的合成N基于- tetradecyl -1,10-phenathrolinium的生物应用新盐

抽象的

通过使用1-菠萝丙烷季铵化1,10-菲咯啉来合成新的有机盐。第一步得到了式的有机盐[c₂₆H₃₇N₂Br。阴离子交换反应用Li[(CF_3.所以₂）₂N]导致式[更稳定的盐Ç₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂N]。有机盐用光谱法(¹H,^13.C,¹⁹F NMR、x射线光电子能谱(XPS)、UV-Vis和基质辅助激光解吸/电离质谱(MALDI MS)、CHNSBr元素分析和热分析(TGA和DSC)。热表征显示了[C]的熔点和分解点₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂n]分别为48°C和290°C，表明它是具有大液体范围大的离子液体。盐的生物活性针对两种革兰阳性（金黄色葡萄球菌和链球菌Pyogenes)及2例革兰氏阴性(大肠杆菌和肺炎克雷伯菌)，它们被发现对所有细菌都有活性。将它们与[Cu(1,10-菲罗啉)]进行比较。₂cl] cl。它们被发现对革兰氏阴性细菌更活跃。盐将最小抑制浓度显示为低至50 µg / L。这些结果表明，合成的盐可以作为某些过渡金属配合物药物的更好的替代品。这最大限度地减少了对将金属离子引入生物体的担心。

1.介绍

核酸在包括细胞分裂和蛋白质表达在内的关键细胞过程中起着核心作用[1］．因此，它们对小分子治疗的靶标非常有吸引力[2］．大多数生物过程依赖于分子识别和一组分子与另一组分子的可逆相互作用[3.，4］．这些活动的失败会导致细胞复制或基因表达的功能失常。这可以通过使用序列或结构特异性药物来调节核酸活性来控制。这些化合物将在治疗主要疾病方面具有直接和有益的作用[5］．具有临床上有用的潜在的化合物通常是嵌入剂，沟槽粘合剂，或能够与DNA外部静电相互作用进行外部静电相互作用[6］．在这方面，具有刚性平面或近似平面芳香环结构体系的芳香分子是首选[7- - - - - -9］．一种这样的生物活性部分是1,10-菲咯啉。然而，分子1,10-菲林碱使用其方便地配等两个氮原子从生物系统中除去金属离子。这是通过抑制催化活性所需的金属离子的金属酶来表达[10.，11.］．因此，目前药理学研究领域的一个策略是将1,10-邻菲罗啉与过渡金属离子协调，使其氮原子不可用于变性[12.- - - - - -15.］．此外，该活性提高了过渡金属络合物的药用活性16.，17.］．基于此，已发现许多过渡金属络合物的1,10菲啉络合物表现出诸如抗病毒的许多生物学活性[18，19]，抗炎，抗肿瘤[20.], anti-Candida [21,抗22和抗菌药物[23与DNA结合时的活性。例如,[bis (10-phenanthroline) L₂铜(II)] (l = 独联体5-norbornene-endo-2 3-dicarboxylic酸;2, 2’关于环;双氰胺、腺嘌呤和胸腺嘧啶)因其众多的生物活性而闻名，如抗念珠菌[21抗细菌和抗菌剂[23] 活动。其活动被认为是从有效的DNA裂解活动中出现[24］．然而，它们刚性的三维结构只允许部分的1,10-菲罗啉插入DNA链的主槽。后者减弱了复合体的活性[25，26］．

在这项工作中，替代使用过渡金属配合物1,10-邻菲罗啉运输1,10-邻菲罗啉到细胞靶。这是通过使用1-溴十四烷对1,10-菲罗啉中的一个氮原子进行季铵化而实现的N-十四烷基-1,10-邻溴代蒽有机盐。这就产生了一种两亲的、蛇形的扁平头部阳离子。两亲性是疏水烷基链和1,10-邻菲罗啉芳香环部分正电荷离域的联合作用的结果[27］．此外，其需要平面结构被保持完好。这可能会导致DNA的主要和次要的凹槽完全插入。溴化物与亲脂性二（三氟甲基磺酰）酰亚胺，[（CF交换_3.所以₂）₂n]^-，可使盐透过亲脂细胞膜和细胞壁的渗透作用增强，使盐的生物活性最大化。此外，还将这些有机盐与氯-二(1,10-邻菲罗啉)氯化铜(II)的生物活性进行了比较。在这个比较中，两种体系中1,10-邻菲罗啉基团的数目是相等的。实验部分介绍了1,10-邻菲罗啉有机盐的合成。铜配合物的合成是按照报道的步骤进行的[28］．

