合成与表征gydF4y2Ba反式gydF4y2Ba-二氯四(咪唑)氯化钴:一种具有潜在前体药物性质的新型钴(III)配合物gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

许多治疗癌症的方法已经被探索，越来越多的证据表明，使用含金属化合物作为抗癌疗法可能是有利的。以往对Ru(III)配合物的研究表明，结构相似的Co(III)配合物可能提供良好的替代、低成本、有效的前药物。在这里，一个新的复合体，gydF4y2Ba反式gydF4y2Ba——[有限公司(咪唑)gydF4y2Ba_4gydF4y2BaClgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}] Cl (gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba)，在回流条件下利用配体交换高收率合成。的结构gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba通过元素分析，gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaH和gydF4y2Ba^13gydF4y2BaC·NMR, ESI-MS, CV, UV-Vis。的能力gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba在抗坏血酸存在下被还原，证明Co(III)金属中心可能还原为Co(II)。此外，初步的细胞系试验gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba显示缺乏细胞毒性gydF4y2Ba

1.介绍gydF4y2Ba

使用金属或含金属配合物治疗癌症可追溯到16世纪，但仍被认为是癌症研究中相对未被探索的领域[gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba］．越来越多的证据表明，使用含金属化合物作为抗癌疗法可能是有利的[gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．在抗癌治疗中使用金属配合物提供了几个优势，包括使用金属的多重氧化态，更大范围的几何形状可供探索和利用，以及所谓的配体取代热力学和动力学的“可调性”[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba8gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

顺铂以DNA为靶点，已经成功地治疗了许多不同的癌症，但缺点是对健康和受影响的组织都有毒[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．在开发低毒性抗癌药物的运动中，最近的注意力集中在前药的使用上。前药在到达病变细胞前保持不活跃状态，这时它就被激活并具有细胞毒性。迄今为止，最成功和被研究的含金属前药物是所谓的Ru(III)中心功能模型，NAMI-A [gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]和KP1019 [gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba）.功能模型是指执行预期治疗功能的“裸”金属中心，因为两者都有越来越多的证据强烈表明它们失去了原来的配体，并可以与其他路易斯碱复合gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba［gydF4y2Ba14gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．而NAMI-A和KP1019的作用机制尚不清楚[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]，最近对NAMI-A和KP1019衍生物的研究表明，钌中心可以在蛋白质靶上与氮、氧或硫氨基酸供体协调[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba22gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

有人认为Co(III)配合物具有八面体几何形状和低自旋gydF4y2BadgydF4y2Ba^6gydF4y2Ba构型，也可能代表一种有效的治疗癌症的前药物类别[gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba23gydF4y2Ba］．此外，钴在地壳中的含量要高出约3万倍，是目前钌成本的1.2% [gydF4y2Ba24gydF4y2Ba］．八面体,low-spingydF4y2BadgydF4y2Ba^6gydF4y2Ba电子构型引起抗磁配合物，可以很容易地分配和跟踪使用核磁共振(NMR)波谱。已经发表了大量的研究，包括一个或多个双齿或多齿配体的Co(III)配合物的合成和表征[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba，如果需要金属中心上的开放位点来诱导细胞凋亡，则可能存在动力学螯合效应的潜在缺点。然而，与NAMI-A或KP1019结构相似的Co(III)配合物功能模型的合成尚未见报道，这为抗癌前药物治疗提供了一个相对未被探索的领域。gydF4y2Ba

在此，合成一种新的潜在的Co(III)功能性前体药物，gydF4y2Ba反式gydF4y2Ba-dichlorotetrakis(咪唑)氯化钴(III) (gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba)是利用配体取代反应从已知的Co(III)原料，gydF4y2Ba反式gydF4y2Ba-dichlorotetrakis(吡啶)氯化钴(III) (gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba) ［gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba］．描述的gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba谱,红外,gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaH和gydF4y2Ba^13gydF4y2BaC·NMR, UV-Vis，元素分析和循环伏安法都支持该结构。此外，对其进行了表征和初步的生物学研究gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba提示其作为前体药物的潜力。gydF4y2Ba

2.实验gydF4y2Ba

2．1．材料和方法gydF4y2Ba

氯气(≥99.5%)和无水吡啶(99.5 + %)分别购自Sigma-Aldrich和Alfa Aesar，并按原样使用。六水氯化钴(II) (98-102%;Alfa Aesar)，咪唑(97 + %;Alfa Aesar)、甲基异丁基酮(EMSURE)、二甲亚砜(Fisher)和乙醚(Fisher)为ACS级，未经进一步纯化即可使用。gydF4y2Ba

