文摘
克服顺铂的副作用和阻力,各种各样的Pt (IV)设计并合成高活性化合物通过不同的修改包括结合脂链增加疏水性,与短肽链或纳米粒子结合,提高药,或添加生物活性配体的轴向位置Pt (IV)复合物发挥双重功能的影响。本文总结了最近的进展Pt (IV)的发展与bioactive-targeting高活性化合物共轭配体,包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂,p53受体激动剂,烷基化剂和非甾体类抗炎药物。尽管Pt (IV)配合物与生物活性配体共轭显示令人满意的抗癌效果,没有被批准临床使用。因此,我们希望本文将有助于进一步研究和发展的Pt (IV)配合物与生物活性和其他配体共轭。
1。介绍
顺铂抗肿瘤活性以来偶然发现了罗森博格等人(1965年1,2),铂抗癌药物的发展吸引了众多研究者的关注。虽然相对较少的代理作为临床药物,临床创造的价值是不可估量的。目前,三个铂类抗癌药物,顺铂、卡铂和铂,已经批准由美国食品和药物管理局(FDA)和全球范围内使用3- - - - - -5]。此外,nedaplatin、heptaplatin lobaplatin已经被批准用于日本、中国和韩国分别(6]。这些铂药物的结构如图所示1。
据统计,含铂抗癌药物是临床上用于治疗恶性肿瘤的50%包括睾丸、卵巢、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、头部和颈部癌症、食道癌、肺癌、间皮瘤、脑部肿瘤、神经母细胞瘤(6,7]。当铂类药物进入细胞通过被动或易化扩散和主动转运被激活的水合作用,其抗肿瘤的效应与多个机制如氧化应激和线粒体DNA损伤(8,9]。然而,他们的主要机制是攻击基因组DNA共价结合到N7位置的鸟嘌呤和腺嘌呤核DNA加合物的形成。这个过程抑制转录和复制,导致细胞凋亡。
Pt (II)的复合物,不幸的是,与原来的结构与活性关系总结1973年被清除和Hoeschele [10),有大量的缺点包括生物利用度低,严重的副作用,稳定性差,固有的或获得性耐药11]。尽管多个模Pt (II)的复合物的设计和探索克服缺点,如反式铂、单功能的或多核铂配合物,没有取得巨大的成功。
克服缺点的Pt (II)的复合物,Pt (IV)复合物已经设计并合成高活性化合物。Pt (IV)复合物表现出动力学惰性和low-spind6八面体的几何形状,使他们更稳定的口服药。此外,修改轴向配体可以提高药理性质和减少副作用和耐药性12]。在细胞中,Pt (IV)复合物激活还原消除释放积极的产品;即,Pt(2)药物,发挥抗肿瘤活性,但与顺铂相比,不水解或ligand-substituted [13]。Satraplatin代表最成功的Pt (IV)前体药物,发展到三期临床试验的hormone-refractory前列腺癌(PC);然而,总体存活率没有明显改善。Ormaplatin (tetraplatin)、iproplatin LA-12也发展到临床研究(14]。
当前为Pt (IV)复合物的发展策略可以分为附件Pt (IV)纳米粒子提高生物利用度;合成目标Pt (IV)复合物增加亲油性,促进细胞积累,并减少副作用;和发展theranostic photoactivatable高活性化合物(7,15,16]。在本文中,我们专注于双官能针对Pt (IV)高活性化合物,特别重视他们的分子靶点和抗肿瘤作用。虽然双官能Pt (IV)的概要高活性化合物提供了几篇文章(7,12,17),没有评论提供了一个深入的讨论目标分子的设计细节和增强的抗肿瘤效果。因此,我们详细总结了Pt (IV)药物的靶向和改善功效过去5年的发展奠定一个理论基础有针对性的Pt (IV)高活性化合物与生物活性配体共轭。
2。双官能Pt (IV)高活性化合物
双官能Pt (IV)的理性设计高活性化合物的还原反应依赖于Pt (IV)产生相应的活跃Pt (II)物种和生物活性配体,提高铂药物的积累和活动或帮助他们克服耐药性。目前,主要Pt (IV)核心是顺铂、卡铂,铂,而生物活性配体包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,环氧合酶(COX)抑制剂,p53抑制剂,酪蛋白激酶2 (CK2)抑制剂。在这里,我们总结当前进展Pt (IV)的发展高活性化合物各种生物活性配体。
2.1。针对HDAC
核小体是由四个核心组织蛋白(H3, H4, H2A、H2B)缠绕在DNA的147个碱基对(18]。染色质的基本结构单位,负责监管不同的细胞过程,如DNA凝聚,转录,修复、复制。因此,组蛋白的状态是一个关键的球员在DNA转录19]。最重要的一组蛋白赖氨酸残基的乙酰化修饰,这是由两组酶之间的平衡,组蛋白乙酰转移酶(帽子),和hdac20.]。帽子催化乙酰化组蛋白赖氨酸残留物和中和组蛋白尾巴的正电荷,从而导致一个更开放的染色质状态,使它更容易转录装置。相比之下,hdac催化的赖氨酸残基的乙酰基组蛋白尾巴,导致染色质缩合和转录镇压[21]。在过去的几十年里,众多HDAC抑制剂表现出良好的抗癌活动通过不同的过程在不同的细胞类型和多个目标(22- - - - - -25]。根据它们的化学结构,HDAC抑制剂包括短链脂肪酸,异羟肟酸,合成苯甲酰胺,环肽,表现出不同的生物活性和特异性。有趣的是,据报道,DNA有害如铂药物表现出改善的治疗资料结合HDAC抑制剂,因为后者可能使核DNA细胞毒性DNA有害,提高铂药物的功效[26- - - - - -28]。
