基于支持向量机的羟基苯甲酸酯化合物的QSAR研究

摘要

羟基苯甲酸酯是一种防腐剂，广泛应用于食品、医药、化妆品等领域。探索这些化合物的分子结构与抗菌活性之间的关系，预测结构相似的化合物，基于支持向量机(support vector machine, SVM)，采用R语言，建立了25种羟基苯甲酸酯的定量构效关系(QSAR)模型，其中包括量子化学参数和分子连通性指标。预测的外部标准差误差()、拟合相关系数()，以及遗漏一的交叉验证()用来评价模型的可靠性、稳定性和预测能力。结果表明和4种非线性模型均大于0.6和分别为0.213、0.222、0.189和0.218。与多元线性回归(MLR)模型比较(， RSD = 0.260)，相关系数和标准差均优于MLR。模型具有良好的可靠性、稳定性、稳健性和外部预测能力，特别是线性核函数模型和eps回归模型。该模型可以在适用性范围内预测结构相似的化合物的抗菌活性。

1.介绍

1．1.概念框架

构象(1，2]用于研究分子结构与生物活性及理化特性之间的关系，揭示定量关系，预测未知化合物的活性，指导新材料的合成[3.- - - - - -5］．QSAR被认为是一种很有前途的技术，目前被广泛应用，因为它弥补了实验数据的损失，降低了测试成本，实现了高通量预测和筛选[6］．许多国际组织和监管机构都支持和推动QSAR的使用，认为QSAR可以作为动物实验的替代。加拿大卫生部、美国食品和药物管理局(FDA)、环境保护局(EPA)、欧洲联盟和经济合作与发展组织(OECD)应用QSAR确定潜在的健康危害、筛选和优先次序[7］．QSAR经过近年来的发展，已成为药物化学、环境化学、生命科学、分析化学、计算机化学甚至农药等领域的前沿课题[8- - - - - -11］．

羟基苯甲酸酯是一类重要的防腐剂，广泛应用于医药、食品、化妆品、农药等领域[12］．目前，世界上大约有60种食品防腐剂[13］．我国生产苯甲酸和山梨酸，但由于苯甲酸毒性大，山梨酸价格高，使用量少。羟基苯甲酸酯具有高效、低毒、相容性等优点;抗菌性能比苯甲酸和山梨酸强，因为它含有酚羟基[14］．因此，研究和应用羟基苯甲酸酯的抗菌活性具有重要的意义。

1．2．支持向量机在QSAR中的研究现状

SVM是Cortes等人提出的基于统计学习理论的机器学习算法[15- - - - - -17］．支持向量机具有解的唯一性、与输入空间的维数无关等良好的数学特性，可用于模式识别、回归分析和函数拟合等。支持向量机的最优解优于传统的学习方法。近年来，支持向量机被应用于该化合物的QSAR研究。侯等人[18]研究了PfDHODH抑制剂抗疟活性的QSAR，方法是基于255个PfDHODH抑制剂的数据集，使用多元线性回归(MLR)和支持向量机生成4个计算模型。沙玛等人[19]得到了SVM和MLR对HIV-1衣壳抑制剂活性研究的支持。支持向量机模型的预测效率更高。Khuntwal等人[20.]利用MLR和SVM对34个四氢苯并噻吩衍生物的数据集开发了QSAR模型。智明等[21]，采用岭回归(ridge regression, RR)和支持向量机(SVM)建立苦味阈值(bitter tasting threshold, BTT)和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)的QSAR模型，并预测独立检验数据。结果表明，拟合、LOOCV和外部预测精度均优于现有文献的报道结果。Zhang等[22]，以苯类化合物为研究对象，结合分子结构的定量描述与MLR或非线性回归统计方法SVM相结合，成功构建苯类化合物的急性毒性QSAR模型和诱变QSAR模型。张小龙通过对线性和非线性QSAR模型的比较，发现非线性QSAR模型的稳定性和预测能力都优于多个线性QSAR模型。在文献中，关于羟基苯甲酸酯的QSAR的研究很少。Jiang et al. [23]采用多线性回归法建立了QSAR模型，可以很好地预测MIC和t_0．5在原子序数范围内(MIC的酯链上1-4和1-3的C）.邱等[24]，利用量子化学密度泛函理论(DFT) B3LYP方法优化了11种对羟基苯甲酸酯的分子结构，然后利用逐步多元线性回归选择描述符，生成结构特征与抑制活性关系的最佳预测模型。QSAR结果表明，最低的未占据分子轨道偶极矩的增大μ是影响化合物抗真菌活性的主要独立因素。支持向量机在QSAR研究中显示出明显优势，但目前羟基苯甲酸酯类化合物的QSAR研究还局限于线性模型;目前尚无系统非线性QSAR分析的文献。