质谱使用Finnigan LCQ Deca XP Plus离子阱收集，收集的离子由电喷雾电离(ESI)源产生，喷雾电压为4.5 kV，加热毛细管温度为200-250°C，流量为10gydF4y2BaμgydF4y2BaL / min。电喷雾溶液中含有~ 10gydF4y2Ba^{−5gydF4y2Ba}米的gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba在CHgydF4y2Ba_3.gydF4y2BaCN(无水、99.8%;Sigma-Aldrich)。元素分析由Galbraith实验室，Inc.， Knoxville, TN进行gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaH和gydF4y2Ba^13gydF4y2BaC·NMR谱在JEOL ECX-400光谱仪上运行，工作频率分别为400 MHz和100 MHz。在DMSO-中运行核磁共振谱gydF4y2BadgydF4y2Ba_6gydF4y2Ba(穿越;99.6%)或CDClgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba(穿越;99.8%)经活化分子筛干燥，或DgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}O(剑桥同位素实验室;99.9%)。NMR谱图与残留溶剂峰进行了对比。固相FTIR是在Thermo Scientific Nicolet iS10上用智能iTR从600-4000厘米拍摄的gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

2．2．电化学gydF4y2Ba

使用BASi epsilon数字恒电位器进行循环伏安(CV)，扫描速度为100 mV/s，使用玻碳工作电极、铂辅助电极和Ag/AgCl参比电极。用于分析的溶液含有1mm的gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba在DMSO中加入0.1 M高氯酸四乙基铵。在室温下使用二茂铁内标(Fc/FcgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba= +0.68 V在DMSO)。gydF4y2Ba

2．3.钴(III)原料的合成，gydF4y2Ba反式gydF4y2Ba-Dichlorotetrakis(吡啶)氯化钴(III),gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba

这种起始材料的合成是使用文献程序的改进版本实现的[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba)(见图gydF4y2BaS1gydF4y2Ba补充材料的详细实验设置)。具体来说，将10.0 g (0.042 mol)六水氯化钴溶于40.0 mL蒸馏水中，置于圆底烧瓶中，搅拌和30°C加热，形成品红颜色的溶液。然后，逐滴加入13.0 mL (0.161 mol)吡啶(约1滴/秒)，最终形成深红色/紫色溶液。用隔膜密封圆底烧瓶，在30°C下用氯气剧烈冒泡氧化30分钟。最后的深棕色溶液中有可见的固体绿色产物，然后用N清洗gydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}20分钟后放入冰箱冷藏1周。在中等滤料上收集所需的片状绿色产品，用约10毫升的冰水洗涤3次，然后用冰冷的乙醇和冰冷的乙醚。产品在高真空管道上干燥一夜。收率:5.0 g(25%)。gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaH·NMR (400 MHz, CDCl .gydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba，gydF4y2BaδgydF4y2Ba): 7.42 (t)gydF4y2BaJgydF4y2Ba= 6.6 Hz, 2H)， 8.08 (t，gydF4y2BaJgydF4y2Ba= 7.2 Hz, 1H)，和8.42 (gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BaJgydF4y2Ba= 4.8 Hz, 2H)。gydF4y2Ba

２.４.的合成gydF4y2Ba反式gydF4y2Ba-Dichlorotetrakis(咪唑)氯化钴(III),gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba

在50ml圆底烧瓶中，0.10 g (0.21 mmol)的gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba在10 mL甲基异丁基酮中搅拌和轻微加热(40℃)部分溶解。在烧杯中，0.071 g (1.0 mmol)咪唑在20 mL甲基异丁基酮中搅拌充分溶解。将增溶的咪唑加入到50ml圆底烧瓶中。初始溶液为浅绿色，溶液中可见绿色颗粒。安装一个水冷凝器，在115°C下回流溶液2小时。在回流过程中，原料完全溶解。回流期结束后，在圆底烧瓶中观察到一种新的蓝色溶液中的绿色固体。将固体收集在中等滤料上，用约5ml份的冰冻甲基异丁基酮和3 × 5ml份的冰冻乙醚洗涤三次。产量:0.070 g(77%)。值得注意的是，在24小时回流时间增加的情况下，该程序已重复扩大了10倍，保持了报道的产率。gydF4y2Ba

