吡唑啉酮衍生物的合成及其纳米Ag) (I)复合物和物化,DNA结合,抗肿瘤,和理论的实现

文摘

四个吡唑啉酮衍生物和相应的银配合物被合成和表征。基于元素分析,1:2 (M: L)摩尔比率建议检查复合物。¹H,¹³C NMR、质量、紫外- TGA、IR光谱工具用于描述公式。此外,x射线衍射模式和SEM照片是用来评估出现强烈的粒子大小在纳米的范围内。CT-DNA研究主要考虑在这项研究中,测试所有的交互能力对细胞DNA合成阳离子复合物。每个绑定常数计算并与哈米特西格玛常数。抗肿瘤活性研究在三个癌细胞系(MCF-7、HepG2 HCT116)。高效记录向MCF-7乳腺癌细胞系。动力学研究收益率基本参数维护规则的金属有机化合物的原子热特性。分子建模是实现优化化合物的结构。同时,分子对接实现获得一个清晰的看法提出药物影响细胞内的行为。这是通过比较所有对接复合物的内部能量计算值。 All the tested compounds displayed a significant interaction with breast cancer protein (strong matching with practical result) followed by DNA polymerase protein.

1。介绍

在发现顺铂作为一种有效的抗肿瘤药物,在配位化学研究人员的利益增加到设计高效的复合物antiantitumor运营商(1- - - - - -3]。但是,顺铂的临床成功的局限性至关重要的副作用和耐药性导致退步(4)刺激搜索其他金属配合物。系列银(I)配合物的合成抗肿瘤药物克服相当大的地方在癌症化疗,根据他们的非凡的治疗潜力体现在很多研究工作报告5]。的银离子是相当大的关怀的设计协调配合物由于其协调球体的弹性和的变化其配位数(从2到4,很少5或6)。协调银复合物,可通过改变配体几何、刚性或功能,和/或修改抗衡离子或溶剂系统(6]。但是,银通常会准备协调聚合物(7,8]。抗癌化合物的有效性的主要因素是他们的能力与癌细胞的DNA相互作用使其分裂,直到细胞会死(9]。Ag)⁺是特别有趣,因为它只绑定到基地而不是DNA的支柱(10,11]。另一方面,吡唑啉酮的广泛的生物活性抗肿瘤(12,抗炎13和抗菌14)使其基本目的合成生物活性的过渡金属配合物作为众所周知,复合物的形成增强了配体的生物效率(15]。基于所有的afore-mention,我们集中在这项工作与吡唑啉酮nonpolymeric银配合物的合成,提高它的效率作为三个癌细胞系和抗癌药物研究与DNA的相互作用。新颖的配合物的结构将通过所有可能的光谱研究和分析工具。(即计算研究。,G一个ussian 09 molecular modeling, QSAR, and Autodock tools) will be applied to prove and interpret the efficiency of novel complexes.

2。实验工作

2.1。化学试剂

准备使用的所有化学品吡唑啉酮衍生物(乙以苯胺、4-chloroaniline 4-toluidine, 4-nitroaniline、水合肼、乙醇、醋酸钠、亚硝酸钠,和盐酸)被用作收到没有任何预处理。他们从丙烯酰胺和Sigma-Aldrich购买。此外,AgNO₃用于准备PDH复合物。

