.56);Ni, 11.86(12.02)。IR（KBr压片厘米^-1）ν：3335 m，3064 m，1592 w，1536 m，1501 s，1480 m，1450 s，1391 m，1306 m，1271 s，1248 m，1148 s，1078 s，1005 m，830 s，816 m，747米和685瓦。TGA质量损失47.7％（280-320°C，1步，计算。NI（没有_3.）₂形成= 49.9％）。λ（DMSO，20°C）（μ.S·厘米^-1): 26.1.

2.3。单晶结构测定

所选晶体数据如表所示1。合适的水晶H₂L1安装在玻璃纤维和用于数据收集上配备有APEX CCD面积检测器的Bruker SMART衍射仪。帧被扫描的ω收集并用使用适当的单元电池[布鲁克SAINT软件封装内集成19.］.使用Shelxs-97程序解决了结构[20.]并通过全矩阵最小二乘精制F²使用shelxl-97 [21.］.加权R.因素，R._W.以及所有拟合指标，S，均基于F²。

CCDC 1861232包含补充晶体数据H₂L1。这些数据可以通过以下方式获得的免费http://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/或者来自剑桥晶体数据中心，12英国CB2 1EZ的12 Union Road;传真：（+44）1223-336-033;或电子邮件：deposit@ccdc.cam.ac.uk。

2.4。DNA的相互作用

与所获得的化合物的DNA的相互作用研究是通过电子吸收实验进行。氧化裂解物通过琼脂糖凝胶电泳监测，并进行粘度测量以下由我们的实验室改进的标准方法和程序[22.那23.］.从Sigma Aldrich获得的小牛胸腺（CT-DNA）的冻干DNA，以及从中提取的PMcherry载体大肠杆菌BL21（DH5α.）使用。所有的DNA解决方案提供了一个A_260./一个_280.1.8和1.9之间的比率，表明DNA不含RNA和蛋白质。DNA重新悬浮于10mmol·L^-1Tris and 1 mmol·L^-1在去离子水中的EDTA调节至约7.5。将DNA溶液储存在-5℃。

2.5。UV-Vis光谱研究

电子吸收光谱记录在配备PAC-743型温度控制附件的Jasco V-630 BIO紫外可见光谱仪上。滴定在20°C进行，化合物的浓度保持不变(50μ.Mol·L.^-1），而CT-DNA的浓度逐渐增加（0至50 μ.Mol·L.^-1). 每次添加滴定剂后，从230开始记录试验溶液的电子吸收光谱 纳米到500 纳米。复合物溶液中含有约0.1%的去离子水和二甲基亚砜。通过向样品和标准溶液中添加等量的CT-DNA，消除CT-DNA吸光度。CT-DNA溶液（2100） μ.Mol·L.^-1）在使用核苷酸中使用ε._260. = 6600 cm^-1·摩尔^-1·L作为摩尔消光系数，并且在260nm处测量吸光度。将储备溶液储存在-5℃。

2.6。粘度研究

V.iscosity measurements were carried out using a Cannon-Ubbelohde Semi-Micro Viscometer (size 75), thermostated in a water bath maintained at 22.0 ± 0.1°C. The relative viscosities of five DNA solutions were determined; the solutions had the same concentrations of CT-DNA (600 μ.m）但增加量的测试化合物（R. = [compound]/[DNA]) between 0.2 and 2). The efflux times were recorded by processing the video’s photograms with Camtasia Studio® software.

2.7。电泳研究

通过培养不同的溶液，研究了复合物催化的氧化裂解，15 μ.的H L各自含有恒定浓度₂O.₂以及从中提取的pmCherry向量大肠杆菌BL21（DH5.α.)，配合物在DMSO中的浓度不同。样品在生理条件下(37℃，pH = 7.0)在Eppendorf ThermoMixer®C中孵育90分钟。孵育后，样品加载在1%琼脂糖凝胶上，1X TAE缓冲液和Bioline HyperLadder™1 kb作为分子量标记。在电泳运行中，使用Thermo Scientific™Owl™EasyCast™B1迷你凝胶电泳系统和GelGreen™染料在ma雌激素超亮Led 470 nm透光器中可视化凝胶。