2．5．Complex分析数据gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba

(公司(CgydF4y2Ba_3.gydF4y2BaHgydF4y2Ba_4gydF4y2BaNgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}）gydF4y2Ba_4gydF4y2BaClgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}Cl (437.60 g/mol):计算[found]: C, 32.94 [33.66];H, 3.69 (4.06);和N, 25.61[24.70]。女士(ESI):gydF4y2Ba米gydF4y2Ba/gydF4y2BazgydF4y2Ba401 (gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba］．红外光谱(cmgydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba})：gydF4y2BaνgydF4y2Ba(h) 3135;gydF4y2BaνgydF4y2Ba(C-H) 3086、2975和2871;gydF4y2BaνgydF4y2Ba(C=N/C=C) 1551, 1500, 1450, 1334。gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaH·NMR (DMSO -gydF4y2BadgydF4y2Ba^6gydF4y2Ba）gydF4y2BaδgydF4y2Ba: 6.86 (gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba， 1h)， 7.18 (gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba， 1h)， 7.71 (gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba， 1H)和13.1 (s, NH);gydF4y2Ba^13gydF4y2BaC·NMR (DMSO -gydF4y2BadgydF4y2Ba^6gydF4y2Ba）gydF4y2BaδgydF4y2Ba: 116.76、130.47和140.79。gydF4y2Ba

2．6．配合物的紫外-可见光谱研究gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba

用2 mM络合物蒸馏水制备样品gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba．研究使用氮气脱气和密封试管样品以及空气中的样品显示没有实验差异。的Co(III)金属中心的还原能力gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba通过加入10等量的抗坏血酸进行研究。gydF4y2Ba

2.7。细胞培养，试剂和细胞毒性研究gydF4y2Ba

A549细胞(人上皮性肺癌)取自美国型培养标本(Manassas, VA)。细胞在37°C的5% CO中培养gydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}在含10%胎牛血清和抗生素(100 U/mL青霉素和10gydF4y2BaμgydF4y2Bag / mL链霉素;生命技术)。复杂的gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba在使用前立即溶于灭菌的DMSO中，并在细胞培养基中稀释。gydF4y2Ba

在暴露于不同浓度的两种物质24小时后评估细胞活力gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba(10 nM-1 mM)或相应浓度的DMSO通过CellTiter-Blue Cell viable Assay (Promega)进行对照。荧光(560gydF4y2Ba_{前女友gydF4y2Ba}/ 590gydF4y2Ba_{新兴市场gydF4y2Ba})，使用Infinite®M200 Microplate reader (Tecan)获得。荧光在590gydF4y2Ba_{新兴市场gydF4y2Ba}与活细胞数成正比。gydF4y2Ba

3.结果与讨论gydF4y2Ba

3．1.配合物的合成与表征gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba

复杂的gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba根据Scheme ?中的化学计量方程，在微观和宏观量下均以77%的收率合成gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba．在回流条件下，吡啶配体可以被置换gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba并被所需的咪唑配体取代以生成新的所需产物，gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba，一种绿色粉末。合成上，使用稍微过量的咪唑配体得到最高的纯产物产率:五等价物比四等价物。通过元素分析和傅里叶变换红外光谱(FTIR)对大块固体样品的组成进行了验证，并与指定的公式[Co(CgydF4y2Ba_3.gydF4y2BaHgydF4y2Ba_4gydF4y2BaNgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}）gydF4y2Ba_4gydF4y2BaClgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}] Cl。的红外光谱gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba类似于自由咪唑，最显著的变化是存在于2800到2400厘米之间的氢键振动消失gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}游离咪唑(图gydF4y2BaS2gydF4y2Ba的辅助材料)，正如在其他钴咪唑配合物中观察到的[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba，gydF4y2Ba34gydF4y2Ba］．碰撞诱导解离(CID)的ESI-MS也支持复合物的主体组成gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba(图gydF4y2BaS3gydF4y2Ba补充资料)。gydF4y2Ba