2.实验

2.1。材料和方法

在这项工作中使用的化学品包括从阿法埃莎得到1,10-菲咯啉一水合物和锂双（三氟甲磺酰）酰亚胺。1-溴十四烷，1,4-二恶烷，并用自Sigma-Aldrich获得并且原样使用的所有溶剂。

对所制备的化合物进行了表征¹H核磁共振,^13.C NMR,¹⁹F NMR谱记录在400 MHz Bruker 400 ultrashileld NMR上，工作频率为270 MHz (¹H)， 68mhz (^13.C），和376 MHz (¹⁹F).化学位移(δ（ppm）的额定报告，参考商业氘代溶剂，二甲基亚砜（CD）中的残留痕量（CD）_3.）₂所以 （δ_H2.54（δ_C40.45))。耦合常数(J)以Hz表示。阳离子组成原子的电子环境，[C₂₆H₃₇N₂］¹⁺，阴离子双三氟磺酰亚胺([(CF_3.所以₂）₂n]^-）使用X射线光电子光谱（XPS）使用超高真空（UHV）表征来研究。我们遵循MEN等人的方法。[29］．使用采用聚焦的kratos轴超光谱仪记录X射线光电子谱谱记录，该kratos轴超光谱仪，单色al kα来源 （hν = 1486.6 eV), hybrid (magnetic/electrostatic) optics, hemispherical analyzer, and a multichannel plate and delay line detector (DLD) with an X-ray incident angle of 0° (relative to the surface normal). The spectrum was processed without charge correction. The information depth (ID) of these experiments may be defined as the depth, within the sample, from which 95% of the measured signal will originate. ID is assumed to vary mainly with cosθ， 在哪里θ为相对于表面法线的电子发射角。ID = 7-9 nm，得到的数据可以看作是本体成分的代表。x射线枪功率设置为100w。所有光谱记录使用入口孔径为300 × 700μm，测量谱的通过能量为80 eV，高分辨率谱的通过能量为20 eV。仪器灵敏度为7.5 × 10⁵计数·年代⁻¹同时测量的Ag 3D_5／2光亮的AG样品的光学激发峰，在20eV和450 W发射功率的通电中录制。AG 3D_5／2在相同的仪器设置下，半最大值的全宽度(FWHM)为0.55 eV。结合能标定采用Au 4f_7/2（83.96 ev），AG 3D_5／2(368.21 eV)， Cu 2p_3/2(932.62 eV)。根据仪器制造商(Kratos)的报价，束缚能采集的绝对误差为±0.1 eV;因此，在实验误差范围内，0.1 eV内的任何结合能都可以被认为是相同的。使用2.00版Cary 60记录紫外-可见吸收波长，范围为800 ~ 200 nm，紫外-可见扫描速率为600 nm/min，取0.01 mM溶液。CHNS元素分析使用Flash EA 1112元素分析仪(Thermo Quest)进行，取15 mg样品。取100 mg样品溶于40 mL蒸馏水中进行溴化测定。AgNO过剩_3.加入溶液以形成银溴（AgBr）沉淀物。然后过滤形成的Creddy白色沉淀，在烘箱中干燥，并从重量差计算溴化物的量。反射模式中的基质辅助激光解吸/电离质谱（MALDI-MS）在Bruker Ultraflex III中进行，用于研究阳离子和阴离子。使用的矩阵是反式2 (3 - (4 -叔-丁基苯基)-2-甲基-2-丙烯]丙二腈，通常称为DCTB。将样品溶液和乙腈中的二苯乙腈混合在一起，得到约10:1的多余基质。0.5µ这种混合物的L点在不锈钢靶板上，并让其蒸发干燥，然后引入质谱仪。这种激光器的工作波长为337纳米。在FlexControl软件中进行数据校准。

2.2。合成[c₂₆H₃₇N₂] Br.