2.8。抗菌活性试验

确定所有化合物的抗菌活性为三个革兰氏阳性细菌菌株（S.金黄色葡萄球菌写明ATCC 25923,L.单核细胞增生写明ATCC 19115,B.。林雷ATCC 10876）和三个革兰氏阴性细菌菌株（大肠杆菌写明ATCC 25922,S. Typhimurium.ATCC 14028，和K.肺炎ATCC BAA-2146）。涉及临床和实验室标准研究所推荐的微稀释技术（CLSI）的标准程序用于确定抗微生物易感性[24.］.在2000至3.9的浓度范围内评价最小抑制浓度（MIC） μ.克·毫升^-1。阴性对照是Mueller-hinton肉汤（MHB），没有细菌，阳性对照是仅细菌的MHB。所有测定均以三份进行。环丙沙星（范围为4.0和0.008 μ.克·毫升^-1）和Agno._3.(范围在500到100之间μ.克·毫升^-1）作为标准杀菌剂。为了排除阻力可以通过环丙沙星和硝酸银诱导的可能性_3.在无抗菌剂的培养基上，采用肉汤微量稀释法对分离菌进行药敏试验。另外进行了一项研究，以测试溶剂在生物筛选中的效果，发现DMSO对任何受试菌株都没有活性。

3.结果与讨论

3.1. 配体的合成与表征

2-乙酰吡嗪的合成N（4） - 苯蒽吡嗪（H₂L1）和2-乙酰吡嗪N（4） - （4-氯苯基）缩氨基硫脲（H₂L2）通过三步合成路线进行（方案1），遵循以前报告的标准方法[14.那25.那26.］.首先，亲核加成的P.-substiteded苯胺对碳二硫化物发生，以产生二硫代氨基甲酸酯的各种盐。在第一步中沉淀的化合物被鉴定为1,3-二苯脲（方案1（a））（MS电子撞击（m/Z.，40 ev），228 [m⁺]）和1,3-双（4-氯苯基）硫脲（方案1（b））（MS电子撞击（m/Z.那40 eV), 297 [M⁺]）。这些化合物的氨基硫脲的合成前体（方案1(C)和1（d））通过用肼一水合物取代。除了确定熔点的N（4）-phenylthiosyericarbazide（M.P.:140-141°C）和N(4)-(4-氯苯基)硫代氨基脲(mp: 165-167°C)，每个化合物的特征红外波段根据以往的报道进行了分配[14.那27.那28.］.后一种化合物用2-乙酰吡嗪的冷凝，其次是酸水解，得到了TSC，如晶体固体，高于80％的产率（方案1（E）和1（F））。元素分析结果（C，H和N），一维NMR光谱分析和电子冲击质谱测量证实了所提出的产品的形成（方案1)．配体的晶体结构H₂L1通过单晶X射线衍射研究确定，确认由所述分光数据阐明的结构。

3.1.1。核磁共振光谱

所获得的记录信号¹H和^13.C在NMR光谱中与TSC的所提出的结构一致。在里面¹H-NMR谱H₂L1，两次三态（7.24ppm和7.39ppm）和一个双链（7.54ppm）归因于苯胺前体环的质子（H16，H15和H14;图1)．用于配体H₂L2时，未观察到H16质子的信号，而H15、H14质子的信号位置由于诱导作用较大而颠倒P.- 芳环的过量的氯原子。吡嗪杂环中的信号¹配体的H-NMR光谱H₂L1和H₂L2被分配为两个双重（8.62ppm和9.78ppm），以及对应于质子H2，H5和H3的双峰的双峰（8.64ppm）。m耦合小j观察到H5和H3之间的值。与唑类碳基的碳结合的甲基（H8）的质子在2.45ppm下给出单态。H10和H12质子和配体碳原子的所有质子H₂L1和H₂L2通过以下分析分配：¹H-NMR，^13.C-NMR，和DEPT135和二维异核光谱（HSQC和HMBC）（参见补充材料S1)．

