CO-Releasing分子的潜在的治疗应用的概述

文摘

一氧化碳(CO)长期以来一直被称为“沉默的杀手”是因为它能够形成carboxyhemoglobin-the CO中毒的主要原因。然而,其作为一种内源性的神经递质,是建议在1990年代初。自那时以来,公司的生物活性已被广泛研究通过直接管理公司和形式的所谓的“一氧化碳释放分子(生长)。“这概述将探究的一般生理效应和潜在的治疗应用有限公司当球茎的形式交付。

1。介绍

一氧化碳(CO)是一种无色、无味的气体,从内部产生的人体通过血红素加氧酶,以两种形式存在:本构(HO-2和HO-3)和诱导(HO-1)亚型1]。它有一个更高的亲和力血红蛋白比O₂,当它形成碳氧血红蛋白,从而防止O₂运输到全身。几年前,在小剂量发现CO气体展览一些消炎和抗菌性使它有用的作为一个潜在的治疗疾病控制剂(2]。不幸的是,使用CO气体在临床条件下是不实际的。气体在水中溶解度很低,所以它在体液溶解度有限,这意味着一个人需要吸入高浓度的气体达到有意义的体内浓度(3]。此外,气体有限公司的交付不能精确控制和过度的身体组织的气体可能是有害的4]。

它是著名的协同键(σ捐赠者和π受体)有限公司过渡金属的能力,占其稳定性和反应性5]。无数的过渡金属羰基配合物目前已知,有些可以在人体释放有限公司在不影响生产的碳氧血红蛋白水平。这些复合物现在称为“一氧化碳释放分子(生长)。“一个球茎是由两部分组成:一个球茎球体和一个药物领域。球茎领域决定CO分子的数量可以被释放,公司释放的动力学,和必要的触发机制导致公司发布。定义的药物领域,coligands周围的边缘过渡金属中心,提供最关键的优势球茎的CO气体。这种优势是因为球茎可以调节各种体液和组织间的分配系数,从而允许针对特定组织。球茎最近的研究都集中在CO-release属性,和药物领域已基本上被忽视。由于药物领域是必不可少的针对身体的球茎为所需的面积,还需要更多的研究在这个领域(6]。

若昂博士论文的丹尼尔•德•席尔瓦Seixas从化学和生物学研究所2011年里斯本新大学的资格发展CO-Releasing分子治疗炎性疾病特别实用的信息;在一些医疗情况下(7]。有趣的是,第一个球茎分子识别是外星人₄N[莫(有限公司)₅Br) (ALF062),这是准备博士论文工作期间的作者之一本文在1960年代初(8]。几个重要的评论文章;多年来已发表(9- - - - - -14]。目前关注的药理用途概述球茎和它们对各种人类疾病的影响,目的是确定;是否确实是有用的治疗药物如最初建议的开创性论文Motterlini 2002年(1]。我们最近发表的评论有些相关病房(15凌和et al。16]。这里提到的结构;计划所示1和潜在的治疗应用的总结是列在表中1。

2。影响细菌的生长情况

;有能力积累细菌细胞内释放有限公司之前,和这一事实使得他们成为有用捐助者细菌目标,如大肠杆菌,金黄色葡萄球菌,幽门螺杆菌,和铜绿假单胞菌。例如,爆炸等。17)表明,二聚的CORM-2,俄文₂Cl₄(有限公司)₆,减少细菌耐药的可行性uropathogenic隔离大肠杆菌(UPEC)在生物膜条件下以及在人类的殖民化膀胱上皮细胞。生物被膜是指细菌封装在一个矩阵,坚持非生物或生物表面。有抗菌药物耐药性增加了许多细菌在生物膜。医疗设备上的生物膜的形成,如导尿管,会增加尿路感染的可能性(尿)。患者的泌尿道感染,UPEC biofilm-producing UPEC经常观察。导致生物膜的细菌形成的一个例子是extended-spectrum beta-lactamase——(ESBL)生产肠杆菌科。这个2016年的研究的目的爆炸等。17)是研究CORM-2的抗菌效果ESBL-producing UPEC生物膜和人类膀胱上皮细胞的殖民化。结果显示,CORM-2表现出抗菌性能与耐药UPEC下生物膜和宿主细胞殖民条件。CORM-2浮游细菌的数量会下降指数增长阶段超过4小时内3个对数单位。尽管CORM-2显示延迟抑制反应在平稳增长阶段,24小时后观察抗菌效果。确认公司有必要CORM-2的抗菌效果,CO-free分子,俄文(DMSO)₄Cl₂生物膜接触ESBL和上皮细胞,与CORM-2不同,它证明了没有减少。

另一项研究在生长的功效大肠杆菌报道了Tinajero-Trejo et al。18]。然而,而不是使用CORM-2,他们使用了新颖的水溶性,锰基用光催化球茎,Mn(有限公司)₃(tpa-k³N),称为PhotoCORM。在辐照在325 nm,复杂的版本有限公司针对EC958应变的测试大肠杆菌,这是表明,照亮PhotoCORM EC958膜的抑制呼吸的未经处理的样品相比50% O₂紧张和更低的O更是如此₂紧张(15%)。PhotoCORM也抑制EC958增长葡萄糖在照明,但不是在黑暗中。尽管PhotoCORM的抗菌效果只取决于光激活,它独立于O₂缺氧的文化中,这表明PhotoCORM是有毒的。相关的用光催化球茎Trypto-CORM也显示明显细胞毒性的方向大肠杆菌最近,已被证明是有效的淋病奈瑟氏菌(19,20.]。

除了大肠杆菌,的影响;对皮肤感染的主要病原体,金黄色葡萄球菌探索。这种细菌形成生物膜几乎不可能根除使用常规的抗生素。研究的目标Klinger-Strobel et al。89年)是测试公司的能力来消除这种高度耐药细菌。CO-treated生物膜显示计数升高死细菌相比其他生物膜没有接触CO气体。细菌细胞内耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物膜,导致皮肤感染最常见的病原体,被杀后135分钟暴露在405纳米光CO气体的存在。此外,基于Tavares等的工作。21)、球茎阻止的生存幽门螺杆菌慢性胃溃疡,病原体负责。治疗CORM-2,溶于DMSO, 15个小时导致4-log损失的细胞生存能力;然而,当处理水溶性CORM-3,俄文(有限公司)₃Cl(甘氨酸螯合铁),可行性被₂只减毒。因此,一个更强大的效果幽门螺旋杆菌是通过CORM-2。这种差异可能是由于不同的反应性,疏水性,极性和/或氢键的能力。具体来说,DMSO-soluble CORM-2疏水性比水溶性CORM-3,这可能有利于CORM-2与媒介之间的交互幽门螺旋杆菌细胞。此外,接触CORM-2 5分钟在O引起减少超过50%₂;这表明CORM-2抑制幽门螺旋杆菌细胞呼吸,从而导致细菌死亡。细菌的机制灭绝的能力CORM-2可以追溯到的能力幽门螺旋杆菌表达一个nickel-containing脲酶,酶负责导致疾病的细菌的能力。因为公司可以结合过渡金属,CORM-2对脲酶活性的影响进行了分析。结果表明,幽门螺旋杆菌生长在CORM-2的存在证明了脲酶活性下降了65%。此外,当细菌细胞孵化为15分钟CORM-2浓度的增加,脲酶活性完全废除。因此,抗菌效应引起CORM-2最有可能是由于公司与镍的能力。

enteropathogen,美国沙门氏菌感染与肠胃炎,生存和遍布在先天免疫细胞。Rana et al.co进行的研究(22)评估细菌生长情况的影响,鼠伤寒沙门氏菌血清serova。CORM-3浓度的增加,两种的生长和生存能力美国沙门氏菌感染是减少了。发布的公司从CORM-3绑定到的末端氧化酶类美国沙门氏菌感染并迅速被沙门氏菌细胞。钌复杂,CORM-3,迅速通量沙门氏菌细胞。80分钟后,细胞内的钌水平超过了最终浓度添加到细胞外介质,表明CORM-3积极集中到细菌细胞。