1,10-邻菲罗啉一水合物中的配位水在105°C的烤箱中加热2小时后被去除。将溶解在1,4-二恶烷中的1-溴十四烷从滴入漏斗中加入到摩尔当量1,10-菲罗啉的1,4-二恶烷溶液中，加入100ml两颈圆底烧瓶，该烧瓶安装在回流冷凝器中，并使用碳酸钙防止水分₂，在油浴中50°C搅拌36小时。用薄层色谱(TLC)跟踪反应的完成。得到灰色沉淀物，用1,4-二恶烷清洗三次。

2.3。¹手^13.C的C.₂₆H₃₇N₂] Br.

¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆）δppm: 0.81 (s, 3H)， 1.19 (s, 18H)， 1.34 (br。s.， 2H)， 1.48 (br。s.， 2H)， 2.07 (s, 2H)， 5.89 (br.)年代,2 h), 8.07(年代,1 h), 8.43(年代,3 h), 8.80(年代,1 h), 9.27(年代,1 h), 9.44 (dd,J= 8.19, 1.31 Hz, 1H)，和9.70 (dd，J = 5.92, 1.38 Hz, 1H).

^13.C NMR（68 MHz，DMSO-d₆）δPPM：14.49（S，1C），22.64（S，1C），26.27（S，1C），29.11（S，1C），29.25（S，1C），29.44（S，1C），29.58（S，2C），31．57（s, 1C), 31.84 (s, 1C), 63.92 (s, 1C), 125.19 (s, 1C), 125.91 (s, 1C), 127.72 (s, 1C), 131.10 (s, 1C), 132.23 (s, 1C), 133.16 (s, 1C), 136.94 (s, 1C), 138.52 (s, 1C), 140.15 (s, 1C), 147.59 (s, 1C), 150.45 (s, 1C), and 151.46 (s, 1C).

频谱在支持信息中表示1(一)和1 (b)。

2.4。合成[c₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂n]

卤化物阴离子与(CF_3.所以₂）₂N^-通过溶解[C₂₆H₃₇N₂在70°C的圆底烧瓶中去离子水中的溴，从等摩尔量的LiN(CF_3.所以₂）₂是一滴一滴地补充道。随着白色悬浮液的形成，形成了一种分离相的粘性液体。将粘稠液体滗出，在70℃下彻底清洗，真空干燥。几天后粘性物质凝固了。综合的路径在方案中说明1。

2.5。¹H,^13.c，和¹⁹[C的F NMR₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂n]

¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆）δPPM：0.83（T，J = 6.20 Hz, 3H), 1.21 (s, 18H), 1.35 (d,J= 6.47 Hz, 2H)， 1.52 (br。s.， 2H)， 2.06 (d，J= 7.71赫兹,2 h), 5.80 - -5.98 (m, 2 h), 7.99 - -8.11 (m, 1 h), 8.32 - -8.54 (m, 3 h), 8.74 - -8.86 (m, 1 h), 9.30 (dd,J= 4.06, 1.58 Hz, 1H)， 9.39 (d，J = 7.71 Hz, 1H), and 9.62 (d,J = 5.65 Hz, 1H).

^13.C NMR（68 MHz，DMSO-d₆）δppm:14.47 (s, 1 c), 22.63(年代,1 c), 26.28(年代,1 c), 28.43 - -29.99 (m, 4 c), 31.41 - -32.69(米、2 c), 64.01(年代,1 c), 112.92 - -127.15 (q, 1 c), 125.14(年代,1 c), 125.22 - -126.21 (m, 1 c), 126.92 - -127.35 (m, 1 c), 127.77 - -128.34 (m, 1 c), 130.47 - -131.60 (m, 1 c), 132.03 - -132.74 (m, 1 c), 133.20(年代,1 c), 136.71 - -137.71 (m, 1 c), 138.13 - -139.12 (m, 1 c), 140.19(年代,1 c), 147.58(年代,1 c),150.19-151.05 (m, 1C)和151.39 (s, 1C)。

频谱在支持信息中表示1 (c)和1 (d)。

¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆）δPPM：-78.75（s，1F）。

频谱在支持信息中表示1 (e)。

2.6。抗菌活性测试

评估有机盐在体外对两种革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌和S. pyogenes)及2例革兰氏阴性(大肠杆菌和K.肺炎） 细菌。我们遵循Lawal等人的方法。[30.］．细菌菌株维持在适当的血琼脂基质在4℃下。抗生素盘（10庆大霉素 μg）被用作参考。通过通过连续稀释制备不同浓度的盐的乙醇溶液来确定对每种细菌的最小抑制浓度（MIC）（50 μ克/毫升，75 μg / mL, 100μg / mL, 125μ克/毫升，150 μ克/毫升，175 μ克/毫升和200μg / mL)。