2.1.1。Pt (IV)共轭与丙戊酸(VPA)
基于上述数据,杨et al。29日)设计并合成了一种双官能Pt (IV)前体药物,VAAP(图2(1)),基于氧化顺铂(diaminedichlorodihydroxyplatinum和ACHP)和HDAC抑制剂丙戊酸(VPA),对癌症化疗。VAAP对A549细胞毒性,BCap-37, SKOV-3,和HepG2细胞明显高于ACHP由90 - 51 - 33 - 73倍,分别。此外,细胞毒性的VAAP高于顺铂;因此,half-maximal(50%)抑制浓度(IC50VAAP)值是12倍低于顺铂对A549细胞株的VPA毫克分子范围内时,即与文献中报道,(26,30.]。此外,研究人员发现,VAAP显著诱导细胞死亡通过细胞凋亡和S期细胞循环逮捕。一种机械的研究表明,尽管VPA促进快速ACHP进入细胞,胞质ACHP迅速删除。然而,VAAP不仅有效地附着在细胞膜,还改进了胞质铂浓度,导致增强的细胞毒性。值得注意的是,相比50 - 100倍提高集成电路50价值,胞质铂浓度只有大约两倍的ACHP与VAAP细胞治疗后24 h。研究表明,高细胞毒性的VAAP导致高胞质铂浓度和协同产生的Pt (II)和VPA之间。不幸的是,HDAC活性没有测试在A549细胞或肿瘤异种移植小鼠模型,尽管VAAP证实HDAC抑制的抗坏血酸在无细胞系统。令人鼓舞的是,VAAP显著增加的抗肿瘤活性,延长了血液循环时间和减少体内肾毒性而ACHP的影响。
塞等。31日)合成VAAP再次治疗恶性胸膜间皮瘤(MPM)。目前,顺铂与antifolate剂培美曲塞的组合被认为是标准的一线化疗MPM (32),而VAAP作为单一药物呈现出显著的活动面板的癌细胞,尤其是MPM-derived细胞杨等人的研究。29日]。塞等人的结果。31日)还表示,高亲油性的VAAP促进其被动扩散,导致增加积累的铂细胞。此外,碳链脂肪酸运输或caveolae-mediated内吞作用似乎并没有参与这个过程。有趣的是,作者表明,没有合作,和更高的Pt (IV)的细胞毒性药物前体仅仅是由于更高的Pt (II)积累。释放胞内VPA表现出没有具体影响细胞生化过程自VPA浓度太低减少施加任何发布的HDAC抑制活动,相矛盾的结论杨et al。29日]。此外,塞和同事研究了生化Pt-VPA禁锢在脂质体的行为,并演示了更高的细胞积累lipoPt-VPA;然而,抗增殖效果仅增加了两倍,因此,具体的机制需要进一步的研究。
因为不确定报告的HDAC抑制作用机制VAAP对肿瘤细胞的毒性,Novohradsky et al。33)评估Pt (IV)的细胞毒性机制vpa衍生品,专注于先前发表的矛盾的结论。这些作者证实顺铂共轭的Pt (IV)衍生品VPA积累并杀死癌细胞的功效比顺铂由于相当高的绑定VPA-containing铂的DNA。这主要是归功于增加疏水性优越的影响。最重要的是,外围细胞,工党(IV)复合物明显抑制HDAC活性,减少HDAC酶的表达和诱导不同的组蛋白H3 hyperacetylation cisplatin-sensitive (A2780)和有顺铂耐药性(A2780cisR)卵巢癌细胞,导致染色质decondensation。此外,顺铂共轭的Pt (IV)衍生品VPA减少肿瘤细胞中谷胱甘肽(GSH)的水平与A2780cisR更明显比A2780细胞。总之,结果表明,增强抗肿瘤效应导致改善细胞积累的铂和VPA胞内减少Pt (IV)发布的高活性化合物,和多个VPA的生物活性。
此外,Novohradsky团队合成一个新的双官能Pt (IV)复杂(图2(2基于铂())34)来克服顺铂的临床使用的限制。虽然Pt (IV)复杂的细胞毒性低于铂,结果表明,自由VPA释放Pt (IV)复杂的hdac活性的降低和调节组蛋白H3蛋白的表达和DNA,导致肿瘤细胞的细胞毒性增强,这是归因于Pt (II)和特许经销商之间的合作,减少发布的复杂的肿瘤细胞。
2.1.2。Pt (IV)复合物与4-Phenylbutyric共轭酸(PhB)
使用另一个HDAC抑制剂,4-phenylbutyric酸(PhB) Raveendran et al。35]合成了一类新的Pt (IV)衍生品基于顺铂和铂(图的核心3(3和4))和比较它们的生物活性的Pt (IV)衍生品与VPA共轭。研究人员发现,Pt (IV)衍生品更强大的比顺铂,这与先前的报告的数据是相一致的。Pt (IV)衍生品的顺铂国际清算银行的phb导数(VI)约5 - 100倍比更有效国际清算银行分别VPA模拟和顺铂,这表明PhB在促进细胞毒性比VPA更有效。此外,的HDAC抑制活动国际清算银行在癌细胞60 - 70%的phb模拟浓度低于IC50PhB的,表明PhB铂和之间的合作。增强的效果与利率相关的细胞积累和Pt-DNA绑定,不疏水性,得出基于logP值。
进一步的研究表明,Pt (IV)衍生品共轭的PhB通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡。这是与caspase-3的激活有关,9日和7(参与固有细胞凋亡通路)和线粒体膜电位的降低,p53-independent,与顺铂的作用机制。因此,“双重作用”情结,事实上,“多作用”复合物触发几个不同的途径,起到抗肿瘤作用。最近,Almotairy et al。36)准备Pt (IV)复合物与卡铂PBA基于支架(图3(5));然而,增加抗肿瘤活性低于顺铂引起的类似物。此外,哈珀et al。37)设计Pt (IV)[葡文的衍生品(1年代,2年代-diaminocyclohexane) (5 6-dimethyl-1 10-phenanthroline)] (Pt56MeSS,图3(6),有两个的phb,显示一个相对较小的协会之间的轴向配体化合物的效力,而平均IC50值优于顺铂。