Desmard et al。23)已经表明,不同的抗菌活动发生铜绿假单胞菌根据所使用的球茎的结构性质。CORM-2和CORM-3包含钌和都是快速公司liberators-CO公布后1分钟内发生生物系统。只有这两个化合物有不同的溶解度在DMSO CORM-3 CORM-2和水。然而,另一个球茎,CORM-A1不包含任何过渡金属,但硼相反,缓慢释放有限公司在这个工作,还测试了一种新的化合物,球茎- 371。这个球茎包含锰和解放公司缓慢。当所有三个球茎的抑制生长和新陈代谢铜绿假单胞菌由耗氧量下降,CORM-A1减少O₂消费少比CORM-2 CORM-3和减缓细菌生长的起始。此外,CORM-A1没有杀菌性能但行动更作为抑菌剂(即。,它只是阻止细菌繁殖和没有杀死任何细菌)。尽管CORM-A1和球茎- 371都是缓慢的释放者,球茎- 371被发现之间的中间CORM-2 / CORM-3和CORM-A1在这方面。这引发了一个更强的抗菌效果和抑制O₂消费比CORM-A1,但ruthenium-based化合物仍然显示最大的持续效果。由于类似的公司从球茎- 371和CORM-A1释放,但CORM-A1的能力只发挥抑菌作用,CO释放的动力学生长情况没有必要为他们的抗菌效果。相反,显示的结果与ruthenium-based CORM-2 CORM-3,迅速降低细菌生长,金属中心的存在有利于公司目标细菌和过渡金属的性质的原因更可能是抗菌活性表现出由这些球茎。弗拉纳根等人最近的一项调查也显示,等₄N] [MnBr₂(有限公司)₄)对各种很活跃铜绿假单胞菌压力(24]。

虽然最好的理解目标;血红素,威尔逊et al。90年)报道,球茎可以增强毒性对模目标,也就是说,nonheme细菌。当暴露在大肠杆菌丙烯酸-突变体和Lactococcus lactis两个细菌,缺少血红素,生长情况大大减少了增长。球茎也发现打扰这两种细菌的细胞膜和野生型和heme-deficient耗尽铁水平大肠杆菌。

3所示。球茎在神经保护和神经分化的影响

一项调查时et al。91年)表明,CO气体可能作为一种神经递质。这些研究人员发现大脑中高浓度的血红素加氧酶。此外,由于血红素加氧酶降解血红素和胆绿素释放公司在这个过程中,大脑中有大量的公司。发现公司是弱活化剂guanylyl环化酶(GC)从而使公司影响平滑肌放松和潜在的阻止血小板聚集。所以公司的角色在神经活动吗?两个独立的研究小组已经发现公司与nonadrenergic的功能,noncholinergic肠神经系统的神经元,因此,影响平滑肌的自发的慢波(92年,93年]。此外,据报道,公司可能会影响长期势差主音的方式(LTP) (94年];通过加强突触,LTP已被证明是参与学习和记忆。此外,内生有限公司已与衰减endotoxin-stimulated精氨酸加压素释放。过度加压素释放导致大大增加保水性的肾脏和有助于血液的扩张;这扩张从而导致血液中的盐浓度很低,一个条件称为低钠血症(95年]。然而,公司也可能与病理状态相关,和一些研究已经得出结论,公司可能与帕金森病发作(96年- - - - - -98年]。

两个研究小组检查了外生CO对大脑的影响通过吸入。在这项研究中,Piantadosi et al。99年),清醒大鼠暴露在高浓度(2500 ppm)的CO气体60分钟。这种接触导致延迟组织学损害大脑,大脑皮质是最影响其次是基底神经节和小脑。然而,CO-exposed老鼠的性能得到改善,逐渐接近控制老鼠接触后一个月。接触高浓度CO导致间质谷氨酸积累是归因于增加氢氧自由基的形成。此外,公司干扰线粒体氧化还原状态和能源生产。胶质的损害也见过在球茎管理。这些观察到的效应导致的结论是,公司表现出毒性作用在大脑中(99年]。另一项研究证实了同样发现通过调查CO中毒对大脑的影响在急性和慢性时期使用磁共振成像。检查16以前CO-exposed病人的大脑后,苍白球的成像显示坏死,与脱髓鞘白质病变或坏死,大脑皮层的损伤和坏死病变海马体(One hundred.]。再次,本研究验证CO中毒导致的大脑功能障碍的概念。然而,公司在低浓度下对大脑产生了相反的效果。这项研究由Quieroga et al。101年)旨在评估有限公司astrocyteneuronal沟通的效果。神经元和星形胶质细胞之间的沟通是至关重要的神经发生,树突发育正常,脊柱形成,出生的和集成的成人神经元。星形胶质细胞在神经炎症中发挥作用和neuroprotection-both过程中受损的疾病,如阿尔茨海默氏症中有大量的神经细胞死亡。在添加40μm t-BHP(神经细胞死亡诱导物)在神经元和cocultures(星形胶质细胞和神经元的主要文化),大量的神经元死亡发生。一旦coculture CO添加,神经元生存水平增加。此外,公司影响细胞外ATP内容;细胞外ATP是一个信号分子参与了星形胶质细胞和神经元之间的沟通。公司处理后,细胞内ATP浓度增加。公司不仅促进ATP含量,但它也提高了利率的消费的氨基酸,丝氨酸和半胱氨酸,很大。这一结果表明,氨基酸被转化为丙酮酸以更高的速度因此的柠檬酸循环,导致氧化磷酸化和ATP生产。确定ATP astrocyte-neuron沟通的作用,细胞外ATP含量在不同的时间测量。结果表明,CO刺激ATP代谢,进而引发了星形胶质细胞和神经元之间的交流增加,因此导致星形胶质细胞保护神经元细胞凋亡。

因为增加神经退行性疾病的发生和缺血性中风,平衡神经发生的数量是一个充满希望的方法提高检测和最终治愈这些疾病的症状。阿尔梅达et al。25)表明,促进神经元分化和NT2神经元产量增加了促进细胞代谢。文化CORM-A1处理时,最终postmitotic神经元数量复制。对细胞生长动力学参数显示增长率增加,倍增时间,褶皱增加当CORM-A1添加到媒体。此外,在CORM-A1面前,混合单元的人口总数(由祖细胞和神经元postmitotic)经过24天的分化高于没有CORM-A1。

更高水平的mRNA的表达特定的神经元分化标记巢蛋白,tuj1, microtubule-associated蛋白2 (MAP2)观察当处理CORM-A1相比仅用维甲酸治疗(25]。这球茎也通过增加神经调节细胞代谢产生。信使rna的表达(Glut1和MCT2),丙酮酸脱氢酶、乳酸脱氢酶膜转运蛋白CORM-A1管理时增加。此外,当与CORM-A1补充时,乳酸浓度/葡萄糖浓度的比值降低,验证结论的分化过程是由于从氧化在早期发生的糖酵解代谢。

一个有前途的方法来修复受损的大脑出血性中风后神经干细胞(NSC)移植,但有减少移植后细胞存活,因为铁过载。根据数据的谢et al。26),添加CORM-2增加NSC浓度的方式的可行性,表明神经保护效应对铁超载的球茎。CORM-2也减少凋亡细胞的数量,而亚铁iron-treated和iCORM-2(不活跃的球茎)组织增加。铁过载生成核易位NF -κB在神经干细胞p65但CORM-2管理时,核易位是减弱。此外,分子的水平,诱导细胞凋亡(伯灵顿和裂解caspase-3),高架,暴露于过量的铁。治疗CORM-2减毒的这些分子水平的一半FeCl₂组。调查的可行性以及移植的神经干细胞,王et al。27)检查公司治疗的效果在老鼠大脑线粒体损伤和脑损伤。后在心脏骤停或自发循环(ROSC),自发循环引入有限导致增加为期3天的大鼠的生存时间。24小时后在ROSC-challenged老鼠,CORM-2治疗导致神经功能缺陷评分升高测量觉醒时,反射,电机,感官,平衡反应。此外,观察公司s - 100 b水平较低;s - 100 b指心脏骤停后神经的结果的一个标志。公司补充ATP水平升高,ΔΨ线粒体呼吸率米和线粒体DNA;这些因素都是线粒体功能的指标,表明公司减少线粒体损伤与ROSC [27]。

不同类型的球茎,称为球茎ALF492,已被证明完全保护小鼠免受实验脑型疟疾和急性肺损伤通过控制有限公司交付在活的有机体内在不影响啊₂运输血红蛋白。通过改变配体Ru-core脚手架和metal-ligand连杆,佩纳et al。29日合成球茎ALF492)管理。这个球茎galactose-derived配体协调俄文中心通过硫醚键,这有助于改善与生物分子的水溶性和兼容性。半乳糖配体的存在也可能允许一个高程度的特异性针对适当的受体在肝脏。由于其水溶性增加,高水平的特异性,球茎ALF492能保护小鼠免受死亡由于脑型疟疾,这主要是由寄生虫引起的,恶性疟原虫(29日]。球茎ALF186,也能够防止神经细胞凋亡在模拟缺血对神经细胞的侮辱。当SH-SY5Y-cells暴露在鱼藤酮来模拟缺血呼吸停止,只有球茎ALF186而不是CO-free灭活ALF186 (iALF 186)阻止神经细胞鱼藤酮诱导细胞凋亡增加细胞cGMP水平和国网公司表达(28]。此外,基于研究吸引et al。30.),公司被发现增加氧化stress-protecting酶的表达在发展中内耳(耳蜗)小鼠模型,从而证明了温和的公司接触可能有利于疾病引起的氧化应激。