2.2。准备工作

2.2.1。合成3-Amino-4 (2-substituted phenylhydrazono) 1 -H-pyrazol-5 (4 h)—

吡唑啉酮衍生物(霍奇金淋巴瘤^{1 - 4})是合成和完全按照先前的研究[16,17]。重新准备解决cyanoacetic酰肼(0.99克,0.01摩尔)在乙醇(50 ml)耦合在三水乙酸钠的存在(1.36克,0.01摩尔)。进行耦合0.01摩尔arenediazonium氯(由使重氮化相应的苯胺衍生物)在6 M盐酸(6毫升)和冷亚硝酸钠溶液(10毫升,1米;在冰浴)(在0 - 5°C)。反应混合物被设置在冰箱里3小时。沉淀复合过滤掉,晒干。回流ethanolic arylhydrazone 2小时解决方案给出了目标配体,3-amino-4——(2-substituted phenylhydrazono) 4, 5-dihydropyrazol-5-ones(霍奇金淋巴瘤^{1 - 4})出现在计划1。然而,他们的科学名称是霍奇金淋巴瘤¹3-amino-4——(2-phenylhydrazono) 1H-pyrazol-5 (4 h)——;霍奇金淋巴瘤²(3-amino-4 - (2) - 4-chlorophenyl hydrazono) 1H-pyrazol-5 (4 h)——;霍奇金淋巴瘤³(3-amino-4 - (2) - 4-mehylphenyl hydrazono) 1H-pyrazol-5 (4 h)——和霍奇金淋巴瘤⁴(3-amino-4 - (2) - 4-nitrophenyl hydrazono) 1H-pyrazol-5 (4 h)——。准备的吡唑啉酮化合物结构优化澄清活动组(图的方向1使用高斯09软件)。¹H NMR (DMSO -d₆四个配体(图)光谱1)被分配如下:霍奇金淋巴瘤¹,δ:5.80 (2 h, NH₂),7.10 - -7.54 (m, 6 h, Ar-H,和amidic-NH), 10.53 (1 h, NH)。霍奇金淋巴瘤²,δ:5.84 (2 h, NH₂),7.42 - -7.59 (m, 5 h, Ar-H和amidic-NH), 10.53 (1 h, NH)。霍奇金淋巴瘤³,δ:2.23 (3 h, CH₃),5.71 (2 h, NH₂),7.01 - -7.60 (m, 5 h, Ar-H和amidic-NH), 11.41 (1 h, NH)和霍奇金淋巴瘤⁴,δ:6.02 (2 h, NH₂),7.73 - -8.25 (m, 5 h, Ar-H和amidic-NH), 10.66 (1 h, NH)。同时,HL的质谱分析²和霍奇金淋巴瘤³配体(图2 s)显示下面的碎片峰从分子离子;米/z= 239(米⁺+ 2,21.76);238 (⁺+ 1,8.61);237 (⁺,64.69);126 (100);111 (26.80);98 (36.92);91年(9.09)和218年(M⁺13 + 1,);217 (⁺,100);126 (39.26);111 (1.32);106 (38.82);77(46.96),分别。

2.2.2。合成的银(I)复合物

2更易AgNO₃是溶解在少量的乙醇。然后添加解决方案是逐渐从每个配体2更易与解决方案(DMF)。混合搅拌,回流在50 - 60°C 15 - 30分钟。配合物出现在没有外部增加反应介质。然后主要反应产物是沉淀,过滤,用乙醇乙醚紧随其后,在那之后,在CaCl干₂干燥器。

2.3。DNA结合的方法

小腿的绑定效率thymus-DNA (CT-DNA)审议通过光度滴定法。50毫克CT-DNA被连续搅拌溶解在去离子水(pH = 7.0)和保存在4°C。三(羟甲基)氨基甲烷被用来准备5.0毫米tris-HCl缓冲区(pH = 7.2)后在去离子水添加50 mM氯化钠。准备的缓冲溶液从蛋白质是完全免费的,基于吸光度比值测量值(1.8 - -1.9;在260和280海里A260 / A280) (18]。准备了DNA的浓度(5.25×10⁻⁴米)是通过了解摩尔吸光系数计算系数6600米⁻¹·厘米⁻¹在260纳米。2.5×10⁵从每个复杂M集中使用。在室温下,固定的紫外可见扫描过程进行了范围(200 - 900 nm) 1厘米石英试管。逐步增加CT-DNA浓度从0.00到1.58×10⁻⁴摩尔·L¹从每个测试完成后,对一个固定的浓度。同一CT-DNA每次加入缓冲溶液的引用量测量,省略自由DNA的吸光度。内在的结合常数(K_b)的化合物之间的相互作用和CT-DNA计算;(DNA) / (єa−єf)= (DNA) / (єb−єf)+ 1 /K_b(єa−єf),方程(19]。在那里,从DNA (DNA)的摩尔浓度,єa是观察到的消光系数在每个DNA浓度;Ag)ydF4y2Ba_{奥林匹克广播服务公司}/(化合物),єf每个自由的消光系数测试化合物在溶液中。此外,єb的消光系数是完全粘合复合对DNA。画的关系(DNA) / (єa−єf)与(DNA),K_b是由以下比例:坡/拦截。