2.1.3。复杂共轭Suberoyl - Pt (IV)国际清算银行异羟肟酸(SubH)
Suberoyl -国际清算银行异羟肟酸(SubH)显示HDAC抑制活动submicromolar浓度和抗肿瘤效应在微摩尔的浓度。此外,与Pt (II)配合物的结合后,SubH显示强大的协同相互作用[38- - - - - -40]。有趣的是,Kasparkova et al。41)添加两个SubHs无毒Pt (IV)叠氮基复合形成photoactivatable Pt (IV)复杂(图4(7)),它表现出更高的光动力抗癌化疗的疗效。后照射紫外线(UVA), Pt (IV)的细胞毒性比顺铂6-11-fold显著增加,并没有受到光线的影响。
UVA或可见光下,Pt (IV)复杂的被激活,释放Pt (II)是绑定到DNA,而释放SubH抑制HDAC活性,导致改善H3乙酰化作用。更重要的是,激活SubH-conjugated Pt (IV)复杂的RNA转录抑制了延长通过阻断RNA聚合酶II和全球结构破坏DNA,在黑暗中并没有观察到。这种策略基于光致同时HDAC抑制和DNA损伤铂药物提供了一个发展的新方法“双重作用”Pt (IV)高活性化合物。
2.2。针对p53
1989年,首次报道肿瘤蛋白质p53,芬利et al。42)的抑制剂oncogene-mediated变换,与细胞循环逮捕或凋亡相关活动。许多研究表明p53-regulated细胞周期阻滞和细胞凋亡抑制肿瘤的发展很重要,和p53参与多种细胞过程如癌基因激活、DNA损伤、DNA修复,新陈代谢,抗氧化反应(43]。p53的突变导致肿瘤形成或耐药性。事实上,p53被命名为“守护天使”基因组的完整性(44]。然而,人类小鼠双2分钟(MDM2)癌蛋白介导和抑制p53功能通过直接相互作用[45]。因此,设计一种小分子抑制剂阻止p53-MDM2交互可能有效治疗人类癌症保留野生型p53。查耳酮、知名p53-MDM2抑制剂结合p53口袋对抑制MDM2 p53-MDM2互动在微摩尔的浓度范围(46]。马和他的同事们(47)设计了一个小说,双定位Pt (IV)抗癌药物前体,chalcoplatin,基于顺铂和查耳酮,不仅Pt-DNA形成加合物还激活p53通路(图5(8))。结果表明,与顺铂相比,chalcoplatin细胞毒性(10倍)表现出明显高于野生型p53细胞而不是p53空细胞。虽然细胞积累增加,Pt-DNA绑定率并没有改善。此外,chalcoplatin主要诱导细胞周期阻滞在S和G2 / M期,而顺铂和查耳酮引起细胞周期阻滞在S和G2 / M期,分别。这些结果表明,查耳酮一半在chalcoplatin杀死癌细胞中发挥了关键作用,可能是通过激活p53。事实上,chalcoplatin比顺铂更有效地促进p53的表达。不幸的是,尽管chalcoplatin显示不同的影响有顺铂耐药性A549细胞(IC50、50.5和1.6μ分别为M为顺铂和chalcoplatin),具体机制研究。
2.3。针对DNA
dna有害在抗癌化疗起到关键作用,临床上广泛应用(48]。除了铂药物,DNA-alkylating代理是必不可少的组件,包括氮芥茉代表最早和最广泛的研究了DNA交联剂如环磷酰胺、苯丁酸氮芥(背影),美法仑。的背影已通过美国食品和药物管理局,主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病和其他癌症,包括非霍奇金淋巴瘤,某些类型的滋养层的肿瘤,卵巢癌(49- - - - - -51]。拥有一个背影N,N- - - - - -国际清算银行(2-chloroethyl)胺官能团活性亲电试剂和共价结合DNA的N3 N7腺嘌呤的位置或N7鸟嘌呤的位置抑制DNA复制和转录52]。然而,严重的耐药性和毒性阻碍了其临床应用,类似于Pt (II)配合物。在此基础上,陈等人。53,54]合成了一系列Pt (IV)衍生品通过接合背影单元与顺铂,铂和卡铂类似物(图6(9和10))。这些Pt (IV)复合物不仅表现出显著的抗肿瘤活动,也克服了有顺铂耐药性肿瘤细胞的耐药性。最关键的因素之一就是自由的背影从Pt (IV)复合物协同增加引起的DNA损伤释放Pt (II)配合物。此外,背影挡住了双链断裂修复通过抑制双链断裂修复MRE11-RAD50-NBS1 (MRN)蛋白复合物,降低CK2磷酸化,并减少脯氨酸酸性蛋白质的表达1 (PRAP1)。这些效应增加了组蛋白的磷酸化H2A组蛋白家族成员X (H2AX),这是在肿瘤细胞耐药性密切相关。更重要的是,一些配合物表现出更长的体内血液保留时间和几乎没有毒性,暗示他们的潜在的铂类抗癌药物的候选人。