3.结果和讨论

这种盐在空气中是稳定的。他们是可溶的甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷和DMSO溶液。溴盐也溶于水。元素分析值与指定公式一致。元素分析值如表所示1。

3.1。¹H,^13.c，和¹⁹F NMR结果

1,10菲咯啉是一种对称分子，其在其芳香区中显示出四种类型的质子和六种类型的碳原子¹1 H NMR与^13.C NMR谱图。然而，随着季铵化反应的进行，该区域出现了8种类型的质子和12种类型的碳，明显地失去了对称性。这一新特征有助于鉴别新盐。此外，14种质子和14种碳的前场出现，以及以芳香质子为参考，利用它们的整合识别出的每种类型的烷基质子数，是季铵化发生的有力证明(支持信息)1(一)- - - - - -1 (d))。然而，由于第一个季铵化之后的一个氮原子的空间阻碍，排除了1,10菲咯啉的二颗季铵化的可能性[31］．在四个新峰的外观中，为了获得预期盐而进行的成功的阴离子交换^13.c nmr at.δppm 112.92-127.15分配给[(CF_3.所以₂）₂n]^-(支持信息1 (d))。这是因为与键合的氟原子的耦合的四方。此外，单强峰的信号¹⁹F NMR是盐的纯度和成功的阴离子交换反应的额外确认（支持信息1 (e))。

３．２．XP光谱分析结果

X射线光电子能谱在确认纯度方面非常可靠。调查谱（图1(一)）仅用[C.1预期的元素₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂N]在适当的百分比。这有力地支持了CHNS元素分析结果。

３．３．宽扫描XPS光谱:[C]组分原子的电子环境₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂n]

在[C₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂N]，有28个碳原子，其电子环境类型被区分为CF的5组_3.， C^{1 + 2}， C^3.， C⁴+ C⁵C_烷基。它们对应的结合能分别为293.00、286.90、286.30、285.70、285.00 eV(图5)1 (b))。N 1s XP频谱包含三个特征峰。在较高的结合能，402.20 eV的峰值被指定给阳离子N的烷基化氮_阳离子，而在较低的峰结合能，其峰值几乎是前者的两倍代表笼罩2个nitrogenes，未烷基化的氮，(399.52 eV)的正离子和负离子，[(CF_3.所以₂）₂n]^-（3.99。35 eV) (Figure1 (c))。氟，氧，以及这些化合物的每一个硫示出了单个的电子环境（图1 (d)- - - - - -1 (f))。这是因为六个氟原子在化学上是不可区分的。对于四个氧原子和两个硫原子来说，情况是一样的。硫信号是由于自旋轨道分裂而形成的双重态。

3．4．质谱

用基质辅助激光解吸/电离(MALDI MS)谱图对[C₂₉H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂)N]分别记录以正离子和负离子为靶点的正离子和负离子(图2)。所获得的阳离子的分子离子峰出现在米/z377.2956证实了1,10-邻菲罗啉与1-溴十四烷的季铵化反应，并根据拟定的分子式获得了预期的盐(图)2(一个))。此外，阴离子的记录的分子离子峰出现在M / E 279.9165中，证实了成功的阴离子交换和纯盐的分离（图2 (b))。

3．5．紫外可见光谱

除了XPS，紫外 - 可见光谱来探讨最终产品的电子环境和邻菲罗啉的开始确认成功monoquaternization。The UV-Vis spectrum of 1,10-phenanthroline shows bands at 229 nm and 264 nm corresponding ton → 和π → 过渡，分别。Following the quaternization, these bands appeared shifted to 215 nm and 274 nm, respectively (Figure3.)。这是因为，四元化涉及成键的非成键电子，从而降低了能量。后者增加了非键态和非键态之间的能隙轨道。另一方面，四元化在环系统中发展了一个离域正电荷，增加了能量π轨道。随后，它减小了之间的能隙π和轨道。