2.4。体外抗肿瘤研究

吡唑啉酮衍生物合成的生物特征(霍奇金淋巴瘤^{1 - 4})及其Ag) (I)配合物筛选对三个癌细胞系(MCF-7 HEPG-2, hct - 116)由sulforhodamine B (SRB)。细胞被保存在RPMI中富含100µg / ml链霉素,青霉素100单位/毫升、和10% heat-inactivated基因牛血清抑制,5% (v / v)有限公司₂气氛在37°C,细胞亚文化两次/周。越来越多的细胞聚集使用trypsin-EDTA镀(0.25%)和96 -孔板在1000个细胞/。细胞治疗与柠檬酸提取72 h,随后固定(10%)1 h在4°C。洗后,细胞暴露在SRB的解决方案(0.4%)10分钟在一个黑暗的地方,随后用冰醋酸(1%)。后保持一夜之间,Tris-HCl用于溶解SRB-stained细胞,而颜色强度测量540海里。细胞的生存能力是衡量锥虫蓝染色(0.4),它允许我们区分可行(nonstained)死(彩色)细胞。可行的和死细胞数与尼康显微镜实现血细胞计数器。活细胞比例=(1.00−(蓝色细胞的数量/总细胞)的数量)×100。统计分析是通过σ图12.0版本执行。

2.5。设备和物理分析

碳、氢、氮含量进行2400年优秀的中文元素分析仪。银含量是评价重量分析地使用标准方法(20.]。金属配合物的摩尔导率是通过JENWAY 4070型电导桥(在DMSO溶剂)。KBr-IR和¹³C,¹得到H NMR光谱JASCO ft - ir - 4100分光光度计(400 - 4000厘米⁻¹分别),伯克500 MHz。大多数化合物的纯度检查从质谱70 eV利用AEIMS 30质谱仪40°C /分钟升温速率和质量范围(50 - 1000)。电子光谱被紫外线记录₂Unicam UV / Vis分光光度计在室温下使用石英电池1厘米(在DMSO溶剂)。热分析是使用日本岛津公司完成热重量分析仪通过加热率10°C min⁻¹在氮(20 - 900°C)。x射线衍射(XRD)模式是通过Rigaku衍射仪使用铜/ Kα辐射。扫描电子显微镜(SEM)图像提取的乔尔地产- 6390设备。在微生物学中心抗肿瘤活性进行了测试。

2.6。计算的实现

2.6.1。动力学

重要的热力学参数提取两个退化阶段从TGA曲线。所有降解过程进行了一个令人满意的速度,介绍了一个很好的计算动力学参数以及大多数退化阶段。第一和第二的计算动力学参数退化阶段。选择步骤展示伟大的群众的分解协调球体,和订单(n)和能量激活(E)计算。许多研究都处理动力学计算(21- - - - - -29日),提出了方程等目的。在这些方法中,外套和雷德芬[23]和霍洛维茨和Metzger [28)被用于这项研究。

2.6.2。结构优化

利用高斯09软件(30.)、吡唑啉酮衍生物(HL的结构优化^{1 - 4})及其Ag) (I)复合物被处决。DFT / B3LYP是一个合适的方法达到最佳配置和计算文件。从优化过程中提取的文件(日志和嗯文件)被Gauss-View可视化屏幕(31日)生产必不可少的参数。同时,HOMO和LUMO可视化图像提取嗯文件。

2.6.3。构象计算

构象参数计算进行了优化后对所有化合物合成过程运用HyperChem软件程序(8.1)。首先,过程是通过软调整程序,通过分子力学力场(毫米⁺其次是半经验的(AM1)。程序实现了结构形式不固定参数执行优化平衡。能量的最小化是由Polak-Ribiere共轭梯度算法。构象参数计算为所有衍生物及其Ag) (I)复合物、比较。