DNA损伤反应(DDR)网络中扮演着重要角色在维持基因组完整性和监管的抗癌药物的功效。DDR网络主要由DNA损伤识别和修复途径,涉及多种信号分子包括MRN、共济失调毛细血管扩张突变(ATM)、ATM和Rad3-related蛋白质(ATR),检查点激酶1 (CHK1), x射线修复cross-complementing蛋白1 (XRCC1),中介的DNA损伤检查点蛋白1 (MDC1) CK2,γH2AX WEE1 G2检查点激酶,XPA DNA修复蛋白切除修复1蛋白质(ERCC1), ERCC1-ERCC4复杂。这些分子与生存和阻力,因此,有吸引力的癌症治疗的目标。例如,陈等人。55]以CK2抑制剂cx - 4945为轴向配体设计Pt (IV)药物前体(图7(11)),Cx-platin中断DDR通过抑制CK2-phosphorylated MDC1,从而结合forkhead-associated aprataxin域与DNA双链断裂,最后在面板的癌症细胞,诱导细胞凋亡的背影,类似于以应对DNA损伤。王等人。56)还一种Pt (IV)抗癌药物前体合成目标核苷酸切除修复(尼珥)通过添加一个尼珥抑制剂,(E)2 - ([{8,9 a-dihydro-9H-fluoren-9-ylidene} hydrazono)甲基)苯甲酸(图7(12)),轴向位置的氧化顺铂克服顺铂耐药性。尼珥inhibitor-Pt (IV)复杂显示22 - 3.54倍高细胞毒性和A2780cisR A549cisR细胞,分别比A2780和A549细胞,诱导高水平的Pt-GG intrastrand交联。摘要Pt模型(IV)高活性化合物抑制DDR提供一个策略来克服顺铂电阻。
2.4。针对低氧诱导因子(HIF)
缺氧在癌症的发展起着至关重要的作用,是由于缺乏足够的氧气供应,(平均浓度,0 - 4%)57]。在许多实体肿瘤缺氧是一个标志。大约有70%的肿瘤细胞对缺氧通过增加低氧诱导因子(HIF)的表达式1,可以把原子核和激活的相对转录基因参与肿瘤发生[58]。与常氧微环境,肿瘤缺氧微环境可以削弱Pt(2)药物的抗肿瘤效果。徐et al。59)开发两个小说Pt (IV)抗癌高活性化合物,YCC-1(图8(13))和YCC-2(图8(4)),这不仅增强了DNA的platination还抑制HIF-1的表达α通过释放HIF-1α从YCC-1抑制剂,特别是从YCC-2缺氧而不是normoxia之下,从而显著提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性。独特的区别YCC-1的结构和YCC-2氯化是轴向群YCC-1 YCC-2羟基取代了,这表明轴向配体如氯或羟基也影响Pt (IV)配合物的生物活性。体内,YCC-2有效抑制hct - 116肿瘤生长,没有毒性,基于小鼠的体重变化。这项研究提供了一种新的方法来增加化疗药物的效果。
2.5。针对考克斯
发生在大约20%的人类癌症和慢性炎症在肿瘤的生长和转移过程中起着重要作用[60]。临床数据表明,肿瘤恶化往往伴随着慢性炎症与考克斯表达增加,包括COX-1和COX - 2,前列腺素生物合成过程中关键酶(61年]。最近,抗炎和治疗癌症的化学疗法的活动吸引了越来越多的关注(62年]。帕沙克et al。63年使用非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)阿司匹林和顺铂制备Pt (IV)前体药物,platin-A,治疗PC(图9(15))。Platin-A显示细胞毒性与顺铂与IC略高50价值比顺铂和阿斯匹林的克分子数相等的混合物。然而,platin-A显著降低cox - 2的表达和肿瘤坏死因子(TNF)的水平α和白介素(IL) 6,增加巨噬细胞在脂多糖(LPS)激活。此外,platin-A促进了抗炎细胞因子的分泌il - 10在LPS-activated巨噬细胞,并没有观察到LPS-activated巨噬细胞治疗与顺铂、阿斯匹林,或一个克分子数相等的混合物。这些结果表明,platin-A表现出独特的抗炎和抗肿瘤作用。程等。64年)也公布了Pt (IV)前体药物,阿司匹林和顺铂的融合,基于阿司匹林的抗肿瘤的效应。与顺铂相比,这Pt (IV)复杂的体外细胞毒性增加了约10倍,抑制体内肿瘤生长的系统性毒性较低。另一个Pt (IV)复杂的共轭与非甾体抗炎药是由研究人员报道,郭台铭的实验室65年),用顺铂、生物素和吲哚美辛合成一个biotin-Pt (IV)吲哚美辛为癌症治疗(图混合9(16))。这个复杂的有效靶向肿瘤细胞由于生物素基的存在,这是公认的生物素受体过表达在细胞表面。在细胞中,Pt (IV)复杂的减少dna结合蛋白Pt (II)复杂,而发布的消炎痛抑制COX活性和调制铂药物的细胞反应。此外,biotin-Pt (IV)吲哚美辛复杂减少肿瘤侵袭性和摧毁capillary-like管形成(66年]。
此外,郭台铭的集团(67年,68年]还合成了一系列新颖的Pt (IV)复合物与汉黄芩素和汉黄芩素衍生物结合在一个轴向位置(图9(17- - - - - -19))。汉黄芩素,孤立的从草药的根黄芩格奥尔基,显示抗炎、抗氧化和抗癌活性在体外和体内。获得的Pt (IV)复合体抑制cox - 2的活性通过阻断CK2-mediated核因子- (NF)κB通路,促进肿瘤的生存和入侵。工党(IV)复合物与汉黄芩素衍生物是共轭multitargeting抗癌剂,由于汉黄芩素的不同的生物活性。
2.6。针对线粒体