八面体，低自旋，抗磁Co(III)金属中心允许直接的表征gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaH和gydF4y2Ba^13gydF4y2BaC·NMR，为指定的化学配方和结构提供额外的支持gydF4y2Ba反式gydF4y2Ba氯配体(图gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba；全谱见图gydF4y2BaS4gydF4y2Ba和gydF4y2BaS5gydF4y2Ba补充资料)。两个游离咪唑质子(HgydF4y2Ba_BgydF4y2Ba和HgydF4y2Ba_CgydF4y2BaCgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}和CgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba在与Co(III)中心结合时丢失。分配的化学位移由1-D NOE差和2-D HSQC实验确定(图)gydF4y2BaS6gydF4y2Ba和gydF4y2BaS7gydF4y2Ba补充资料)。gydF4y2Ba

的紫外吸收gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba(图中黑线gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)显示在390和520 nm处有两个最大值，摩尔吸收率分别为100和47 MgydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}·厘米gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba},分别。这些被指定为预期的四方畸变gydF4y2BadgydF4y2Ba-gydF4y2BadgydF4y2Ba转换gydF4y2Ba^1克ydF4y2Ba一个gydF4y2Ba_{1克gydF4y2Ba}(DgydF4y2Ba_{4 hgydF4y2Ba})→gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaEgydF4y2Ba_ggydF4y2Ba(DgydF4y2Ba_{4 hgydF4y2Ba}),gydF4y2Ba^1克ydF4y2Ba一个gydF4y2Ba_{1克gydF4y2Ba}(DgydF4y2Ba_{4 hgydF4y2Ba})→gydF4y2Ba^1克ydF4y2Ba一个gydF4y2Ba_{2 ggydF4y2Ba}(DgydF4y2Ba_{4 hgydF4y2Ba})的低自旋八面体Co(III)配合物[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba］．结合ESI-MS, IR，元素分析，gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaH和gydF4y2Ba^13gydF4y2BaC·NMR和UV-VisgydF4y2Ba2 gydF4y2Ba均支持形成新的Co(III)配合物，gydF4y2Ba反式gydF4y2Ba-dichlorotetrakis(咪唑)氯化钴(III)。gydF4y2Ba

3．2．复合物潜在的前药物能力gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba

配合物的溶解度gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba是适合生物应用的gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba可溶于极性溶剂(如HgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}O, CHgydF4y2Ba_3.gydF4y2BaOH和DMSO)，浓度为>10 mM。此外，配体的不稳定性被观察到与配合物gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba在HgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}O和维gydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}O，显示其潜在的功能钴(III)前药物能够置换配体。gydF4y2Ba

络合物中配体不稳定性的证据gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba被证明了gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaH·D NMRgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}在一个小时的过程中，解gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba明显地由绿色变为红色。的延时gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaH·NMR谱在DgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}O(图gydF4y2BaS8gydF4y2Ba)表明氯和咪唑配体随时间的变化是不稳定的，显示出所需的有利特性gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba前体药物的应用。配体的不稳定性gydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}UV-Vis进一步证实了O的存在。如果没有还原剂，gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba显示两者的蓝移gydF4y2BaλgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}值可能是由于配体交换(图gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba和图gydF4y2BaS9gydF4y2Ba补充资料)。此外，蓝移表明配体交换包括弱场氯配体被强场水或咪唑配体取代。gydF4y2Ba

而Ru(III)前药物如NAMI-A和KP1019的“通过还原激活假说”仍有争议[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，探索生物学上可达的还原电位和潜在前药物的性质可能提供重要的见解。对于复杂的gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba，还研究了Co(III)金属中心还原为Co(II)的能力。先前的研究表明，在pH为7的水中，与NHE相比，−0.1 V到−0.5 V之间的还原电位是普通黄酮类蛋白成功氧化还原循环所必需的gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba［gydF4y2Ba36gydF4y2Ba］．复杂的gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba与NHE相比，在−0.51 V时，Co(III)金属中心不可逆地还原为Co(II)，表明该配合物的还原是可能的gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba）.观察到的不可逆性在多齿配体的Co(III)前药物中很常见，可能是由于结构的化学变化gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba还原为Co(II)后发生的反应[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba39gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

所显示的所需属性gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba随着过渡金属配合物在前药应用方面的兴趣和潜力的增加，促使我们对利用癌细胞系进行初步的生物学研究。的gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba细胞毒性的gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba在浓度从10 nM到1 mM的范围内对人A549细胞系进行评估(图)gydF4y2Ba5gydF4y2Ba）.观察到细胞暴露于gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba(至1毫米)保持与DMSO对照组相似的代谢活动水平。这表明,gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba不是细胞毒性的，这一结果与其他成功的转移前药物如NAMI-A的观察相关联[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