2.6.4。分子对接的方法

蛋白质受体之间的对接过程执行(3 s7 3 e1r和4 dk7分配为乳腺癌、结肠癌、肝癌,分别)和吡唑啉酮衍生物(霍奇金淋巴瘤^{1 - 4})(建议抑制剂)。此外,对接过程是在CT-DNA聚合酶(1 bpb)。选定的蛋白质受体是相同的肿瘤细胞病原体的研究在实验部分断言结果。Autodock工具4.2是一个软件用于对接方法。Gasteiger部分指控被添加在测试化合物的元素(吡唑啉酮)。可旋转的债券被省略,非极性的氢原子被排除。对接复合物的能量水平计算后添加基本的氢原子,Kollman联合原子类型指控,和救恩参数(32]。亲和力(网格)的地图××网格间距0.375分和利用Autogrid生成程序(33]。此外,范德瓦尔部队和静电条款,通过使用autodock参数set-dependent和军事介电函数,分别。对接是实现使用索利斯和湿胎本地搜索方法和拉马克的遗传算法(LGA) [34]。初始位置、方向和扭力测试分子(抑制剂)设置不加选择地。可旋转扭力都驱逐了在对接过程中。每个实验的平均值是10个不同的运行后,将关闭最多250000年能源评估。150是用人口规模。过程中,转化步骤0.2,四元数,扭转步骤5。

3所示。结果与讨论

3.1。物理化学性质

常见的特定特性是聚合表1。所有合成配合物有高熔点(˃300°C),而自由有机衍生品(霍奇金淋巴瘤^{1 - 4})246、300、252和300°C。分析结果是正确的,1:2银离子和螯合配体之间的摩尔比。摩尔电导率(在DMSO)测量对所有配合物(1)更易)与电导率特性。(Λ的电导率值_米)在硝酸monoanionic共轭导电特性的范围与阳离子协调球体(35]。这是适当的硝酸与高酸性阴离子特性。

3.2。红外光谱和¹H,¹³C NMR作业

红外光谱分析的吡唑啉酮(霍奇金淋巴瘤^{1 - 4}衍生品(表)1为下面的振动)显示重要的乐队分配;ν_作为(NH₂),ν_年代(NH₂),ν(NHs),δ(NH₂),δ(NH),ν(C = N),ν(C = O)。可观察到的低转移的外表ν(NH₂),δ(NH₂),ν(C = N)乐队表明吡唑啉酮的双齿贡献模式向银原子。然而,或多或少地改变了外观的NHs和C = O捐助者介绍他们排除从协调36]。每个协调领域包括两个协调配体向一个中心原子,的取向捐助者根据中心原子螯合模式(NH的原因₂和C = N)同样也有重大影响,为排除其他捐助者(NHs和C = O)。新乐队的出现在≈1383厘米⁻¹是指ν(没有₃)对硝酸离子的附件。此外,新乐队出现在509 - 560厘米的范围⁻¹在所有的复合物,是指ν(mn)振动37- - - - - -39]。¹H和¹³C NMR (DMSO -d₆)调查复合物光谱数据表(表2)。¹H NMR光谱(图3 sNH的)显示一个相当大的领域转变₂集团由一个可观测的ppm值,而¹³C NMR谱数据代表缺席的情况下显著改变杂交的态度在碳原子内的形式。这是省略氢转移通过互变现象紧随其后的烯醇化作用过程。

3.3。电子光谱

AgNPs的制备是通过紫外可见光谱分析,保证为所有复合物在DMSO溶剂(10⁻³米)。测量过程是完成在510年、440年、420年和480 nm四Ag) (I)霍奇金淋巴瘤(1 - 4)复合物,分别。过度的存在对AgNPs预计深颜色的Ag)(我)复合物。复杂解决方案的深色点AgNPs的形成。四种配合物的电子光谱反映一个定义良好的等离子体带420至510纳米的纳米尺度的范围内,根据银纳米粒子。根据理论和实验研究(40)的光学特性AgNPs报告基于电子光谱带的位置。乐队在420纳米Ag)(我)霍奇金淋巴瘤³复杂的解决方案是指小球形银纳米粒子的存在。球形粒子显示λ_马克斯乐队在更短的波长,而nonspherical粒子形状的变化λ_马克斯长波长(41]。复杂的颜色的强度越高,越高的浓度AgNPs [42]。Ag) (I)复合物的四面体配置(图2)提出了基于分析,红外光谱,¹H,¹³C核磁共振和质谱分析,这是可以接受的d¹⁰系统。