线粒体占领15 - 50%的大多数细胞的细胞质体积和细胞发电过程中扮演关键角色,被认为是细胞生存的主要监管机构。线粒体氧化磷酸化为正常细胞提供了能源需求,而癌细胞主要依赖有氧糖酵解(Warburg效应)69年]。这种独特的葡萄糖代谢途径的癌症表明,线粒体可能是癌症治疗的首要目标。达和Lippard70年]介绍了Pt (IV)前体药物,mitaplatin(图10(20.顺铂)),一个强有力的融合和孤儿药二氯醋酸(DCA),并探讨其生物活性。DCA,作为抗癌剂对正常细胞没有任何有害影响,逆转Warburg效应(71年,72年)通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶(此后),这个过程需要,毛孔打开了线粒体过渡。这种效应释放proapoptotic介质如细胞色素c和诱导凋亡诱导因子的易位(AIF)诱导细胞凋亡。Mitaplatin呈现出双杀的活动与癌症细胞,包括DNA损伤由顺铂和选择性DCA的癌细胞线粒体损伤。Mitaplatin不仅显示高细胞毒性测试对癌细胞也降低线粒体膜电位梯度,因此,诱导细胞凋亡,促进细胞色素c的释放和易位,如果。
然而,亚茨和他的同事们73年]表明mitaplatin,半衰期小于1 h,不稳定细胞培养基的整个时期所需的体外细胞毒性研究(24、48或72 h)。因此,观察到的生物效应的作用是由于mitaplatin及其水解产物的混合物。因此,研究人员设计了一个新的Pt (IV)复杂的基于DCA和铂。抗肿瘤模型是类似于顺铂和DCA的结合,而5 -氟尿嘧啶结合DCA-containing Pt (IV)衍生品铂增强的抗肿瘤效应(图10(21))。
此外,Suntharalingam et al。74年]报道Pt (IV)复合物的合成与维生素E模拟共轭,α维生素e琥珀酸(图10(22)),破坏线粒体功能通过抑制b细胞淋巴瘤——(BCL)超大(BCL-xL)和BCL - 2蛋白。这两个蛋白的重要组成部分线粒体凋亡通路(75年]。结果表明,提高了细胞毒性7 - 220倍,BCL-xL的表达和bcl - 2 Pt (IV)减少了高活性化合物,表明双目标市场选择战略可能是一个有价值的途径增加抗癌功效。
最近,陈和他的同事们(76年)开发了5个新Pt (IV)高活性化合物基于顺铂、卡铂,铂,及其衍生品共轭lonidamine (LND)作为轴向配体,针对已知干扰肿瘤代谢的糖酵解途径(图11(23- - - - - -27))。结果表明,这些配合物抗肿瘤效果增强对不同肿瘤,特别是Pt (IV)基于顺铂前体药物,针对LNCaP表现出显著提高抗癌活动,几乎是两倍顺铂和显示更多潜在的顺铂和LND比物理混合物。进一步的研究表明,这种复杂很容易减少抗坏血酸释放LND在室温和触发癌细胞死亡通过凋亡途径,但低铂细胞吸收,表明LNCaP细胞的诱导细胞凋亡与线粒体功能紊乱和活性氧积累密切相关,与LND释放有关。
总之,这些结果提供证据支持鼓励了线粒体靶向抑制剂共扼铂配合物的设计策略与改善他们的抗癌效果。
2.7。针对微管
微管,由α,β微管蛋白形成,称为细胞骨架的重要组成部分,发挥着重要的作用在许多重要的细胞过程,如细胞信号,有丝分裂纺锤体组装在细胞分裂,细胞内运输,细胞增殖和迁移77年,78年]。抑制微管蛋白装配成微管和微管解聚通过逮捕导致细胞凋亡的细胞分裂,使微管分子靶向抗肿瘤药物(一个有吸引力的79年]。据报道,结合细胞毒性,能损伤dna的铂类药物与微管蛋白抑制剂增加抗增殖活动。王先生和他的同事们(80年,81年]设计了一系列Pt (IV)复合物组成的微管蛋白抑制剂combretastatin 4或phenstatin类似物作为双定位Pt (IV)高活性化合物来自顺铂,铂,二氯(2-diaminocyclohexane)铂(II)(图12(28- - - - - -31日))。这些Pt (IV)复合物,共轭微管蛋白抑制剂,显示癌细胞的细胞毒性,包括那些与顺铂耐药性。此外,配合物有效地积累在细胞,强烈抑制微管蛋白聚合,阻止细胞周期在G2 / M期,并明显通过线粒体途径诱导细胞凋亡。在NCI-H460 HepG2异种移植小鼠模型,尽管这些复合物也抑制了肿瘤的生长在活的有机体内,活动略低于顺铂。因此,他们还设计并合成了一系列新的Pt (IV)与millepachine高活性化合物类似物(图12(32- - - - - -40),发现展示有效的抑制微管蛋白聚合的影响通过绑定到秋水仙碱的微管蛋白(82年]。预计这些化合物不仅携带DNA损害铂类代理弹头进入肿瘤细胞,但也有一个millepachine导数,抑制微管蛋白聚合。此外,在活的有机体内测试表明这种化合物有效抑制肿瘤的生长没有明显的体重损失SK-OV-3异种移植模型与Pt(2)代理和millepachine参考药物。一般来说,millepachine类似物的组合Pt (II)代理是一个有用的策略和低毒性抑制肿瘤的生长。
2.8。针对血管的过程
血管生成促进肿瘤生长和参与癌细胞的发展,包括生存和转移(83年]。这个过程需要新血管的形成(84年]。癌症细胞促进血管生成在肿瘤发生的早期,它是由一个致癌基因表达proangiogenic蛋白质如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性纤维母细胞生长因子(bFGF),引发,placenta-like生长因子(PLGF)和转化生长因子- (TGF)β。(85年]。针对血管内皮细胞,阻断肿瘤血管生成是一个相对较新的癌症治疗方法。Mukhopadhyay和他的同事们(86年包含Arg-Gly-Asp]使用肽(RGD)和Asn-Gly-Arg(是,图13(41)),它被添加到一个轴向的位置,形成一系列的Pt (IV)针对肿瘤血管生成血管肽复合物。RGD是可以被整合蛋白αvβ3和αvβ5和membrane-spanning表面蛋白质氨基肽酶N分别是高表达的肿瘤导致血管生成(87年]。RGD - NGR-tethered Pt (IV)复合物显示,抑制细胞增殖比非特异性Pt (IV)多肽类似物,表明铂抗癌药物的选择性运输到肿瘤内皮细胞。拉娜(88年还合成了四个antivascular反式pt (II) / (IV)复合物acetylpyridine作为配位体(图13(42- - - - - -45))。这些配合物表现出抗血管效应,而Pt (II)配合物比工党更有效(IV)复合物。