3.1.2。单晶X射线衍射研究

配体的分子结构H₂L1（数字2）通过单晶X射线衍射来确定。H₂L1结晶三斜晶系空间群P.-1单位细胞中有两个分子。如在最重要的粘合长度和化合物的角度中观察到（表2），在固态，H₂L1的存在硫酮形式，示出了揭示了缩氨基硫脲基团的原子之间的电荷离域的结构参数。一世n this context, it is important to note that the C-S bonds (C(9)-S(1)) are of 1.671(2) Å, which is slightly longer than a double C=S bond but shorter than a C-S bond. In addition, the N=N bonds (N(2)–N(3)) of the thiosemicarbazone group are of 1.373(3) Å, which is in agreement, if not somewhat longer than regular N=N bonds. Finally, the thiosermicarbazone group shows two types of C-N bonds: a shorter one between the carbon atom bound to the methyl group and one of the nitrogen atoms of the N=N moiety (N(2)-C(7)) with a value of 1.285(3) and a longer one between the other nitrogen atom of the N=N moiety and the carbon atom of the thione group (N(3)-C(9)) with a value of 1.364(3). This indicates the formation of a double bond between N(2) and C(7) as expected for the synthesized ligands.

通过C-N-C，N-N-C，N-C-C-N和碎片的N-C-S角度证实硫代吡咯基团的平面性，该碎片在113和127°之间的范围内，表示aSP.²字符支持该原子C7，N2，N3，C9，和S1被虚拟地位于占据与平面性的微小偏差相同meanplane。此外，扭转角N（2）-N（3）-C（9）-N（5）CA的7.3载体平面配位体的形成。

有趣的是，该化合物的包装导致参照用N形成的meanplane芳香族配体的排列有趣的观察（2）-N（3）-C（9）-N（5）。因此，分子偏离的所述芳环15.9（杂环）和+ 55.2°从用N形成的meanplane（苯基）（2）-N（3）-C（9）-N（5）在H₂L1显示为“弯曲翼”（图3.)．

3.2。合成与金属配合物的表征

铜的水合盐（II）的硝酸盐（对于复合1和2）和镍（II）（对络合物3.和4.）用于合成金属配合物。将复合物回流在配体的甲醇溶液中H₂L1和H₂L2和1 : 1金属配体化学计量，持续搅拌5分钟 小时数（计划）2）[14.那29.］.过滤每种混合物，浓缩滤液并冷却至-4℃，得到对应于配位复合物的棕色固体（1-4.)．在所有情况下，将固体溶于DMSO和DMF和部分可溶于水，乙醇和甲醇。

使用熔点测定，元素分析（C，H和N），测定所得化合物，测定金属（Cu和Ni，原子吸收），IR光谱，热重分析和摩尔传导测量的百分比。为了深入了解金属配合物的化学计量，使用了连续变化（作业方法）的方法（图4.)．图中显示了1:1金属配体配合物的形成。从不同的分析技术获得的结果允许提出配合物的结构1-4.。

3.2.1之上。元素分析，熔点和摩尔电导测量

获得的H₂L1和H₂L2配体和化合物1-4.分离为空气稳定的结晶固体，熔点高于200℃，它们在测试的温度下没有经过热分解。配体和它们各自的金属配合物的微量分析显示出与所提出的结构的优异相关性H₂L1和H₂L2和复合1-4.W.ith 1 : 1 [ML·NO_3.]化学测定物（其中L = Trietate TSC配体）。几乎所有情况下的错误率小于2％（表3.)．

molar conductance measurements of the obtained complexes were performed in DMSO at a concentration of 1 × 10^-3 mol·L^-1和20°C。对于复合物1-4.，摩尔电导值之间的范围为21.4和33.3μ.S·厘米^-1。这些Conductance values are consistent with the range reported for 1 : 1 electrolytes in this solvent [30.]，导致具有单个硝酸根离子作为抗衡离子的结构的提议，其在水溶剂化后也得到证实。

3.2.2. 红外光谱

在配体的红外光谱（H₂L1和H₂L2）和复合1-4.，在〜3300厘米处观察到吸收带^-1，3150厘米^-1和3050厘米^-1分别分配给β（O-H），△（N-H10）和△（N-H12）振动的振动。而且，在2600-2800厘米处没有频段^-1和ν（C-SH）振动的特性表明，在固体状态下，的TSC（H₂L1和H₂L2)作为中性螯合配体（硫酮互变异构体）形成复合物1-4.。通过振动的轻微偏移到下波数（1590cm），确认Cu（II）和Ni（II）离子通过偶氮甲酰基（C = N）的配体的协调（C = N）（1590cm^-1）与游离配体相比（1615厘米^-1)．在〜850厘米处的带^-1分配给ν配体中的（C=S）振动移到较低的波数∼835 厘米^-1在复合物中，表明硫的协调参与金属离子[14.那31.那32.］.因此，TSCS以三叉酰胺基团的氮原子和吡嗪环的氮原子和硫胺基的硫原子配合的NNS系统起作用。为了阐明对配体的金属离子效应，研究了游离配体及其金属螯合物的IR光谱。复合物的红外光谱1-4.和三个乐队（1434-1540厘米^-1那13.06–1316 cm^-1那和10.05–1023 cm^-1）由于振动模式χ4，χ1和硝酸盐组的χ2，确认该阴离子占据单怡特模式中的第四个协调位点[33.］.硝酸盐组中的金属配合物与缩氨基硫脲配位体的单齿性质已通过X射线衍射研究[描述34.］.