过度的炎症反应是有害的和小胶质细胞的炎症的调制有限公司已被证明是必要的神经炎症的控制。几项研究已经完成了关于公司的抗炎效果体外使用BV-2小胶质细胞。Bani-Hani,例如,没有发现CORM-3减少生产和TNF -α发布针对有限合伙人、凝血酶和IFN-γ刺激,从而限制炎性反应的神经元(31日]。林等人最近也报道,CORM-3顺序激活c - src / Pyk2 / PKCα/ Erk1/2通路在老鼠大脑星形胶质细胞引起感应interleukin-1 HO-1和随后的镇压β[介导神经炎症32]。

4所示。的贡献;痛觉过敏和糖尿病

痛苦的神经病变是糖尿病最常见的并发症影响40%的1型糖尿病患者。大麻素受体1 (CB1R)和2 (CB2R)受体激动剂并减少疼痛在许多动物疼痛模型和可能的目标治疗神经病变。在小鼠模型的链脲霉素(STZ)诱导糖尿病神经病变,进行的一项研究评估antinociceptive CB2R受体激动剂的影响,jwh - 015,当结合CORM-2当CORM-2孤单。注射STZ诱导机械触诱发痛(疼痛刺激通常不会引发痛苦的响应),热痛觉过敏(增加对疼痛的敏感性)和热异常性疼痛(疼痛通常从轻微皮肤温度在受影响的区域)。CORM-2管理,机械触诱发痛、热痛觉过敏,和热异常性疼痛比对照组明显减弱。此外,低水平的HO-1 CB2R和超表达一氧化氮合酶(NOS1)是糖尿病的特征。CORM-2补充,结合jwh - 015, HO-1蛋白质含量的增加和CB2R NOS1蛋白水平下降。总的来说,这些结果表明,CORM-2可以作为一个潜在的治疗痛苦的神经病变(33]。

额外的证据;能够治疗神经性疼痛来自antinociceptive生长的影响的研究是评估在坐骨神经损伤的小鼠模型34]。坐骨神经损伤提升NOS1、NOS2 CD11b / c蛋白水平和增加脊髓小胶质激活;然而,这些蛋白质的表达和激活的小胶质细胞被减毒CORM-2管理。也观察到球茎治疗减少了机械和热过敏引起的坐骨神经损伤。接下来,通过β细胞再生CORM-A1对预防糖尿病的影响被尼克里奇等检查。35]。在糖尿病,身体的免疫系统攻击并破坏β细胞;这种情况的特点是高白介素和辅助细胞计数以及低TGF-ß计数和ki - 67蛋白表达。当老鼠CORM-A1处理,辅助细胞的频率被指出是大大降低了小鼠的脾脏和淋巴结pancreatic-draining相比non-CORM-A1-treated对照组的值。CORM-A1也导致海拔TGF-ß生产和ki - 67蛋白表达;因此,它抵消了糖尿病的影响。

另一项研究进行调查的能力有限公司在预防糖尿病通过注入树突状细胞治疗公司糖尿病大鼠(102年]。这种方法导致了抑制糖尿病的独立的il - 10分泌在树突细胞和CD4 + T细胞表达;因此,这表示,保护并不是由树突状细胞(dc),而是由有限公司。

5。生长在炎症性疾病中的作用

CO气体解放;还有一个重要的角色在调节炎症,症状在多种病理条件下观察到。这样一个病态的一个例子是结肠炎,被描述为一个在结肠炎症反应。一项研究暴露NIH 3 t3成纤维细胞,细胞,导致结肠炎,不同浓度的CORM-2 24小时(36]。显著降低细胞生存在colitis-inducing CORM-2指出建议抗炎效应细胞。

另一项研究都集中在可能使用一种新型的纳米尺度的公司捐赠,CO-HbV (CO绑定血红蛋白封装脂质体),对提供疗效结肠炎的症状(37]。CO-HbV政府被视为抑制症状的恶化与结肠炎以及延长生存时间的硫酸葡聚糖钠- (DSS)诱导的小鼠。组织损伤、坏死和溃疡等DSS-induced结肠炎小鼠中发现,而DSS老鼠接受CO-HbV显示低数量的组织损伤和组织学外观是这样控制的老鼠。同样,管理的DSS产生贫血由于结肠出血;水平降低红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb) DSS-induced结肠炎小鼠观察。相比之下,推翻了红细胞的减少和Hb CO-HbV治疗。因此,这里所描述的两项研究的总体结果(36,37)支持的概念;能够抵消细胞死亡和结肠炎引起的有害影响。某些炎症疾病工作目标树突细胞从而导致炎症反应。树突细胞的角色认识、破坏,和现在的有害抗原t细胞;因此,他们保护宿主免受各种感染。当暴露在脂多糖(LPS)来源于细菌,然而,树突细胞发生炎症反应通过绑定toll样受体4 (TLR4) /骨髓分化因子2 (MD2)复杂表面的细胞。

研究由里克尔梅et al。38)表明,公司能够防止LPS-mediated炎症。TLR4的表达/ MD2树突状细胞表面减少有限公司处理,而在控制细胞,没有观察到变化。此外,公司接触后,老鼠收到有限合伙人保存他们的能力没有改变速度。相反,收到有限合伙人的组老鼠和受到iCORM-2显示他们的流动性,减少值下降超过70%的值指出有限合伙人之前曝光。有限合伙人老鼠补充iCORM-2或CORM-2维护他们的体重和增加存活率。然而,老鼠接受iCORM-2然后挑战有限合伙人经验丰富的体重下降了近18%,存活率低。此外,公司待遇被发现保护小鼠免受有毒增加中性粒细胞在血液与感染性炎症有关。老鼠iCORM-2然后暴露于LPS处理演示了一个25倍显著增加中性粒细胞计数。并没有观察到这种增加中性粒细胞与CORM-2 LPS小鼠暴露。

在分子水平,球茎调节炎症吗?荣格等进行的研究。103年调查这些机制,公司的贡献NLRP3 (nucleotide-binding域,leucine-rich-containing家庭,pyrin domain-containing-3) inflammasome激活巨噬细胞的研究。Inflammasomes蛋白复合物在细胞溶质caspase-1导致分裂,从而导致成熟和促炎细胞因子的分泌,如(il - 1)及地震。这一连串事件因此导致体内炎症。研究发现,公司治疗抑制il - 1的分泌和地震响应有限合伙人和ATP在巨噬细胞通过维持线粒体膜电位。此外,LPS引起的线粒体ROS生成和ATP抑制了公司的治疗。公司也抑制mtDNA易位到胞质,与细胞因子分泌的阻塞。因此,这些发现证明公司的能力来减少炎症通过负调节LRP3 inflammasome激活巨噬细胞。

叶等。39]也评估;抗炎作用的分子机制。这是假设;可以促进NF -κB-p65 glutathionylation。研究时,然而,球茎被发现抑制TNF -α全身单核细胞粘附内皮细胞,减少ICAM-1的表达。此外,球茎被发现阻止NF -κB-p65核易位。球茎诱导Nrf2激活和HO-1表达式,它升高p65 glutathionylation。因此,这些发现表明glutathionylation p65负责NF -κ失活由球茎。

一个常见的现象与炎症相关疾病是多余的血液凝结。CORM-2在凝血的影响被测试研究TF的表达和PAI-1信号通路(MAPK和NF -κB),所有促进血栓形成(40]。这是证明CORM-2抑制TNF -α全身的特遣部队和PAI-1 upregulation HUVECs(人类脐静脉内皮细胞)。此外,CORM-2治疗抑制MAPK和NF -κB信号通路激活TNF -α。基于这些结果,补充CORM-2减少血液凝结引起的炎症。

根据Fagone et al。41)、球茎也可能对另一个炎症disorder-uveitis,构成一种有效的治疗失明的主要原因是因为眼睛的炎症。CORM-A1是指出改善视网膜的形态学的眼睛。此外,老鼠接受CORM-A1表达低水平的IFN-gamma IL-17A和增加大量的il - 10的non-CORM-treated相比uveitis-induced老鼠。

额外的并发症由于炎性疾病是慢性炎性疼痛的发作。纳格力特et al。42]发现球茎政府减少这种痛苦。当暴露于CORM-2,炎性疼痛症状完全弗氏佐剂诱导的小鼠,由机械触诱发痛和热痛觉过敏,大大减少。此外,炎症疼痛感应扩大NOS1蛋白表达在老鼠。这个upregulation禁止CORM-2治疗只野生型细胞;它没有减少NOS1水平NOS2-knockout老鼠。