值得一提的是,杨et al。89年两phosphaplatins]报道,没有生物活性配体的Pt (IV)药物(1 r, 2 r-diaminocyclohexane) (dihydropyrophosphato) (transdihydroxo) Pt (IV) (RRD4,图13(47))和Pt(2)药物(RRD2,图13(46)),针对VEGF受体(VEGFR-2而不是DNA)。这些phosphaplatins显著抑制细胞迁移和管体外和体内肿瘤血管化形成,而且,RRD2的活动比RRD4,而顺铂和卡铂没有。研究人员提出,phosphaplatin机制的抗血管新生活动的含硫蛋白质侧链VEGFR-2可能形成metal-ligand复合物通过位移与phosphaplatins Pt焦磷酸配体。不幸的是,phosphaplatins并不容易水合作用在pH值为7.4,和更大的解决方案稳定可能扮演了重要的角色在决定最终生物目标。
2.9。针对GSH-S-Transferase
耐药性是一种最严重的因素限制了临床应用顺铂,参与多因子的过程。GSH-S-transferase酶(GST)被证明是耐药性的最重要的因素。他们是众所周知的催化谷胱甘肽结合的顺铂在细胞解毒顺铂,导致耐药(88年,90年]。研究表明,各有顺铂耐药性GST酶是过表达细胞,尤其是π类销售税(GSTP1-1),硫醇尿酸排毒通路中的一个重要的酶。GST活性的抑制可能逆转耐药性。据报道,销售税抑制剂(依他尼酸、EA)结合(排名和三胺硫磷)烷基化剂治疗肿瘤显示一些成功(91年]。因此,研究人员使用Pt (IV)化合物共轭EA克服耐药性GST-mediated(图14(48))。工党(IV) - EA复合物不仅强烈抑制消费税颗粒以及电池系统的活动(仅EA∼10倍),但也迅速杀死癌细胞。了解分子机制,帕克和他的同事们(92年)研究药物之间的相互作用Pt (IV) - ea和销售税P1-1,由分子使用量子力学、分子力学建模分析方法。结果表明,EA-CPT优先码头二聚体界面的销售税P1-1和随后与酶导致的交互对接ethacrynate配体在活跃的网站(H-sites),与二聚体的Pt一部分剩余的绑定接口。激活目标酶的抑制剂和共价结合账户的强大和不可逆转的抑制酶活性的铂复杂。有趣的是,Zanellato et al。93年)发现,Pt (IV和II)依他尼酸配合性能表现很差比参考药物顺铂单独或结合EA在MPM的治疗,和细胞销售税活动仍然持续不变。这可能与癌症的类型。
然而,工党(IV) - ea共轭包含cDDP核心和两个轴向ethacrynate配体不容易释放Pt (II)的物种产生协同细胞毒性效应,可怜的溶解度。为了克服这些缺点,李et al。94年)重新设计一个新的Pt (IV)构造组成cDDP核心和一个轴向ethacrynate配体和一个轴向hydroxido配体(图14(49))。这种化合物不仅是更多的可溶性磷酸盐缓冲所需的浓度,由于氢氧化与亲水疏水ethacrynate配体的取代基,但也更容易减少。此外,这部小说复杂不仅保持销售税的抑制活性,但也明显减少了肿瘤生长在鸡体内胚胎毒性较低与顺铂相比,从而验证新的设计策略。
2.10。针对谷氨酰胺(Gln)受体
谷氨酰胺(Gln),一个不重要的氨基酸,是等离子体丰富,达到0.4 - -0.7毫米浓度(95年]。Gln扮演着一个重要的角色在肿瘤的快速增长提供氮和碳组件(如核苷酸的生物合成和己醣胺(96年]。有趣的是,在一些肿瘤细胞如胰腺癌、胶质母细胞瘤、白血病、肺癌、乳腺癌、Gln剥夺诱导细胞凋亡,这是被称为“Gln上瘾。“在此基础上观察,针对Gln上瘾是一个有吸引力的癌症治疗的策略。Ravera et al。97年]合成了一系列小的Gln——或者Gln derivative-conjugated Pt (IV)复合物(图15(50- - - - - -54))。不幸的是,这些复合物的小于顺铂,减少非目标积累。因此,新的氨基acid-conjugated Pt (IV)复合物需要设计针对肿瘤细胞。
2.11。针对免疫调节