3.2.3。热重分析

热分析提供了关于化合物结晶网络中水分子的稳定性和存在的重要信息。所得复合物的TG-DTG曲线显示在补充信息中（见补充材料S2)．对于复合物1-3.，分解过程发生在两个步骤，而对于4.，仅观察到一个热分解事件。化合物热重分析的结果1和2在50至200℃之间显示出质量损失，对应于可以存在于复合物的外部球体中的水分子的损失。复杂3.，由于甲醇的蒸发，在30至80°C之间观察到质量损失，甲醇是合成该化合物所用的溶剂。在所有情况下，由于各硝酸铜（II）和镍（II）的形成，在250℃以上的温度下观察到质量损失。配合物分解过程中每一步的温度、质量损失和产物1-4.在表中报道4.。

表格中的结果4.还表明，镍化合物表现出更高的热稳定性，因为它们分解在比铜化合物更高的温度，这与实验的熔化温度一致（230和240℃之间为1和2和温度> 300°C用于配合物3.和4.)．

3.3。2- Acetylpyrazine及其配合缩氨基硫脲代用品DNA相互作用

在其他生物靶点，如蛋白质或RNA中，DNA通常是金属药物相互作用的中心目标，因为它在控制细胞功能方面具有重要作用[35.］.其结果，CIS.- 铂过渡金属配合物已经用于开发新的治疗剂和诊断剂，其在化学疗法治疗[使用36.］.关于DNA链和金属配合物之间的相互作用的研究可以解释协调化合物的生物活性，因为这些相互作用是产生细胞毒性效应的机制之一，其引起细胞凋亡的细胞死亡[37.］.因此，进行了几个实验，以确定合成的化合物（配位体之间的相互作用的模式H₂L1和H₂L2和复合1-4.），并使用分析方法，如UV-Vis光谱，DNA粘度测量，和琼脂糖凝胶电泳DNA。

3.3.1。电子吸收监测测定（UV-Vis光谱）

电子吸收光谱的分析是初步评价金属配合物和DNA链之间相互作用的最可靠的方法之一。这些体外试验能够获得有关这些相互作用的强度和性质[信息38.］.在本研究中，合成的化合物的电子吸收光谱（配体H₂L1和H₂L2和复合1-4.）以固定浓度记录（20 μ.Mol·L.^-1)随着CT-DNA浓度的增加（0到50 μ.Mol·L.^-1)．配合物的溶液中含有约0.1%的去离子水和DMSO，以提高化合物在悬浮缓冲液中的溶解度。

DNA是由核苷酸形成的生物聚合物，和π-π含氮碱基之间的相互作用为准。减色和bathochromism在DNA是表示插入模式，这是由于该化合物和含氮碱基对之间的强相互作用。这些相互作用产生的DNA结构的构象变化，减少其暴露于辐射，并且因此降低了其摩尔消光系数[39.那40］.在配体的吸收光谱中H₂L1和H₂L2），在对应的频段的位置中没有观察到重大变化和 那电子转换，表明这些化合物与CT-DNA表现出沟槽结合相互作用（图5.)．在另一方面，在所有复合物的光谱，1到4.，观察到逐渐低温变化带浓度浓度的CT-DNA浓度[41.］.金属离子配位增加的化合物的刚性，促进其通过插层结合至DNA链。配体可以采用的空间配置，其中相邻的硫代羰基破坏分子平面中的氮原子的转动，而复杂的与可能的平面结构防止自由旋转，便于插层。另外，之间的耦合轨道与所述金属络合物的芳香族成分的πDNA含氮碱基的轨道是有利的，这降低了过渡能，降低了摩尔吸收率。复合物1-4.，内在结合常数，K._B.，使用以下Wolfe-Shimmer方程从光谱滴定数据确定[41.]： 其中[DNA]是碱基对中CT-DNA的浓度和表观吸收系数 那 那和分别为表观、自由和束缚金属配合物消光系数。K._B.是m中的绑定常数^-1，将其从斜率的比率的曲线图确定的截距vs [DNA]。复合物的结合常数1-4.是6.8×10^4.那5.。9. × 10^4.，4.6×10^4.，3.9×10^4. M^-1，分别为（每个实验一式两份进行）。这K._B.在所有本文复合物中，显示DNA结合亲和力小于溴化乙锭（乙基DNA 7.7×10）的经过验证的经典嵌入剂^7. M^-1）[41.］.电子吸收光谱中的化合物表现出的低温性能与相互作用的类型和结合常数直接相关。因此，更大的下粒状效果表明与DNA链的相互作用更强。铜复合物1和2表现出最高的中叉或分别为22％和36％），因此，它们可能与DNA具有更大的相互作用，使其成为潜在的金属晶体。