3.4。微量分析质谱

两个有机配体为本研究选择(霍奇金淋巴瘤²和霍奇金淋巴瘤³),记录的分子离子峰米/z= 239(米⁺+ 2,计算的。237.63)和218年(M⁺+ 1,计算的。分别为217.23)。每个记录M高之间的协议⁺计算一个支持高纯度。三个银复合物进行维护(图提出的公式4 s)。在[Ag(霍奇金淋巴瘤²)₂)(不₃)复杂的谱,一个定义良好的家长峰值出现在米/z= 647.66 (M⁺+ 2(1.2),计算的。645.15)紧随其后的是一个连续的分段对应峰值为344 (3.81),243 (11.78),238 (7.55),220 (14.50),197 (81.93),140 (15.61),127 (39.25),112 (7.27),104 (16.64),95 (15.05),95 (65.29)。同时,在[Ag(霍奇金淋巴瘤³)₂)(不₃)2 h₂O复杂的谱,一个重要的离子峰被记录米/z= 605(25.94,计算的。640.36)将M⁺+ 1−(2 h₂O)。这是不被认为是一个奇怪的行为;突然对水分子驱逐可能发生在蒸发。在电子轰击(蒸发是一个prefragmentation过程43]。必不可少的碎片峰记录是546 (54.26),386 (5.28),370 (100),268 (12.45),243 (19.73),202 (1.06)。此外,在[Ag(霍奇金淋巴瘤⁴)₂)(不₃)复杂的光谱,分子离子峰记录属性⁺−1 (米/z= 665.22)(计算的。666.27)。更合适的碎片知觉是显示在计划2。

3.5。热重量分析

一个合适的降解路径所有吡唑啉酮衍生品及其对应的银复合物是列表(表2 s)。吡唑啉酮配体的TGA曲线显示两个显著的退化阶段从≈150°C和结束≈620°C。连续降解过程有三到四个阶段(结束≈800°C)。所有协调球体周围的银原子沿着温度范围应用被彻底摧毁。此外,残留包括AgN₃或银原子同时碳污染。一个令人满意的协议计算,发现减肥驱逐了粒子对应反映了具体作业步骤边界,这表明计算动力学可以获得。

3.6。XRD和SEM分析

XRD的吡唑啉酮配体及其模式银复合物(固体样品)记录(数据3和5 s)。这个分析很好了解测试化合物的晶格。应用方法引用,每个化合物的纯度与反应物模式可以通过比较研究断言(44]。此外,扣除基本晶格参数高强度峰值模式(应用)。显示所有测试化合物纳米晶体特性,明显影响模式的锐度的峰值。这可能是由于化合物的固定核,随着家庭和银中心原子配体。粒子大小,2θ相对强度(%)d间距,应用在表表示3。晶体的大小从Deby-Scherrer估计方程:β= 0.94λ/ (年代因为θ),年代微晶的大小,θ衍射角,β是应用,铜/ Kα(λ)= 1.5406。

的d间距在下面两层提取从布拉格方程:nλ= 2dsin (θ) 。所有测试的微晶尺寸计算化合物极好地出现在纳米范围内。此功能将应用程序向抗肿瘤活性以及DNA结合的研究。同时,ε指数(水晶应变)δ指数(位错密度)的计算是通过已知的关系45)方程。这两个指标是反映化合物内部的位错网络。它们的值越低,品质越高的化合物。同时,米勒索引(hkl)计算立方晶体特性研究的基础。计算值显示主要是飞机的并行性向y- - -z相互重合,拦截x设在,除了Ag)(我)霍奇金淋巴瘤²霍奇金淋巴瘤和Ag)(我)⁴复合物。这反映了相对完美晶体建筑向轴与大多数化合物。SEM是另一种方法用于获得一个清晰的视图的表面形貌测试化合物(图6 s)。四个有机配体被发现的图像作为常规方法针或棒。同时,观察到的高聚合与霍奇金淋巴瘤⁴配体可能反映其杰出的纳米尺寸晶体配合XRD数据分开。然而,复合物的图像是完全不同于相应的配体,最初反映了纯洁。此外,球形是观察到的特性,这表明金属中心原子的影响,粒子的聚合过程。