肠道上皮细胞(iec)扮演一个关键的角色在肠道的保护对病原体以及维持肠道屏障功能。然而,当发炎,细胞的功能大大降低,使他们更容易受到微生物。μ等人已经观察到CORM-2治疗结果的改进IEC-6细胞的屏障功能(43]。此外,该公司从CORM-2释放抑制促炎细胞因子的分泌(TNF-a和IL-1b)由有限合伙人。一个潜在的炎症机制包括感应iec的肌球蛋白轻链磷酸化。CORM-2抑制这种磷酸化细胞;综上所述,这些数据表明,CORM-2 iec的携带能力恢复功能实例的炎症。

牙周疾病、炎症性疾病的另一个例子,其他潜在疾病有关,如心血管疾病,糖尿病,中风,和崔的研究等。44)得出结论认为,CORM-3对牙周疾病导致病原体具有抗炎活性普氏菌媒介物。在添加CORM-3 HO-1 LPS-exposed细胞中表达增强。尽管LPS-induced磷酸化p38和物我的退化κB -α没有受到CORM-3,核易位NF -κB p65 p50子单元被CORM-3 LPS-treated细胞。这个结果很重要由于NF -的激活κB在炎症和疾病相关。此外,发现CORM-3减少LPS-induced p65和p50绑定STAT1的DNA和磷酸化。

的主要根本原因可能是一些炎性疾病?根据帕特森et al。45),多形核的leukocyte-derived髓过氧化酶(MPO)闻名直接过氧化反应以及有效的氧化化合物的生成,即次氯酸,导致增加氧化剂破坏,进而导致组织损伤和炎症。这些研究人员发现,CORM-3抑制MPO氧化活性。灭活CORM-3 (iCORM-3)也测试了,并没有显示出衰减MPO活性,表明绑定MPO血红素的释放公司对它的影响是至关重要的。当MPO的活性测试的过氧化反应,卤化,CORM-3在这两种情况下有抑制作用。令人惊讶的是,iCORM-3也能够降低氯化MPO活性,但程度不一样CORM-3相比活跃。这些可能是由于CO-independent下游iCORM金属中心和次氯酸盐的反应。

6。生长在脓毒症中的作用:系统性炎症

如前所述,吸引et al。30.),氧化压力被认为是导致组织损伤,和nitrosative压力通常是建议由炎症级联,由急性期蛋白质合成,upregulation炎性粘连分子,促炎细胞因子解放。严重伤害涉及脂质过氧化作用由活性氧(ROS),没有;脂质过氧化作用是一个重要的引起细胞膜的氧化损伤。在另一项研究中,太阳et al。46)发现,在在活的有机体内CORM-2管理,过多的蛋白质诱导NOS的表达和在热创伤性脓毒性小鼠没有被大大减弱。此外,ROS的产生和没有减少LPS-stimulated HUVECs CORM-2当孵化。此外,最近的研究表明,stress-inducible基因HO-1防止氧化应激是一个重要的因素。太阳的感应等人也表明HO-1有效地提供了保护在活的有机体内和在体外对抗氧化应激。他们发现在HUVECs HO-1是调节LPS刺激,他们用CORM-2更进一步通过测试它。他们的研究结果表明,有限合伙人不仅能诱导HO-1的表达,而且增加HO-1表达可以增强CORM-2治疗。因此,这项研究得出结论,CORM-2最终导致cytoprotection和抑制氧化应激在脓毒症。

当小鼠盲肠的结扎和穿刺(CLP)受损,导致全身炎症称为败血症,公司被发现增加生存通过加强自噬的过程(降解有害或受损的细胞内内容)和吞噬作用(吞没的细菌细胞)48]。治疗诱导自噬蛋白的表达,beclin 1, Atg7, LC3B;公司也观察到自噬小体的数量增加,自噬发生的结构,在小鼠的肺。此外,CLP-induced Becn1 + / +老鼠(小鼠eclin蛋白),然后处理有限公司证明增加生存与房间air-exposed控制老鼠。接下来,公司调解吞噬作用是评估的能力。这是指出,公司高骨骨髓来源的巨噬细胞的吞噬活动与LPS诱导。公司可以增加吞噬的过程揭示了其观察能力诱导大满贯(由巨噬细胞信号分子负责杀死细菌)在骨髓derived-macrophages mRNA的表达。

一个额外的研究集中在公司的角色在脓毒症是由Zhang et al。47),他发现CORM-2可以保护肠上皮细胞紧密连接受损时一只老鼠CLP模型中有限合伙人。CORM-2改善肠黏膜的形态在脓毒症与iCORM CLP单独或治疗相比,显示粘膜溃疡和出血。此外,CORM-2改善CLP-induced,紧密连接的破坏和增加细胞间连接的距离。CORM-2不仅改善紧密连接的外表,但它也提高了occludin的表情,claudin-1, ZO-1蛋白质;相比之下,这些蛋白质观察期间降低脓毒症。通过改善紧密连接的形态和增加紧密连接蛋白的水平,研究证实CORM-2可以保护LPS-induced受损肠道紧密连接。

脓毒症引起的一种常见并发症被称为阿基(急性肾损伤),并基于结果Nagao et al。37),公司发现反向阿基的有害影响。血尿素氮和血清肌酐,常用标记AKI的发作,提高CLP-induced脓毒症。相比之下,CORM-2处理时,这些标记水平降低了。脓毒症与阿基导致更高的死亡率,在3天内杀死50%的老鼠。然而,CORM-2政府后,老鼠被认为拥有更高的寿命。通过其能力减少标记AKI的发病和增加存活率,CORM-2可以指出来抵消AKI-induced毒性。

另一个检查的公司在脓毒症中的作用,刘et al。51)指出,CORM-2逆转LPS-induced激活血小板。LPS组血小板功能异常,即传播和聚合。然而CORM-2组,血小板只有温和的激活;CORM-2治疗减少传播以及聚合。解决是否LPS诱导血小板分泌,LPS-induced ATP释放人类血小板检查。LPS刺激增加ATP释放;相比之下,CORM-2治疗减少了ATP释放LPS刺激的反应。此外,虽然血小板膜糖蛋白,通用接口总线α在脓毒症和GPVI调节,CORM-2糖蛋白upregulation下降。CORM-2治疗也抑制LPS-induced HS1磷酸化,也与血小板激活。此外,球茎的影响在脓毒性小鼠肝线粒体和葡萄糖代谢异常是评估52]。对肝脏的组织病理学变化,CLP-induced小鼠肝细胞受损和肿胀;相比之下,CLP老鼠后接受CORM-2治疗了那么严重肝损伤。高血糖,与脓毒症相关,涉及高葡萄糖代谢活动。中电控股集团的老鼠显示增加肝葡萄糖代谢和门将的水平,一种酶参与代谢;这些函数被CORM-2抑制治疗。血浆丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平用来表明肝细胞损伤的程度。尽管CLP组老鼠表现出更高的ALT和AST活动,CLP + CORM-2组降低的水平。脓毒症的另一个指标,乳酸,被认为是:CLP和CLP + iCORM组增加了乳酸的水平,而CLP +球茎的酸浓度也较低。研究的结果也表明,CORM-2-exposed小鼠存活率高于感染性CLP-induced老鼠。

CORM-3最近也报道缓解由于脓毒症心肌功能障碍以及提供治疗对脓毒症肺损伤(50]。前,公司发布了CORM-3提出了抑制激活NLRP3 inflammasome心脏成纤维细胞防止心肌细胞凋亡。在后者,CORM-3恢复膜联蛋白A2(膜相关蛋白参与纤维蛋白溶解体内平衡中表达下调LPS-induced败血症)当腹腔内引入到正常水平。虽然这种观察是归因于公司的存在,它不是完全确凿由于灭活球茎的影响并非调查(49]。

大量招聘多形核白细胞(中性粒细胞)受影响的器官是另一个重要特征与严重脓毒症(53]。接触hCMEC / D3细胞与LPS导致中性粒细胞增加滚动,粘附在流体剪切应力。治疗hCMEC / D3 CORM-3被抑制LPS-induced中性粒细胞滚动和粘附hCMEC / D3。刺激hCMEC / D3有限合伙人导致upregulation细胞粘附分子,包括eselectin ICAM-1, VCAM-1表达式。的除了hCMEC / D3 CORM-3但不是iCORM-3, VCAM-1表达式是有效减少。然而,CORM-3表达未能减少LPS-induced E-selectin和ICAM-1的表情。尽管CORM-3能够减少白细胞浸润和减弱表达的一些蛋白质表达的脓毒症,不能够调节;这表明CORM-3是否可能是一种有效的基于这些结果治疗脓毒症是有问题的。

7所示。肥胖的影响;