3.6。热性能

对样品加热得到的响应清楚地表明了阴离子对所产盐性质的影响。阳离子的体积很大单正电荷在整个芳香部分高度离域。这使得它被归为一种软酸。反单电荷阴离子尺寸的增加增加了其柔软度[32］．在[C₂₆H₃₇N₂[柔软的阳离子与相对硬的阴离子相结合，在它们的相互作用中产生不相容，使得盐相对不稳定。因此，它显示出不含熔化的分解，从129.72℃开始。这是溴化物上的局部负电荷容易攻击产生相对不稳定性的阳离子[33］．另一方面，在[C]中，软阳离子与相对较软的碱的偶联₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂产生热稳定盐。这可以用它较高的分解点来表示，它开始于244°C左右(表)2并支持信息2 (b)和3.)。此外，阳离子和阴离子都是不对称的，它们阻碍了盐的结晶堆积。这一事实大大降低了熔点到48.77°C。后一种性质使其被归为一种新型离子液体，其熔化温度和分解温度之间的较大差距使其具有[C₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂N]，一种潜在应用(如电化学)的有吸引力的特性[31，34，35(支持信息2 (b)和3.和表格2)。此外,[C₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂N]通常表现出明显的过冷，因为其冰点明显低于熔点(−11.28至48.77°C)(支持信息3.和表格2)。

3.7。抗菌检测

对这些化合物进行了测试在体外抗微生物活性，与市售的庆大霉素进行比较。它们是针对两克阳性的（金黄色葡萄球菌和S. pyogenes)及2例革兰氏阴性(大肠杆菌和K.肺炎)，它们都被发现对所有被测试的病原体都有活性(图)4)。合成的化合物、金属配合物和庆大霉素对所有细菌的活性都低于分子1,10-菲罗啉。金属配合物[Cu(Phen)]₂，对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌和S. pyogenes)。在另一方面，合成的有机盐表现出更好的活性比[铜（phen）的₂cl] cl对抗革兰氏阴性（大肠杆菌和K.肺炎细菌（图4和表格3.)。另外，[C₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂n]比其前体更好，[c₂₆H₃₇N₂Br。前者声明令人鼓舞，因为这些化合物成功地到达目标经过革兰阴性菌，即细胞膜，甚至高度耐药的细胞壁的两大障碍K.肺炎。这可能是由于含有相对长的亲脂性烷基链的长而棒状阳离子;其正电荷在整个芳环部分中高度划分;随后，它变成了增加细胞渗透性的两亲性。随后，围绕电池的细胞壁和细胞膜有利于盐的通过达到目标[36］．此外，[C之间观察到显着的生物活性差异₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂N]和[C₂₆H₃₇N₂Br。这归因于前者由于[(CF_3.所以₂）₂n]^-。这与溶解度实验结果非常吻合₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂只能在有机溶剂中溶解。表中总结了这些盐的最低抑制浓度(MIC)值4。结果表明，尽管有机盐对革兰氏阳性细菌的抑制区比金属配合物少，但它们在非常小的最低浓度下具有抑制作用(见表1)4)。

4.结论

从使用此处采用的所有表征技术获得的数据证实了预期盐的纯度和合成。结果表明阴离子对盐的性质的影响是显着的。这在其热敏和抗菌结果上揭示了这一点。结果在体外生物活性研究表明，对所有测试病原体具有生物活性的有机盐。该结果使其分类为广泛的抗菌剂。这些有机盐比革兰氏阴性细菌的活性中的铜复合物更好地发现。这可以被认为是有前途的新闻，因为提供了细胞毒性问题的替代药物。这可以减轻将金属离子引入生物的关注。DSC结果表明[C₂₆H₃₇ N₂] [（CF_3.所以₂）₂N]是离子液体具有大液相线范围。

数据可用性

作者目前没有公布他们的数据。

的利益冲突

有没有的作者和资助机构之间的利益冲突。

致谢

作者对Bahir Dar大学的财政支持表示衷心的感谢。

补充材料

支持的信息包括NMR (¹H,^13.c，和³¹F)(支持信息1(a) -1 (e))，热图和热重分析(TGA)曲线₂₆H₃₇N₂]和[c₂₆H₃₇N₂] [（CF_3.所以₂）₂(支持信息2(a)和2(b))和[C .]的差示扫描量热曲线₂₆H₃₇ N₂] [（CF_3.所以₂）₂(辅助信息3)。（补充材料）

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