3.7。DNA结合的研究

交互的程度对CT-DNA Ag) (I)复合物被分光光度滴定法检查。刚做好的解决方案(在实验部分报道)沿着应用波长扫描范围(200 - 900 nm)对参考解决方案(空白)。内在绑定常量(K_b)计算λ_马克斯对于每一个电荷转移带;364.7、366.4、365.1和458海里的约束力的收益率将银配合物(1 - 4)和DNA。所有测试化合物的吸收关系显示在图中7 s。一个新的CT可见增色效应带与进步增加DNA(共轭46]。的红移观察发现范围1 - 4海里,与所有调查的化合物。这表明新化合物的形成产生了从DNA螺旋约束力。同时,逐渐高度吸收是另一个有效的指标。结合常数越高,耦合的DNA螺旋的稳定性就越高。耦合过程主要是适当的阻塞主要和次要的凹槽内的DNA,而银复合物的耦合过程将可能延长静电吸引阳离子协调球体以及凹槽内阻塞。耦合稳定可以促进广大的阻挡复合表面以及负责协调球体(银复杂)。CT-DNA内部阻塞过程导致重组,需要部分拆卸或恶化的双螺旋结构外磷酸主要形成腔适合进入[47]。红移是corelated与取代基的效果直接关系电子撤回字符(σR)。哈米特方程建立了重大的影响p取代基的绑定常量值(σR和K_b)[48]。绑定的常数是由1.29×10安排的⁴,1.82×10⁴,3.57×10³和2.4×10⁴,将为HL复合物^{1 - 4}分别同意哈米特的关系。结合常数反映了一个可接受的复合物之间的交互和CT-DNA。诱导效应越高,越高互动能力与DNA螺旋。其他基本情节对σR(图4)提取澄清关系;ΔE,PK_一个(对接参数)和日志P。直接关系与Δ胫骨E(能源缺口)和PK_一个情节,而反向日志P。日志的有效影响P值出现的最小化其价值。

3.8。抗肿瘤研究

所有合成配合物筛选与三个细胞系(HEPG2 MCF-7, HCT116)建立视图对其抗肿瘤活性。结果提出复合物对检测细胞株的细胞毒性特征相比,相等的配体。的集成电路₅₀值在表表示4和画在图8秒。细胞毒性指标集成电路₅₀被认为是一个很好的抗癌代表其他重要参数指标如DNA分裂或细胞的形态。根据这一设想,对所有化合物实验来确定其影响对减少细胞或不是通过形态指数。与集成电路实现,细胞治疗₅₀选择高影响化合物(霍奇金淋巴瘤^{3 - 4}及其配合物)。MCF-7乳腺癌是选择细胞系。治疗后与集成电路₅₀被选中的化合物,MCF-7细胞培养24小时。细胞被固定使用Carnoy的固定剂和染色,荧光染色(49]。估计是基于原子核的形状,核密度、疫源地存在,细胞的数量。结果数据明显表明,核仍在其常规的形状和没有凝结,没有检测到核(图的退化8秒)。缺乏微核内部细胞质透露,配体及其Ag) (I)复合物并不致染色体断裂的代理,这可能会考虑一个很好的特性。此外,细胞保存他们的能力产生焦点这意味着化合物可能没有影响对穿透层和没有能力解决细胞间连接。这可能是有用的,因为他们不帮助细胞传播,在那里他们可以杀了原位(图5)。的细胞数量,图片已保证兼容性和规律性与SRB试验提出的基准。根据前结果与讨论,原位配体和配合物可能被视为细胞毒性但不是genototoxic。