慢性肥胖与增加炎症,增加健康问题的风险,比如糖尿病,心脏病,和arthriti Hosick等的研究的主要目的al.co [54)是研究慢性CORM-A1治疗能否扭转dietary-induced肥胖、高血糖、胰岛素抵抗。该研究使用老鼠被分成不同的治疗组:(i)控制高脂肪饮食组;(2)接收一组脂肪饮食和生理盐水腹腔内注射;(3)一组暴露于脂肪的饮食和CORM-A1;和(四)最后一组脂肪饮食暴露于iCORM。CORM-A1治疗导致缺乏high-fat-induced老鼠的体重增加在第一个18周的研究相对于其他组织;在过去的12周的研究中,老鼠开始减肥,高达33%的初始体重。不仅CORM-A1诱导减少脂肪和减肥,但它也提供了一个瘦体重增加45%,总额的百分之一体重在30周。此外,空腹血糖和血浆胰岛素水平升高在所有组治疗前。然而,CORM-A1治疗导致相当大的减少高血糖治疗6周后,这一直持续到研究结束的。 After 30 weeks of treatment, the fasting blood glucose levels in the CORM-A1-treated mice were 55% of those observed in the control mice. Moreover, CORM-A1 treatment resulted in a significant decrease in plasma insulin levels as compared to all other groups after both 24 and 30 weeks of treatment. HMGB1 is a protein responsible for high levels of inflammation that is linked to obesity. Following CORM-A1 treatment, HMGB1 levels were reduced in dietary-induced obese mice in comparison to those found for the other groups suggesting an antiinflammatory effect induced by CORM-A1 on obesity.

郑et al。55)也研究了球茎的肥胖的影响。他们发现,肥胖可能是由于瘦素抵抗引起的内质网(ER)压力。瘦素是一种激素,在血液中循环,调节食物摄入量和体重的功能。他们假设公司可以防止瘦素抵抗在ER应激。Thapsigargin或衣霉素导致人体细胞ER应激,他们发现阻碍leptin-induced STAT3磷酸化,建立ER应激引起瘦素抵抗。CORM-2治疗这些细胞阻塞STAT3磷酸化和诱导蛋白激酶的磷酸化类似ER激酶和真核翻译起始因子2在ER应激。当测试在活的有机体内,公司减少了动物的体重被喂食高脂肪饮食。基于这两项研究的结果,很明显,公司确实有衰减作用肥胖。

8。生长情况对血管生成的影响、聚合和癌症

根据Ahmad et al。56],CORM-2停止血管生成引起的血管内皮生长因子(VEGF)。当暴露于VEGF,内皮细胞肌动蛋白的增加应力纤维生产经验表明由特定spindle-like流程。这生产被CORM-2明显抑制,但不是由iCORM-2一样。此外,CORM-2阻止VEGF-dependent内皮细胞迁移和增殖。视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)是一种肿瘤抑制蛋白限制细胞的能力,其目的是通过细胞周期进展。通过这种方式,Rb防止在细胞复制,因此癌症。然而,当Rb不断磷酸化丝氨酸残基,VEGF的情况一样,它再也不能抑制细胞周期,因此,细胞复制超过。CORM-2减弱VEGF-induced磷酸化的Rb和指出,通过这种方式,它能够阻止极端细胞复制,因此VEGF引起的血管生成。另一项研究通过Fayad-Kobeissi et al。57)重点检查球茎的生化和潜在的抗癌特性- 401,一本小说CO-releasing分子含有锰金属中心。球茎- 401观察促进血管舒张的婚约主动脉环(3倍诱发CORM-A1),这是增强结合H₂O₂。此外,球茎- 401被发现展览proangiogenic属性,由增强基因表达的VEGF和引发。此外,证明了Loureiro et al。58),叶酸acid-tagged蛋白质这种喜欢内化在b细胞淋巴瘤细胞株(A20细胞株)。的叶酸acid-tagged蛋白质这种含有CORM-2导致增加抗肿瘤活性和增加小鼠的生存A20淋巴瘤肿瘤。

胰腺纤维化与胰腺炎和胰腺癌;胰腺星状细胞已经被主要负责纤维化的发展(59),由于它能够诱导细胞周期阻滞,CORM-2可以防止全球已经被蛋白质合成。已经被发现导致减少的数量和磷酸化eEF2 eIF2平动机械(组件)以及增加磷酸化eIF4E和4 e - bp1的数量。CORM-2这些细胞暴露导致无效的磷酸化eIF2或eIF4E,而是它在阻止磷酸化eEF2的减少引起的细胞和减少4 ebp1磷酸化水平。接下来,CORM-2测试它是否影响已经被翻译。实际上,CORM-2治疗导致蛋白质合成减少51%。这种镇压导致进一步测试的CORM-2效应对于已经扩散;细胞周期蛋白的水平和磷酸化Rb,扩散的原因,进行了比较。结果表明,CORM-2能够废除的增加引起的细胞周期蛋白D1和细胞周期素E和Rb磷酸化已经。肿瘤细胞的一个重要属性是聚合的能力。整合蛋白是细胞粘附受体调节的能力快速粘附和deadhesion事件,在不改变分子的数目表示。 Ligand interactions with integrins suggest integrin-dependent cell adhesion, which is regulated by multiple signaling pathways initiated by other cellular receptors. This signaling allows for fast leukocyte arrest on endothelium, cell migration, and mobilization.α4β1-integrin (CD49d / CD29、很晚Antigen-4 VLA-4)表达在白细胞,树突细胞以及肿瘤细胞。VLA-4当一个球茎进行了测试,结果表明,球茎诱导迅速减少的绑定VLA-4-specific配体(61年]。此外,暴露在球茎阻止VLA-4 / VCAM-1-dependent聚合。这些发现表明,球茎似乎有能力避免聚合,癌症细胞的显著特征。

光化学疗法是一种很有前途的几种类型的癌症的治疗策略。PhotoCORMs,发布公司一旦被光激活,如前所述,Tinajero-Trejo et al。18),可以有效内化在人类结肠癌HT29细胞,证明Niesel et al。60]。基于这项研究没有观察到细胞的数量变化与对照组和细胞孵化PhotoCORM在黑暗中48小时。然而,当辐照在365 nm 10分钟中间的潜伏期,PhotoCORM治疗导致了相当大的细胞生物量减少,而直接照射的细胞损伤对照组显示一个相对较小的减少。

9。的贡献;在出血性休克和Postresuscitation受伤由于移植和外科手术

出血性休克是一个条件,结果大量的氧气和营养不足时交付给组织和细胞由于某些损伤如肝脏和肾脏。复苏,纠正受伤的过程中,可能会导致更多的创伤病人(例如,CPR可以诱导根肋骨骨折)(104年]。Nassour et al。62年)已经开发出一种外科手术引起的出血性休克大鼠模型取出血液和返回回到动物保持相对较低的血压。冲击后,老鼠复苏乳酸林格氏溶液使用两倍的体积最大的流人的血。对照组小鼠的操作执行,但没有进行复苏。无控组球茎- 421静脉注射的铃声在复苏的解决方案。出血性休克和复苏(h / R)导致了减少正常内皮来袭,舍入的细胞,增加粘附小鼠的白细胞计数不暴露在球茎。球茎时交付给老鼠,这是观察到的数量来袭,细胞,粘附白细胞是维护由于球茎的能力减少海关/ R-induced细胞因子的表达。因此,公司设法预防大鼠模型中的h / R。此外,当CORM-3 HUVECs管理,受到20小时的冷藏、活细胞的频率增加,减少细胞凋亡,减少线粒体跨膜电位在HUVECs指出[63年]。这个结果是在直接的对照组相比,它显示一个相反的效果。关于肾组织的形态,减少肾小球萎缩和坏死观察CORM-3组和对照组。此外,在分子层面,CORM-3暴露导致了2.1倍upregulation bcl - 2基因表达、基因参与调节细胞凋亡。本研究的一种解释是,公司增加冷藏未来细胞移植的可行性。

在另一项研究中,考察了;姚明et al。(64年)在大鼠模型以确定他们是否可以提供从postresuscitation保护心脏的心肌损伤和心肌线粒体功能障碍。老鼠诱导的心室纤维性颤动,然后复苏;发现一个小时复苏后,平均主动脉压、心室收缩性评估、和等容收缩值组暴露在低浓度的增加CORM-2与对照组相比。的心肌形态、复苏后3小时,对照组显示myocytolysis和横向收缩。大鼠暴露于CORM-2描述那么严重myocytolysis从受损的心肌纤维和救援。此外,CORM-2-exposed老鼠显示心脏线粒体ROS生成减少,表明CORM-2减少氧化应激在解偶联的复苏大鼠线粒体呼吸。然而,高浓度的CORM-2造成相反的效果;这里,有增加线粒体ROS生成,最有可能因为它的过度分开行动。总的来说,这些发现暗示CORM-2降低氧化应激在出血性休克后的心脏和改善心脏功能和复苏。