3.3.2。粘度测量

由于其与metallointercalators相互作用结构改变和变化根据DNA大小可以通过粘度测量来检测。在插层结合，主要作用是DNA延伸，由于DNA退绕，导致粘度的增加;在沟结合，链伸长率不太明显[42.那43.]. 为了进一步阐明配合物与DNA之间的相互作用模式，在配合物浓度逐渐增加的情况下，对CT-DNA样品进行粘度测量（图1）6.)．

为配合大势1-4.在于它们降低CT-DNA的相对粘度，表明金属配合物和DNA链之间的主要共价相互作用。对于测试的化合物，可以通过具有CT DNA的部分间隔模式发生结合相互作用，其中这些部分嵌入剂可以弯曲（或扭结）DNA螺旋，降低其有效长度并反转其粘度。因此，来自粘度测量的结果证实了复合物的DNA结合模式，这与电子吸收研究一致。

3.3.3。琼脂糖凝胶电泳监测的氧化切割测定

药物的生物活性可以依靠他们与DNA的相互作用，这有时可能会导致长期损伤的DNA链，通过细胞凋亡导致细胞死亡。参与DNA裂解中间试剂通常通过金属络合物促进氧化还原反应产生的活性氧物种（ROS）。这些物质与生物聚合物的核苷酸的相互作用可导致直接双螺旋的裂解，构象变化，或不稳定的位点的DNA中形成[44.］.

化合物的作用H₂L1和H₂L2和复合1-4.对DNA的构象通过琼脂糖凝胶电泳评价，如图7.和8.。DNA底物是pmcherry载体大肠杆菌BL21（DH5α.），将其使用标准方案获得。

不同的DNA构象的电泳迁移率是表示所测定的化合物的核酸酶活性的。I型对应超螺旋构象，其在琼脂糖凝胶很大的流动性。如果DNA链被切割，它将改变到松弛环状构象（形式II），其具有较少的流动性比形式I.最后，形式III对应于引起形式II的裂解线性的构象，并且该构象异构体在迁移I型和II之间的中间速率。

与对照DNA（泳道2），复合物相比1-4.浓度为60 μ.Mol·L.^-1可以在没有外部试剂的情况下修改超硅酸DNA（形式I）的构象，例如通过分子氧活化剂H产生的还原剂或RO₂O.₂（泳道4和8）。在ROS引物，复合物的存在1-4.（泳道5-7和9-11）表现出增加的核酸酶的活性和引起完整DNA裂解。对于镍络合物（3.和4.），这种活性的增加在测试的最低浓度下并不清楚 μ.Mol·L.^-1（图5和9车道）8.），观察到宽松圆形构象（形式II）的百分比。在这两种情况下，由于复合物的浓度增加，因此观察到氧化DNA裂解增加。

为了进一步阐明复合物诱导的DNA（载体PM卷合）中可能的氧化机制，在羟基自由基清除剂（DMSO和Ki）存在下进行初步研究。结果表明复合物的核酸酶活性1到4.在DMSO或Ki存在下完全抑制（未观察到DNA构象变化），表明羟基自由基在氧化DNA裂解中可能涉及（参见补充材料S3)．