3.9。计算利用率

3.9.1。动力学

出明确的动力学计算是一个重要的研究观点的影响金属原子与有机分子阻挡在热降解在整个复合(表态度5)。E,∆H,∆年代,∆G在两个退化阶段计算的参数在每个调查化合物。这些参数计算基于评估分数分解(α)可变温度边界内的一步。外套和雷德芬[23]和霍洛维茨和Metzger方程[28)是两个比较方法。图是在数据的关系9,和9 b。∆H=E−RT和∆G=∆H−T∆年代是所使用的方程。活化熵(∆年代从方程中提取 ,在哪里h,K_b,T_年代板材的常数,玻耳兹曼常数,分别和壳体中点峰值温度。以下笔记分为计算值:(i)活化能的值减少痛苦与复合物相比,自由配体。这是一个很好的证据弱点出现在有机化合物的债券由于金属协调。(2)有一个可观测的活化能增加从一步到另一个由于分解率的减少(吸热步骤)从原始的分子。这将导致增加∆G值在接下来的阶段。(3)活化熵(∆的高度年代,负号)配合物在相应的配体反映了高阶比自由配体配合物和/或缓慢的反应速率。

3.9.2。结构优化参数

应用高斯09软件,最好的方向提取原子内部的结构。DFT / B3LYP是适当的方法来实现此目的。优化过程施加必要的输出文件(嗯和日志)。分文件的可视化、HOMO和LUMO图像和精力值。边境、HOMO和LUMO图像属于自由配体及其配合物显示在图中6和数字10和10 b。HOMO水平吡唑啉酮配体是围绕pyrazol-5 (4 h)——感兴趣的一部分,包括原子成键。同时,LUMO被分布在整个分子水平。然而,银复合物的HOMO和LUMO水平的态度都集中在金属原子。这是正常的,等原子电子致密的银。所有有效的参数列在下表中3 s计算有关前沿能源缺口(E_LUMO- - - - - -E_人类,ΔE)。索引χ(电负性),μ(化学势),η(全球硬度),年代(全球疲软),ω(亲电性)ϭ(绝对柔软)计算使用引用方程(50,51]。使用亲电性指数(ω),测试化合物的毒性和反应可以被评估。这将给一个可接受的期望的生物特性的化合物,在相应的配体复合物的卓越将预期Ag) (I) hl的进展⁴复杂。以及,恒常性和电子亲和能可以从两种对立的评价指标;η和ϭ(52,53]。同时,复合物相比的优势被记录的一致的配体。其他两种对立的索引(年代和η)将显示的柔软度的软特性化合物复合物的优先级。这表明复合物的预期不同的生物学行为。此外,边境能源缺口复合物减少从原来的配体。这是由于金属原子的有效影响,有利于在生物活性(54]。

3.9.3。相当大的日志文件参数和构象

其他添加剂参数扣除日志文件数据,重要数据(表所吸引4 s),给准确的规范结构形式和确认。重要的协调(N原子的指控⁸N¹⁵N³⁶和N⁴³)前(自由配体)和络合后遭受减少整体。此外,银离子的净电荷是高度减少由于电荷转移伴随着协调(L→M)。两个债券长度与供体原子(C¹¹- n¹⁵和C¹²- n⁸只配体)估计,而他们在技术上无法计算复合物。所以,没有有效的比较。振子强度(ʄ)提取化合物研究和比较。一个总体减少与复合物的值被记录。这是一个很好的指标,促进整个配合物分子内电子转移(55]。偶极矩值提取和显示变量特征比较的观点。其中两个遭受增强复合物和其他人显著降低。增强可能反映了增加极性分子,同时,减少目的反向特性。构象参数(表6)优化后得到所有测试化合物的结构使用HyperChem(8.1)项目。测试化合物的表面积和体积相比有显著提高配合物配体。同时,反应性和极化率普遍提高配合物与Ag) (I) hl的优先级⁴与前面显示复杂的协议。此外,日志P值估计和显示与Ag) (I) hl卓越⁴复杂及其配体。分配系数(日志P)指向测试化合物的生物特性的反向关系。