CORM-3生物活性的特性研究了使用两个模型:一个体外模型hypoxia-reoxygenation和氧化应激和心脏移植排斥反应模型(65年]。在第一个模型中,发现CORM-3守恒的细胞生存能力对reoxygenation-induced损害浓度的方式。这种cytoprotective效应观察CORM-3时应用于细胞在缺氧事件或再氧化。不活跃的化合物(iCORM-3)没有展示任何保护hypoxia-reoxygenation;这表明公司发布的羰基钌施加观察到的效应是必要的。对于第二个模型,CORM-3防止移植物排斥反应。这是证明延长生存时间的心脏移植到大鼠暴露于CORM-3;所有的心仍在跳动移植后18天,而non-CORM-treated老鼠受到排斥的9天内移植。

类似的发现,克拉克(65年)和Musameh et al。66年]表明CORM-3保护隔离心冷缺血存储/保存的联合效应和温暖的再灌注损伤,当移植到老鼠。一个更高的dP/dt复苏,代表增加舒张功能,是心对待CORM-3与iCORM-3相比,表明公司发布对于增强心脏的舒张功能是必要的。冷藏后的4和6小时,冠状流率在两次类似CORM-3-treated心,而有减少冠状流,心中受到iCORM-3相比6小时后4小时后流。由于CORM-3-induced持续血流供应的心,他们幸存在很长时期,从而展示一个成功移植在老鼠身上。

Caumartin et al。67年)调查与CORM-2初加工肾脏捐赠者的能力,防止移植缺血再灌注损伤大鼠模型。肾脏移植的组织学分析表明CORM-2-treated肾脏相比降低了损伤对照组(没有CORM-2治疗)术后。十天在移植后,淋巴细胞和肾小管坏死渗透在对照组,观察而CORM-2-treated老鼠表现出完全正常的组织学。70天,CORM-2-administered动物显示最佳的肾功能,但过量积累的淋巴细胞(表明感染或炎症)和肾小球萎缩。这个观察表明,尽管CORM-2政府指出导致成功的肾移植前几天,它可以在更长期的负面影响。由于这一结果,水溶性CORM-3测试。CORM-3-treated老鼠只有随访3天;在posttransplantation第三天,改善肾脏组织学和功能被发现。因为CORM-3没有测试时间作为CORM-2,不幸的是,没有确定的结论的好处CORM-3 posttransplantation生存可以达成。

10。球茎在胃、肠、肾和肝脏疾病

球茎可以改善损伤和溃疡在身体的各个部分,发现和Magierowski et al。68年发现alendronate管理,尽管作为抑制剂osteoclast-mediated骨吸收,会导致胃肠道并发症包括出血侵蚀。大鼠的胃粘膜,用alendronate预处理诱导粘膜损伤。在老鼠preexposed温和采用(轻微的压力被水浸在冷水和克制),管理alendronate产生各种胃出血点的侵蚀和band-like病变。然而,CORM-2治疗减少粘膜病变老鼠preexposed温和与后续alendronate政府采用。此外,政府的醋酸老鼠被认为导致深胃腹部溃疡的发展。相比之下,老鼠接受一个水有限公司gas-saturated解决方案演示了一个较小的胃溃疡,和他们的伤势reepithelialized [105年]。

过度消费的乙醇调用肝损伤在生物有机体。在这项研究中,Bakhautdin et al。69年),假设球茎治疗能保护ethanol-induced肝损伤进行了研究。观察接触CORM-A1减少肝细胞细胞死亡,表明减少累积的CK18乳沟产品和降低RIP3肝细胞中表达。CORM-A1政府还降低乙醇的影响血浆ALT和AST。值得注意的是,CORM-A1对信使rna调控炎症介质,会有积极的影响,评估其能力减少TNFa,白细胞介素6、CXCL10表达式。此外,尽管乙醇暴露Ly6C +细胞计数增加,穿透免疫细胞的标记肝、CORM-A1减少这种影响。此外,CORM-A1减少炎性病灶的观察苏木精和伊红部分。的增长c-ketoaldehydes加合物,如isolevuglandins (iso [4] LGE2)加合物,在肝脏表明氧化应激。乙醇补充增加的积累iso [4] LGE2蛋白加合物;然而,CORM-A1减少积聚。由于这些结果,推断CORM-A1可以防止肝细胞死亡当肝脏受到增加乙醇摄入。然而,曼格诺等人最近的工作表明,CORM-A1也可能被应用治疗自身免疫性肝炎的是因为它能够显著降低死亡率在这种疾病的小鼠模型70年]。

公司不仅减少肝损伤,但也表明对肾毒性的保护作用,顺铂化疗造成的不利影响代理(CP)。当汇合的肾小管上皮细胞(LLC-PK1)暴露在CP一段16 h,增加caspase-3观察活动(71年]。这种效应是紧随其后的是细胞损伤细胞的数量增加漂浮在媒体文化。1-50 CORM-3的添加浓度μ米,caspase-3活动的增加浓度的方式被废除,表明其对CP-induced细胞保护作用。当CORM-3被添加到在存在GC通路的抑制剂,caspase-3活动并不压抑。这个观察表明,有限的保护作用似乎是由环鸟苷酸。然而,胆绿素,这也是随着公司在血红素的降解生成的,没有任何影响CP-induced caspase-3激活,证明公司专门防止肾毒性是必要的。当测试在活的有机体内,CP血浆尿素和肌酐水平的增加引起的。这种效果是完全阻止CORM-3;血浆尿素肌酐水平降低到类似的对照组。与CORM-3 iCORM-3无法改善CP引起的肾功能损害。当组织学分析CP-treated肾脏显示严重的组织损伤,主要影响的是小管,而肾小球结构维护。另一方面,CORM-3改善管状组织,其外观类似的控制肾脏。此外,CP暴露导致肾细胞的凋亡,而CORM-3,但不是iCORM-3,阻止了CP-induced细胞凋亡。此外,CP-treatment肾脏引起体重下降1.2%;这是CORM-3抵消,但是不是iCORM-3。此外,最近的研究已经证实在体外renoprotective CORM-3在正常和癌变的影响人类肾细胞系时受到CP-induced毒性和缺血再灌注损伤(72年]。

另一个严重的条件是术后肠梗阻,称为一个临时的肠蠕动障碍通常发生在主要的腹部手术。术后肠梗阻的严重性被指出是减少在小鼠暴露于球茎;这是显示部分恢复肠道的收缩性,因此,减少膨胀肠[73年]。三组小鼠检查:一组有一个肠道操纵(IM)程序执行引起肠梗阻,第二个是一个对照组(没有操作或任何球茎治疗),最后一组接受CORM-3 3小时和1小时在手术之前。增加白细胞的肠肌层开始3至6小时的IM老鼠。多余的白细胞减少了老鼠暴露在CORM-3前操作。此外,观察肠道收缩性的恢复CORM-treated老鼠。当进行表达的il - 6水平,检测单核细胞化学引诱物蛋白1,和细胞间粘附molecule-1,以及诱导NOS活性,都视为CORM-3治疗后下降。相比之下,所有这些参数都增加non-CORM-treated老鼠。IM-treated老鼠表现出更高水平的氧化应激与CORM-3治疗的小鼠相比,这显示显著降低氧化应激水平。从这些结果,得出CORM-3逆转由于术后肠梗阻的破坏性影响。

11。球茎在肺部的影响

在肺部疾病的有益作用有限公司目前正在辩论。虽然在活的有机体内酸吸入引起的肺损伤模型(106年),高空过敏症(107年),氧过多(108年),和机械拉伸(109年]表示功效的吸入有限公司和其他的研究110年,111年并不能证明任何防护有限公司阿比德的影响等。74年)完成一个实验,提出了有益的逆转肺动脉高压(PH)有限公司,由于某些疾病发生的并发症。CORM-3接触被视为防止PH心室肥大和远端肺动脉muscularization低氧诱导的小鼠。CORM-3治疗也逆转了PH值在平滑肌子22羟色胺转运体小鼠减少Ki67。此外,CORM-3 p21 mRNA和蛋白水平增加肺部。综上所述,数据表明p21通过调制,CORM-3可以作为一种有效的治疗然而,对于博士;测试时在缺氧性肺血管收缩的影响下(HPV)使用在体外模型,观察到生长没有明显降低人乳头状瘤病毒(75年]。此外,球茎政府并没有导致CYP的抑制,调节人乳头状瘤病毒的细胞色素。更高浓度的球茎使用时,不可逆的肺血管收缩导致。然而,吸入导致减少HPV和CYP。因此,使用治疗缺氧性肺血管收缩的球茎为目的并不是特别有效。然而,有可能是生长中的应用在活的有机体内可能会导致不同的结果,他们甚至可能对人乳头状瘤病毒抑制的影响。