因为有毒药物被认为是免疫抑制,使用化疗,免疫系统的目标是打折的98年]。事实上,临床数据表明,白金代理商直接或间接作为免疫效应器。尽管如此,这一事实已经被忽视了发展的新疗法,和研究主要集中在针对DNA。目前,有吸引力的免疫治疗方法主要包括嵌合抗原受体(汽车)t细胞疗法,癌症疫苗,树突细胞疗法,检查点和免疫抑制剂(99年,One hundred.]。常见的抑制性免疫检查站包括程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1),细胞毒性T-lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA-4), t细胞免疫球蛋白和mucin-domain包含3 (TIM3)和吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO) [101年]。靶向免疫检查点治疗可能增加影响T细胞的抗肿瘤免疫反应。利用铂药物之间潜在的协同作用和免疫抑制剂检查站通过开发联合疗法可能会提供给病人的生存利益。瓦等。102年)采用Pt (IV)前体药物策略结合免疫调制剂(D) 1-mt(被罩抑制剂)与顺铂获得第一个immuno-chemotherapeutic代理DNA cross-linking-induced细胞凋亡(图16(55和56))。这个复杂的有效诱导DNA损伤,阻止我阻止t细胞退化,和芳基碳氢化合物受体表达下调(AHR)和il - 6,这是关键基因参与本构被罩表达式的自动调整,从而导致t细胞增殖。黄等。103年合成一个immuno-chemotherapeutic Pt (IV)前体药物使用甲酰肽受体(玻璃钢)1/2肽结合顺铂(图16(57- - - - - -61年))。结果表明,FPR1/2肽不仅有效地交付顺铂癌细胞,这中FPR1/2表面上,但也被激活,作为一个强有力的免疫佐剂,免疫抗癌的回应。因此,化疗和免疫治疗相结合来实现治疗的协同作用是一种可行的方法。
2.12。Multitargeting
一般来说,“双重作用”Pt (IV)高活性化合物被设计用来治疗癌症基于单一化疗相结合的实体与一个单一的生物活性实体。最近,Petruzzella和他的同事们(104年)创建了一个“quadruple-action”Pt (IV)公布的前药,四个不同的生物活性,半个顺铂,DCA(此后抑制剂),PhB (HDAC抑制剂)和Pt56MeSS KRAS-mutated癌细胞(图17(62年和63年))。数据显示,这Pt (IV)前体药物显著增加细胞毒性,200 - 450倍与顺铂相比,在KRAS-mutated胰腺癌和结肠癌,导致了从DNA platination之间合作,HDAC抑制,在线粒体和行动。与正常细胞相比,识别能力的Pt (IV)前体药物对癌症细胞高出40倍。这项研究提供了一个新颖的选项使用Pt (IV)的“quadruple-action高活性化合物作为抗癌药物。
2.13。针对细胞表面受体
2.13.1。针对雌激素受体(ER)和雄激素受体(AR)
巴恩斯et al。105年]表明,雌激素受体(ER)阳性癌细胞顺铂通过与雌激素治疗敏感,这可能会使cisplatin-DNA加合物从尼珥到超表达的高机动组框1 (HMGB1)的蛋白质。HMGB1最丰富的和无处不在的HMG家庭主要成员和高度保守的非组蛋白的发现在高等真核生物染色体的蛋白质(106年]。据报道,染色体水平的建筑HMGB1蛋白调节雌性激素和类固醇激素(107年]。具体是,HMGB1结合主要cisplatin-DNA加合物,1,2-intrastrand d (GpG)和d (ApG)交叉连接,构成90%的损伤,抑制DNA损伤的修复尼珥和敏化癌细胞顺铂(108年]。因此,作者设计了一系列Pt (IV)衍生品共轭雌激素,调用国际清算银行雌激素,独联体-diamminedichloroplatinum (IV) (cep)n,图18(64年))。结果表明,所有的cepnHMGB1的复合物诱导超表达ER+MCF-7细胞ER−hcc - 1937细胞,BEP3 ER细胞毒性增加了近2倍+MCF-7细胞比ER−hcc - 1937细胞。这些观察表明,这些复合物专门针对ER+癌细胞如乳腺癌和卵巢癌细胞提供一个直接策略来提高铂配合物的抗肿瘤效应。此外,郭台铭的集团(109年]报道结合的Pt (IV)一半ER调制器它莫西芬,名叫Tam-Pt (IV)(图18(65年- - - - - -68年)),选择性地和有效地由ER+积极的肿瘤细胞。在急诊室+积极的肿瘤细胞,这些Pt (IV)复合物可以激活细胞内减少分子如抗坏血酸、谷胱甘肽释放Pt (II)复杂和它莫西芬同时恢复半个药理活动。他莫昔芬作为一线内分泌治疗,已被广泛用于患者的所有阶段+乳腺癌;然而,它的使用受到内在和获得性耐药。然而,这些Tam-Pt (IV)化合物被发现逆转乳腺癌三苯氧胺耐药性,尤其是MCF-7 (ERα+乳腺癌细胞),但是它没有有效的对mda - mb - 231 (ERα阴性乳腺癌细胞)。因此,结合雌激素调节器和铂铂的一部分可以增强选择性发展+肿瘤并可能扩大的临床范围ER配体抗乳腺肿瘤。
目前,电脑是男性癌症相关死亡的主要原因之一在世界范围内,特别是castration-resistant PC (CRPC),预后差,转移性传播和生存中值的范围从18到24个月。虽然机制负责电脑的发展CRPC并不广为人知,AR的表达水平在CRPC据报道大约6倍高于皮下PC,表明基于“增大化现实”技术的蛋白质对CRPC至关重要适应低水平的雄激素在电脑。因此,秦和他的同事们(110年]报道Pt (IV)的前体药物针对AR(图18(69年))。这种化合物被发现显示令人满意的基于“增大化现实”技术的亲和力和选择性积累LNCaP (AR +)细胞,除了曲泽(AR−)细胞,这可能是有效的可视化。此外,它表现出优于顺铂的抗癌活性。
2.13.2。针对膜结合热休克蛋白70 (memHSP70)