3.4。细菌的敏感性2 Acetylpyrazine及其配合缩氨基硫脲代用品

设计和合成新抗菌剂的主要目标之一是发现可以通过不同的生物机制起作用的药物前体，以避免微生物产生的阻力，并最大限度地减少患者的毒性作用[15.］.配体的抗菌活性（H₂L1和H₂L2）和复合1-4.通过针对人致病菌的微量脱离，包括革兰氏阳性细菌菌株（S.金黄色葡萄球菌写明ATCC 25923,L.单核细胞增生写明ATCC 19115,B.。林雷ATCC 10876)及革兰氏阴性菌(大肠杆菌写明ATCC 25922,S. Typhimurium.ATCC 14028，和K.肺炎ATCC BAA-2146）。抗菌药物环丙沙星用作标准对照。麦克斯报告在表中5.。

在实验中，所有学习的化合物都显示出对革兰氏阳性细菌的良好活性。复合物1-4.显示出比自由配体更强的抑菌活性，这表明与TSCs的NNS供体体系配位后，金属离子的极性降低，增加了分子的亲脂性，使它们更容易穿透脂质膜，并阻止微生物中必要的酶作用[45.］.化合物的活性依赖于浓度，最佳结果用于铜络合物1和2MIC值为3.9 μ.克·毫升^-1为了S.金黄色葡萄球菌和蜡样芽孢杆菌菌株。与Ni（II）类似物相比，Cu（II）络合物中较高的抗菌活性可能是铜化合物的氧化还原方法，在细胞内酶促减少期间产生Cu（I）和Cu（0）种类的结果，这增加了产生活性氧物质（ROS）的可能性，其与病原体微生物的细胞死亡高度相关。由于上述结果，这些复合物是可以成功地针对这些细菌引起的常见疾病的潜在药物，例如皮肤病，肺炎和医院感染（S.金黄色葡萄球菌）以及食物传播疾病（FBD）（蜡样芽孢杆菌). 该分析与DNA相互作用分析中观察到的镍络合物一致3.和4.没有有效地修饰DNA双螺旋结构，这是抗菌药物的作用机制之一的构象。此外，结果表明，革兰氏阳性菌株比革兰氏阴性菌株的合成的化合物更敏感;因此，能够在得到的化合物的作用的细胞毒性机制归因于它们具有微生物的细胞壁上的影响。当比较中发现的革兰氏阴性和革兰氏阳性菌的MIC值，在抗微生物活性没有观察到明显的趋势基于亲电取代基的分子中存在。铜和镍的硝酸盐并没有在所测试的浓度范围内表现出抗菌活性。

4。结论

在本研究中，新的铜（II）和镍（II）复合物，具有三季硫代狄哌啶配体H₂L1和H₂L2由2- acetylpyrazine衍生合成的。通过不同的物理化学技术和光谱方法。这些化合物进行了表征。单晶X射线衍射研究表明，在固体状态下，配位体H₂L1以Thione的形式存在，显示粘合距离，其揭示了硫代虫鸟类的原子之间的电荷逐渐扩张。为了评价合成化合物的潜在生物活性，进行了对其DNA相互作用和抗菌活性的研究。从电子吸收光谱，粘度测量和氧化切割反应中获得的结果表明复合物1-4.可以有效地与DNA链相互作用。抗菌活性试验表明，该配合物具有浓度依赖性的杀菌活性，并且对于铜络合物，得到了最好的结果1和2MIC值为3.9 μ.克·毫升^-1为了S.金黄色葡萄球菌和蜡样芽孢杆菌菌株。这些结果是有前途的，有助于我们对协调综合体的行动机制的持续研究，这些结果将激发有关含有这种配体的新和更好的金属解压缩的研究。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

致谢

这项研究由瓦莱大学的项目(144)资助。作者感谢圣地亚哥教授Gómez-Ruiz (URJC)， M.Sc. Simón Hernández Ortega (UNAM)和Armando Berlanga (UNAM)对晶体学研究的贡献，感谢Alberto Aragón和Juan Londoño对晶体学研究的持续支持。提交人还要感谢考卡山谷综合公共卫生服务综合大楼(Aníbal Patiño Rodríguez)卫生部为微生物试验提供了场地和菌株。

补充材料

S1：副本¹H-NMR，^13.C-NMR，DEPT135，和二维异核光谱（HSQC和HMBC），用于H₂L1和H₂L2;S2：获得的复合物的TG-DTG曲线（1-4）;S3：在清除剂的存在下pmCherry矢量的电泳图案。（补充材料）

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