12。球茎眼系统的影响

有限公司是一个关键分子目镜系统最近才被注意到。低浓度的公司可以在各种眼部条件起到有益的作用,例如,在青光眼(112年]。此外,Stagni et al。76年)报道,在兔子CORM-3政府降低眼压。相当眼压下降后指出,30分钟CORM-3曝光长达24小时。最大的影响观察6小时后添加剂量的CORM-3 1%;这产生的最大压力降低12毫米汞柱。同时,用0.01%和0.1%治疗CORM-3解决方案生成的IOP滴3和7毫米汞柱,分别。治疗不活跃的形式,iCORM-3,没有对眼压的影响,表明公司发布的CORM-3负责观察这种减少。

13。心血管的影响;

安德森(113年)利用心电图评估心肌损害由于CO中毒。五,六CO-poisoned患者观察到有相当大的心电图异常。st段和让异常发现,虽然有时候心房纤颤和室内阻滞也见过。持久性的心电图异常是变量;在一个病人,观察微小更改,然后只有几个小时,而在另一个改变是更严重的,持续超过24天。有些病人有持续时间的心电图异常持续4个月。心肌损伤和坏死,白细胞浸润的病灶部位,点状的出血被认为组织学检查。此外,公司的250 ppm诱导endothelium-dependent在老鼠和独立的血管松弛异常;这些异常是由于减少心脏cGMP /营比(114年]。观察冠状血管松弛的异常的存在增加心脏收缩性和心脏线粒体呼吸抑制。得出结论,公司提拔畸形冠状血管放松,心肌收缩性,线粒体呼吸和这些可能诱发心脏缺氧。在另一项研究中,安德烈et al。115年),发现慢性一氧化碳暴露减少单个大鼠心室肌细胞的收缩由于收缩压的降低^{2 +}释放和肌丝Ca^{2 +}敏感度。此外,发病和放松的速度收缩明显减少,和Ca的放缓^{2 +}瞬态衰减是观察。另一个发现是,公司在高浓度可能诱发心律失常。因为公司没有影响的QT间隔PQRST偏转的心电图,对延长动作电位的持续时间和增加舒张压^{2 +}集中一起支持假设心室性心律失常的观察到在公司接触是由Ca的过载^{2 +}。

从这三个报告,接触公司导致严重心律失常,心脏收缩性下降,心脏缺氧。但;使用时,由于他们的低浓度不同的效果观察和控制目标。例如,Segersvard等人最近的一项调查表明CORM-3(但不是iCORM-3)改善心脏结构和功能的老鼠实验诱导心肌梗死后(79年]。CORM-2也显示护心的行为。蔡et al。78年]显示主动脉平滑肌细胞迁移引起的血管紧张素ⅱ是减毒CORM-2通过抑制矩阵metalloproteinases-9表达式和ROS /白细胞介素- 6代。此外,索尼等。77年]表明,CORM-2治疗可能改善心脏功能损害时,阿霉素(DXR),一个常用的心脏肿瘤的抗肿瘤剂。DXR会导致cardiotoxic效应,从而导致心肌病、心力衰竭。的机理DXR-induced毒性与过量的活性氧的形成,有关线粒体DNA损伤和细胞凋亡。慢性治疗CORM-2可以保护心肌DXR曝光。也观察到CORM-2施加有益心血管效应对DXR-induced毒性在活的有机体内通过减少氧化应激和细胞凋亡。尽管CORM-2可能拥有这种效果,它只能发挥它在一定浓度;之间有一个细线CORM-2的疗效和毒性效应,这表明它有一个狭窄的治疗指数。然而,没有增加CO-Hb CORM-2浓度更高,表明高剂量的毒性CORM-2可能是由于增加的CO-Hb以外的一些机制。此外,减少大量的血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶被发现CORM-2 + DXR-treated组相比DXR孤单。此外,增加抗氧化和丙二醛含量下降被认为CORM-2 + DXR-treated心相比DXR的孤独。

最后,Abramochkin et al。116年)评估小鼠心肌电生理生长的影响。两个影响是指出:工作心肌动作电位缩短,加速的窦性心律。因此,提高公司曝光后观察心率;这个属性可能表明,球茎可以有一个潜在的使用作为一个积极的变时性的药物。

14。促凝血的生长情况和抗凝效果

一些研究表明,球茎促凝血的代理和尼尔森et al。80年人血浆]表明,接触CORM-2引起血栓的生长速度和强度增加。组织因子激活后,CORM-2和iCORM-2治疗导致凝结时间开始减少,增加血栓的速度增长和增加血栓的力量在所有三种类型的等离子体。等离子体接触CORM-2凝结增长的速度超过未曝光的两倍样品;然而,样品处理iCORM只显示增加了50%。硅藻土激活后,CORM-2暴露增加了血栓的速度增长56%,凝块强度57%,与未经处理的数据相比血浆样品。对凝结CORM-2增强的机理,这似乎是由于FXIII thrombin-fibrinogen交互和独立的增加激活。

CORM-2是否能提高血浆的凝血和缩短出血时间进一步评估工作由尼尔森et al。81年)和Machovec et al。82年]。与研究结果在尼尔森et al . 2009篇文章(80年),时间上没有显著的影响最大速率CORM-2引起的血栓生成的研究。然而,血栓形成和血栓的速度力量都增加CORM-2政府同意尼尔森的研究等。80年]。此外,CORM-2治疗引起了相当大的减少出血时间值。这些研究的结果表明,CORM-2有潜力提高止血由于其能力增加血栓形成的凝块的强度和速度(80年- - - - - -82年]。最近,尼尔森等人已经证明CORM-2(但不是iCORM-2)能够减弱蛇毒液与纤维蛋白原——或类似活动83年- - - - - -86年]。

除了显示促凝血的影响,生长也具有抗凝属性。血栓形成,当地的凝血状态导致的阻塞血液流动循环系统,是一个主要的并发症在许多血管病理条件。陈等人。87年]表明,有限公司的产物HO-1反应,会导致抗血栓形成的作用,当血小板介导血栓形成抑制在贪污。HO-1-deficient老鼠看到导致0%的存活率在4天内由于动脉血栓形成主动脉移植后的发展。然而,收件人,通常表示HO-1证明100%贪污接受和生存超过56天。当分析组织学检查治疗CORM-2显示降低血小板聚集在贪污,而non-CORM-2-treated接受者表现出升高聚合。因此,公司确实可以防止血管动脉血栓形成在小鼠主动脉异体移植术。

另一项研究,说明了抗凝剂的影响;是由Kramkowski等人,他们证明了CORM-3和CORM-A1抑制血小板聚集在活的有机体内(88年]。两种球茎进行静脉注射在微摩尔的浓度时,动脉血栓形成的抑制作用。CORM-A1依赖于浓度的影响,以及这种化合物比CORM-3更有效。CORM-A1相比,CORM-3只抑制血栓形成最好的最高浓度(30μ摩尔/公斤)。相当大的减少血栓重量与血小板聚集的抑制作用只有CORM-A1-treated集团也许由于其常数和渐进的CO释放机制。无论是CORM-A1还是CORM-3有任何影响积极组织纤溶酶原激活物的血浆浓度。,但不是CORM-A1 CORM-3指出导致纤维蛋白原的浓度下降,纤维蛋白生成,延长凝血酶原时间。尽管;减少血小板血栓积累,只有CORM-A1能够抑制血小板激活磷脂酰丝氨酸的表面。

15。球茎毒性

公司的毒性被认为主要是由于其优先结合Hb出现。这提出了减少氧气交付组织。一般来说,任何five-coordinate亚铁血红素可以绑定,因此其毒性将这些交互的组合的结果。事实上,几乎所有的黑色金属离子都是潜在的基板有限公司,因此代谢途径的数量被认为是在这些毒性的问题是巨大的。然而,公司在低生理剂量是安全的,与内源性CO .生产(血红素分解代谢所产生的)生产CO-Hb水平约为1% (117年,118年]。事实上,据报道,通过吸入低剂量暴露治疗几个条件(119年),虽然慢性低剂量暴露的影响仍不清楚(118年]。大剂量接触,另一方面,是建立是有毒的。任何CO-Hb水平范围15 - 20%轻微的症状,包括头痛和恶心,但更严重的影响可以诱导含量> 20%,死亡可能发生当水平大于60% (118年,120年]。是常见的与其他气体代谢产品如没有或H₂O,排泄途径是通过肺的气体交换。从这个角度看,CO-Hb排泄运输车。