热休克蛋白70 (HSP70) stress-inducible伴侣蛋白,在许多癌症中包括结直肠癌。临床数据表明,50%的患者肿瘤的特点是明显的一种膜结合的超表达HSP70 (memHSP70) [111年]。正常细胞保持memHSP70体内平衡,而在肿瘤细胞,memHSP70表达的调节,与癌症进展和预后不良有关。Gehrmann et al。111年)报道,TPP, HSP70-derived 14-mer肽,可以迅速绑定到一个抗原决定基的寡聚化域HSP70和被内化了,表明TPP可能有潜力目标表达HSP70的癌细胞。基于这一假设,麦肯et al。112年)结合铂和TPP合成一种新型Pt (IV)前体药物。这个复杂的靶向肿瘤细胞通过特定的绑定和memHSP70内化+肿瘤细胞。
2.13.3。针对葡萄糖转运蛋白
碳水化合物在各种生物过程中发挥着重要作用,可以显著促进癌细胞的无限制的增殖。碳水化合物的吸收主要包括两种类型的蛋白质:葡萄糖转运蛋白(大规模)和sodium-dependent葡萄糖转运蛋白(SGLTs),在肿瘤细胞中由于Warburg效应和癌症的预后指标,特别是GLUT1 [113年,114年]。因此,糖和抗肿瘤药物的组合已经成为癌症治疗的一个有吸引力的策略。据报道,小说糖化Pt (II)代理显示明显减少毒性和增强的抗肿瘤活性。最近,几个糖化Pt (IV)高活性化合物被合成和研究生物活性(115年- - - - - -117年]。这些糖化Pt (IV)复合物(图19(70年- - - - - -73年)),各种糖类(葡萄糖、甘露糖、半乳糖、鼠李糖)共轭铂金核心(或顺铂),被发现是相当甚至优于顺铂或铂。的集成电路50和胞质浓度的糖基化的Pt (IV)复合物不同取决于轴向配体,Pt核心或细胞表型。一般来说,Pt (IV)复合物的核心是更有效的比顺铂相比,甘露糖、半乳糖、鼠李糖比葡萄糖更有效。此外,马等。116年)评估的影响糖化GLUT1 Pt (IV)复合物。结果表明,这些配合物是过剩和有机阳离子转运体(10月)基质和靶向治疗贡献极大,虽然先前报道,Pt (IV)配合物乙酰基保护没有这些属性。确切的机制需要进一步研究。
2.13.4。针对Chlorotoxin (CTX)受体
TM601 Chlorotoxin (CTX) (118年),与二硫化四桥36-amino-acid肽,是提取毒液的巨大的黄色以色列的蝎子Leiurus quinquestriatus hebraeus。据报道,CTX结合基质金属蛋白酶2 (MMP2)或氯离子通道。一般来说,MMP2的水平增加,氯离子通道在癌症(119年]。此外,膜联蛋白A2蛋白质也被报道作为CTX受体(120年]。这些蛋白质有吸引力的目标靶向药物的发展。伯爵et al。121年)CTX载体用于顺铂和合成Pt (IV) CTX配合针对癌症细胞(图20.(74年))。结果显示增加功效铂复杂的三个不同的细胞系相比,CTX或Pt (IV);然而,效力低于顺铂。
2.13.5。针对整合蛋白
在受体在肿瘤细胞中,整合蛋白药理有吸引力的目标。他们是跨膜细胞粘附糖蛋白参与迁移,入侵,增殖和肿瘤细胞的生存122年]。特别是,αVβ3和αVβ5整合蛋白经常在肿瘤内皮细胞的肺、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌癌,和脑部肿瘤。研究表明,RGD是有效地认可αVβ3和αVβ5整合蛋白(123年]。因此,使用RGD的高亲和力αVβ3和αVβ5整合蛋白,研究人员(124年- - - - - -127年合成一些Pt (IV)高活性化合物基于RGD-containing肽或peptidomimetics交付铂药物癌症细胞或肿瘤成像(图21(75年和76年))。这些配合物有效地针对性和大量堆积在肿瘤细胞诱导肿瘤细胞死亡与正常细胞低毒性。在这些配合物,RGD主要作为药物输送载体。
3所示。结论
虽然顺铂是广泛应用于癌症治疗,获得抗病性等缺点限制了其临床应用,导致了小说药物的开发与改进的属性。为了克服顺铂的缺点,一种方法是Pt (IV)的发展高活性化合物有两个轴向配体,这表现出惰性在进入细胞,减少不必要的交互与血清的亲核试剂,从而减少副作用,提高生物利用度。近年来,多个Pt (IV)的高活性化合物被合成通过修改两个轴向配体来提高或授予特定的特性,如疏水性,有针对性的交付,光敏性,降低质量,和两个或多个功能。本文总结了最近的进展Pt (IV)的发展高活性化合物与生物活性配体共轭。虽然这样的高活性化合物合成发挥双重作用,这些复合物通常显示多个函数。因此,Pt (IV)复合物共轭与HDAC抑制剂不仅影响DNA和HDAC活动也影响线粒体通路等相关细胞凋亡通路。调节细胞内信号包括一个巨大的网络,但Pt (IV)高活性化合物共轭与生物活性配体可以在某种程度上,增加积累在靶组织和抗肿瘤活性,降低毒性,克服耐药性。因此,Pt (IV)高活性化合物与生物活性配体共轭仍然被认为是一种很有前途的癌症治疗的策略。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。
作者的贡献
Xuejiao李和刘Yahong同样这项工作。
确认
这项工作是支持的创新团队资助(1649)从放射医学研究所,中国医学科学院(摄像头),和北京协和医学院(曾经),凸轮和曾经的基础研究基金(2016 zx310199),医学科学的凸轮创新基金(2017 - i2m CIFMS - 3 - 019)的凸轮泵,和天津重大科技专项项目重大新药发展(zxxysy00090 17日)。