3．3.异同gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba到NAMI-A和KP1019gydF4y2Ba

结构相似的gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba到NAMI-A和KP1019包括八面体几何构型和低自旋构型，这些都被认为是动力学惰性配合物，尽管配体不稳定性在NAMI-A中显示[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba),gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba．此外,gydF4y2Ba2 gydF4y2BaNAMI-A和NAMI-A都含有咪唑和氯配体，在极性溶剂中极易溶解。诚然，两者的主要区别是gydF4y2Ba2 gydF4y2BaNAMI-A和KP1019是配位配合物的总电荷;Ru(III)配合物总体为阴离子，而gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba是阳离子。然而，以往的研究表明，阳离子(+1和+2)八面体Co(III)伴侣配合物能够渗透到肿瘤模型的缺氧区域[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba35gydF4y2Ba，gydF4y2Ba42gydF4y2Ba和癌细胞[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba］．此外，NAMI-A被描述为“终极前药”[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba)自gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba实验证据表明，其原始配体的损失非常快，表明原始配体复合物的总电荷对功能性前药物可能不那么重要。gydF4y2Ba

KP1019显示类似于传统铂化疗药物的细胞毒性[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba］．对比和类似于我们的初步结果gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba，如NAMI-A等前药物缺乏细胞毒性，但显示良好的药理特性[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba］．有人建议gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba细胞毒性可以提供金属摄取的测量方法，但不能预测潜在的金属摄取gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba抗癌活性(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．为了支持这一观点，越来越多的证据表明NAMI-A的选择性抗转移活性和观察到的缺乏细胞毒性是Ru(III)-血清白蛋白加合物形成的结果[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba］．因此，新的含Co(III)的复合物表现出了表征和细胞毒性的缺失gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba证明与最成功的金属基前药之一有相似之处，值得进一步研究。gydF4y2Ba

4.结论gydF4y2Ba

综上所述，合成新型Co(III)配位配合物的最佳反应条件为:gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba，发现有77%的产量。所有的物理测量都与报道的八面体结构一致gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba作为gydF4y2Ba反式gydF4y2Ba——[有限公司(咪唑)gydF4y2Ba_4gydF4y2BaClgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}] Cl。通过ESI-MS、元素分析、IR、gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaH和gydF4y2Ba^13gydF4y2BaNMR, CV, UV-Vis。此外，初步证据表明gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba由于其水溶性、配体不稳定性、被生物还原剂降低的能力以及缺乏细胞毒性，可能适合用于前药物应用。复合物的进一步生物学研究gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba这是今后研究的一个重要方向。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

用于支持这项研究结果的数据包括在文章中。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者声明本文的发表不存在利益冲突。gydF4y2Ba

致谢gydF4y2Ba

作者要感谢Aaron R. Wegener先生和Callie A. Cole博士收集了ESI-MS数据。这项工作得到了国家卫生研究所的支持。5T34GM092711-04)、Fort Lewis学院基金会和Fort Lewis学院教师发展基金。gydF4y2Ba

补充材料gydF4y2Ba

一个单一的补充材料pdf是可得到的，包含以下内容:为合成的详细的实验设置gydF4y2Ba反式gydF4y2Ba——[有限公司(吡啶)gydF4y2Ba_4gydF4y2BaClgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}] Cl (gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba）;自由咪唑和gydF4y2Ba反式gydF4y2Ba——[有限公司(咪唑)gydF4y2Ba_4gydF4y2BaClgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}] Cl (gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba）;ESI-MS与CIDgydF4y2Ba2 gydF4y2Ba；gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaH·核磁共振gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba在DMSO -gydF4y2BadgydF4y2Ba_6gydF4y2Ba；gydF4y2Ba^13gydF4y2BaC·核磁共振gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba在DMSO -gydF4y2BadgydF4y2Ba_6gydF4y2Ba；的一维NOE差分谱gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba；HSQC的gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba；gydF4y2Ba^1克ydF4y2BaH·核磁共振gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba在DgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}O长期监测;和紫外可见gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba在HgydF4y2Ba_{2 gydF4y2Ba}O在一段时间内进行监测。gydF4y2Ba（gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba）gydF4y2Ba

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