由于公司的潜在毒性,球茎提出了治疗的目的提供CO浓度增加,不会产生有毒CO-Hb水平,否则会产生通过吸入。例如,这种方法在很大程度上实现与CORM-2 [121年]和CORM-3 [122年),产生CO-Hb水平低于设定的可接受范围FDA (12 - 14%)123年]。有一个问题,然而,对于自己生长的细胞毒性,尤其是对CO-carrying支架后持续释放。的确,Seixas等人表明,尽管抗炎活性CORM-2 CORM-3减少生产,这些球茎诱导红细胞凝集,溶血性124年]。CORM-2也伴随着令人不安的维生素D3老鼠新陈代谢(125年]。它可以产生过度eryptosis红细胞,这可能会导致贫血等病理条件(126年),它表现出明显的细胞毒性,减少细胞生存能力,减少线粒体酶活性,导致心肌细胞坏死,肾细胞(127年]。此外,似乎相当狭窄的治疗窗CORM-2对心脏保护(77年]和CORM-2 3治疗氧化应激和活性氧的生产(如上所述)64年]。或许更关心的是连续的球茎剂量的影响。CORM-3和其他ruthenium-based球茎以及各种铬-钼-,tungsten-containing球茎已被证明导致严重的肝脏和肾脏损伤后大鼠连续曝光(128年],正如上面提到的,长期接触CORM-2积累引起的小鼠肾移植后淋巴细胞和肾小球萎缩(67年]。

频繁测试球茎的毒性和CO释放生理预计使用他们的产品脱羰作用(iCORMs)。重要的是要记住,这些派生的复合物将金属低氧化态,从而可能能够绑定和也许激活啊₂。此外,许多这些中心将访问的氧化还原化学和潜在的干扰细胞膜或细胞溶质中电子传递途径是一个重要的考虑因素。

可见,球茎细胞毒性是一个基本属性时需要考虑开发这些类型的化合物用于治疗目的和这是一个重要的研究领域。Motterlini等人表明,增加水溶性和控制有限公司发布的一些含铁率;(球茎- 307、-308、-314和-319年)可以帮助限制潜在有害的副作用(129年]。化合物释放公司的发展在特定的组织正在考虑另一种方法来减少不必要的毒性。这些化合物包括PhotoCORMs发布公司只有当辐照与光(13];酶triggered-CORMs激活细胞,例如,通过酯酶活性(130年,131年];和球茎共价连接到运营商,如纳米颗粒(132年),胶束(133年),或树枝状分子134年]。其他人则选择规避可能的金属毒性通过开发过渡不含金属的球茎等CORM-A1 [135年]。继续在这个领域工作,设计合理的生长,特别是在仔细考虑这些分子,“药物领域”的发展是至关重要的安全治疗有用的球茎。

16。总结和未来展望

这个概述近期的文献;说明了他们的潜在好处治疗各种疾病和条件(表1),但也强调了需要解决的一些重要的缺点和局限性疗法在继续发展。进一步的研究药物领域提出Romao et al。6)肯定会援助这一目标。额外的考虑;作为治疗药物的未来发展是获得更好的机械的理解模式的行动在生理和病理条件下这些化合物。而在体外定期调查spectrophotometrically测量有限公司发布,使用deoxymyoglobin,他们可以有些不可靠22),并不一定代表发生在细胞的生化环境。信息通过直接原位测量细胞内公布的利率和大量的公司更大的价值。最近开发有限公司传感器(27)在这方面被证明是有前途的,荧光/发光球茎衍生品,这提供了一种方式来跟踪球茎和监控他们的公司发布136年- - - - - -138年]。继续研究代谢和保留/间隙的生长情况,以及这些分子的细胞毒性及其副产品,也迫切需要。

需要解决的一个问题就是是否有限公司或其载体支架负责观察效果,他们是有益的还是有害的。用灭活的一些调查;控制;然而,仍有待观察,如果这些iCORMs相当于原位生成的副产品CO释放或如果他们代谢后以同样的方式。它尚未确定是否由于球茎的影响是由于释放CO气体,球茎本身或任何的中间体,或最终分解产物139年]。一个重要的条件是,即使是最直接释放公司将生成一个16-electron协调不饱和中间,可以从事各种各样的有机金属化学原位。没有必要联系这些分解反应中间体和最终产品做了体外。一个可信的试图解决这一问题的未知的结构iCORM中间体最近报道Schatzschneider集团(140年]。如前所述,photoactivable复杂,(Mn(有限公司)₃(tpa) - - -κ³N)]Br,球茎前药,在黑暗中是稳定的解决方案。然而,光活化在365 nm导致公司发布转移到血红素蛋白,肌红蛋白试验证明的标准。有趣的是,几种不同的iCORM中间体可以检测到解决方案使用DFT计算振动红外光谱和分配。进一步的信息关于协会的球茎与蛋白质(iCORMs)将提供重要的见解行动或毒性的分子机制。这样的调查在CORM-3已经在这方面提供了证据141年]。限制生长的非特异性相互作用与蛋白质和组织,然而,是一个发展的强大动力新化合物,这仍将是研究的一个重要途径。

需要更具体的信息与具体的公司目标的身份,他们的绑定机制,以及随后引发的影响下一代的生长情况,观察疗效,如上面描述的各种条件。许多研究涉及heme-containing蛋白质(除了Hb和Mb)作为目标,尽管他们通常低亲和力有限公司(142年]。这并不排除他们的参与,但是,随着分子增强公司绑定关联已报告的线粒体细胞色素c(天然心磷脂)[143年),国网公司(合成复合YC-1) [144年]。这些发现导致问题如果球茎(或iCORMs)本身可以作为CO-binding增强剂或如果有其他,然而,不明生物分子增加CO-binding亲和力的蛋白质。在任何情况下,努力进一步了解生物的行为;肯定会有价值的和重要的进步对使用这些化合物在治疗应用。

要研究的另一个领域是可逆性的球茎交互。那里似乎并没有被许多研究氧过多球茎治疗的效果,也就是说,组织和器官的暴露过多O₂。O的介绍吗₂从球茎反向有限公司生产的影响?有一项研究的暴露tricarbonyldichlororuthenium (II)二聚体(球茎量2;≥5μ米)为24小时,显著增加红细胞的形成碳氧血红蛋白,可部分逆转的介绍₂(126年]。

最后,公司交付的最新发展的新领域是生物系统有机高活性化合物。总结这个刚刚发表在新领域的化学研究在一篇题为“策略对有机一氧化碳高活性化合物”(145年]。这一主题的一个具体的例子相同的乔治亚州立大学的研究小组的研究有机CO高活性化合物激活内源性活性氧(146年]。从交付系统缺乏一个金属中心很可能被证明是一个重要因素在未来的临床研究以避免潜在的毒性有机金属球茎。两种类型的公司前体药物开发,norbornadien-7前兆,那些释放CO在温和的条件下(145年]。

总之,尽管研究活动关注控制有限公司交付的可能性在临床情况下,一个人必须意识到这一事实的球茎和现在的使用有机公司高活性化合物可能并不总是有益等甚至有限公司暴露可能导致损坏的内部器官,可能有严重的孕妇对胎儿的影响147年]。

缩写

阿基:	急性肾损伤
iec:	肠上皮细胞
ALT:	丙氨酸氨基转移酶
IL:	白介素
AST:	天冬氨酸转氨酶
有限合伙人:	脂多糖
CB1R / CB2R:	大麻素受体的1/2
LTP:	长期势差
中电控股:	盲肠的结扎和穿刺
m:	肌红蛋白
有限公司:	一氧化碳
MD2:	骨髓分化因子2
CO-Hb:	碳氧血红蛋白
MPO:	髓过氧物酶
CO-HbV:	CO-bound血红蛋白封装的脂质体
没有:	一氧化氮
NOS1 / NOS2:	一氧化氮合酶1/2
球茎:	CO-releasing分子
国家安全委员会:	神经干细胞
CP:	顺铂
PH值:	肺动脉高压
DCs:	树突细胞
中性粒细胞:	多形核白细胞
决策支持系统:	右旋糖酐硫酸钠
已经被:	胰腺星状细胞
DXR:	阿霉素
Rb:	视网膜母细胞瘤蛋白
呃:	内质网
加拿大皇家银行:	红细胞
ESBL:	Extended-spectrum beta-lactamase
ROS:	活性氧
ROSC:	回归自然循环
Hb:	血红蛋白
国网公司:	可溶性鸟苷酸环化酶
何:	血红素加氧酶
STZ:	链脲霉素
人乳头状瘤病毒:	缺氧性肺血管收缩
TLR4:	toll样受体4
UPEC:	Uropathogenic隔离的大肠杆菌
h / R:	出血性休克和复苏
泌尿道感染:	尿路感染
VEGF:	血管内皮生长因子
HUVECs:	人类脐静脉内皮细胞
采用:	压力被水浸在冷水和克制
iCORM:	灭活的球茎。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究受到了一个发现格兰特NSERC(加拿大)。

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