3.9.4。对接的解释

在过去的几十年里,一个伟大的革命是在药物设计行业,扩展到先发制人的理论研究显示预期的生物效率提出了药物。Autodock 4.2。工具软件是一个工具用于这一目的。程序设计模拟提出了药物之间的相互作用(抑制剂)和蛋白质受体属性来感染细胞。3 s7 3 e1r 4 dk7,和1 bpb受体用于乳腺癌、结肠癌和肝癌患者除了CT-DNA聚合酶。所有有机化合物的对接功能进行了研究评价抑制活动向选定的蛋白质。输出内部能量计算PDB文件列表(表5 s)。pK_一个(离解常数)值计算为每个化合物,这被认为是生物制药drug-likeness特性测量。这个常数是反映了化合物的电离度。高pK_一个值意味着高度的极性在氢原子的功能组。这将导致增加之间的H-bonding提议(配体)和蛋白质受体的药物。同时,p之间的直接关系K_一个价值和σR(图4)与前方面。计算不同能量显示不同的停靠药物(配体)与乳腺癌的相关性之后,DNA聚合酶蛋白(56]。最好的对接复合物(图7),(3 s7s-hl^{1 - 4})显示高阻塞的药物(配体)集中在蛋白质螺旋。同时,绑定对DNA (1 bpb)是高度满意的抑制特性,而其他对接与3 e1r和4 dk7蛋白质复合物显示绑定在中度(图11)。2 d绘图(图12个年代)验证强烈H-bonding 3 s7蛋白质与他人相比。这项研究显示了承诺抑制活动对乳腺癌以及CT-DNA强烈和奇怪的令人愉快的与实际的数据在我们的研究报告。

4所示。结论

一系列的四面体Ag) (I)吡唑啉酮配合物合成和特征。所有化合物调查发现在纳米范围内基于紫外和x射线衍射光谱。CT-DNA研究收益率内在绑定常量安排将哈米特的假定。同时,抗肿瘤活性提供了一个有前途的Ag) (I) hl特性⁴复杂。所有合成的化合物的结构公式从理论上进行了优化。同时,模拟测试药物之间的相互作用和类型从感染细胞蛋白质。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。

确认

伊斯梅尔Althagafi博士和他的合著者要感谢院长职嗯Al-Qura大学科学研究(项目ID: 43405078)本研究从项目的金融支持。

补充材料

表1:特征红外光谱波段(cm⁻¹Ag) (I)吡唑啉酮(HL)^{1 - 4})复合物。表2 s:似是而非的TGA Ag)(我)吡唑啉酮(霍奇金淋巴瘤的数据^{1 - 4})复合物。表3 s:能量参数(eV)运用DFT方法。表4 s:大量的日志文件数据为吡唑啉酮配体及其Ag)(我)复合物。表5 s:能源值(千卡每摩尔)pyrazolone-protein停靠复合物。图1:¹H NMR光谱吡唑啉酮衍生物,霍奇金淋巴瘤^{(1 - 4)}。图2 s:质谱的两个配体。图3:¹H NMR光谱三种Ag) (I)吡唑啉酮衍生品。图4 s:质谱选择配体和两个Ag) (I)复合物。图5 s: x射线模式三种吡唑啉酮衍生品和Ag) (I)复合物。图6:吡唑啉酮衍生物的扫描电镜图像,霍奇金淋巴瘤^{(1 - 4)}和他们的Ag) (I)复合物。图7 s:光谱光度测量的情节对DNA结合对Ag) (I)配合物(1 - 4)。图8 s:剂量反应曲线的霍奇金淋巴瘤(1 - 4)配体及其对MCF-7 Ag) (I)复合物,HEPG-2和hct - 116肿瘤细胞,细胞治疗与不同的配体和配合物的浓度为72小时孵化。% 5有限公司₂。图9:动能阴谋使用Coats-Redfern Horowitz-Metzger吡唑啉酮配体,霍奇金淋巴瘤(1 - 4)。图9 b:动能阴谋使用Coats-Redfern和Horowitz-Metzger pyrazolone-Ag(我)复合物。图10:前沿分子轨道的图像(HOMO 1和LUMO 2)吡唑啉酮配体(霍奇金淋巴瘤^{1 - 3})。图10 b:前沿分子轨道的图像(HOMO 1和LUMO 2) Ag)(我)霍奇金淋巴瘤^{1 - 3}复合物(分别为a - c)。图11:互动复合物3 e1r出现,4 dk7, 1 bpb蛋白质和霍奇金淋巴瘤^{1 - 4}配体。图12:2 d绘图与3 e1r复合物进行交互出现,4 dk7 1 bpb, 3 s7蛋白质蛋白质和霍奇金淋巴瘤^{1 - 4}配体。(补充材料)

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