本文利用量子化学参数和分子连通性指标对羟基苯甲酸酯的抗菌活性进行了分析。在R软件中采用SVM算法建立了QSAR模型。我们得到了分子结构参数与抑菌活性之间的构效关系大肠杆菌在最稳定的构型下，为预测类似化合物的抗菌活性提供了依据。

2.方法

2．1．数据准备

2．1．1．羟基苯甲酸酯的基本信息

本文以25个羟基苯甲酸酯类化合物为研究对象，其中邻羟基苯甲酸酯10个，间羟基苯甲酸酯2个，对羟基苯甲酸酯13个。详情见表1．


ID	复合	缩写

1	甲基O-羟基苯酯酯	M-o-HB
2	邻羟基苯甲酸乙酯	E-o-HB
3.	邻羟基苯甲酸丙酯	P-o-HB
4	邻羟基苯甲酸异丙酯	IP-o-HB
5	丁基O-羟基苯甲酸酯	B-o-HB
6	异丁基O-羟基苯甲酸酯	IB-O-HB
7	邻羟基苯甲酸异戊酯	IA-o-HB
8	邻羟基苯甲酸辛酯	O-o-HB
9	邻羟基苯甲酸苄酯	Be-o-HB
10	苯基邻羟基苯甲酸酯	Ph-o-HB
11	间羟基苯甲酸甲酯	M-m-HB
12	间羟基苯甲酸乙酯	E-m-HB
13	对羟基苯甲酸甲酯	M-p-HB
14	对羟基苯甲酸乙酯	E-P-HB
15	对羟基苯甲酸丙酯	P-p-HB
16	对羟基苯甲酸异丙酯	IP-p-HB
17	对羟基苯甲酸丁酯	B-p-HB
18	对羟基苯甲酸异丁酯	IB-p-HB
19	对羟基苯甲酸戊酯	A-p-HB
20.	对羟基苯甲酸异戊酯	IA-p-HB
21	对羟基苯甲酸庚酯	H-p-HB
22	苯甲酸对羟基辛酯	O-p-HB
23	对羟基苯甲酸异辛酯	IO-p-HB
24	壬基对羟基苯甲酸酯	N-p-HB
25	苯甲酸苄酯	Be-p-HB

2．1．2．终值

抗菌半衰期() (h)在最低抑制浓度条件下25个羟基苯甲酸酯从文献中收集[23)的对数形式(lgt_１/2)以表达其抗菌活性。结果如表所示2．


ID		lgt_１/2

1	66.0	1.819
2	74.0	1.869
3.	138.0	2.139
4	115.0	2.060
5	17.0	1.230
6	15．0	1.176
7	20.5	1.312
8	66.0	1.819
9	42.0	1.623
10	12.0	1.079
11	43.0	1.633
12	56.0	1.748
13	76.0	1.880
14	94.0	1.973
15	176.0	2.245
16	156.0	2.193
17	61.5	1.789
18	29.0	1.462
19	34.5	1.537
20.	28.0	1.447
21	28.0	1.447
22	39.8	1.599
23	31.0	1.491
24	36.8	1.565
25	29.0	1.462

2．2．分子描述符的计算与选择

量子化学参数[25]及分子连通性指数[26]能很好地解释化合物的抗菌活性，且它们之间具有良好的相关性;因此，本文选择具有明确物理意义的词作为描述符。

2.2.1。量子化学参数

本文采用最新的Gaussian 09软件计算量子化学参数[27是美国高斯公司的半经验计算和从头计算的量子化学软件。高斯09在计算中可以通过View Gauss 5软件直接进行分子结构的计算并创建分子结构的输入文件。在计算过程中，高斯09软件直接调用输入文件，自动转换为冗余内部坐标的形式。计算结果由文本输出。每次计算前都要为系统建立合适的化学模型(计算方法)，使计算成本和精度达到平衡[27，28］．本文的方法是B3LYP / 6-31G DFT /（D）。由于所有分子配置都是最佳配置，并且几何优化是收敛的，并且由于频率分析没有虚拟频率，因此，所有数据都是真实可靠的。从输出文件中找出有用的量子化学参数。值如表所示3.．


ID		一个零点				（）	（）
	（Hartree）	(焦每摩尔)	(e V)	(e V)	(e V)	（）	（）

1	−535.4	390.3	−0.2384	−0.06313	0.17524	2.736.	0.964	105.3
						2.560	0．000
2	−574.7	464.7	−0.2370	−0.06142	0.17557	3.026	−1.464	117.8
						−2.648	0．000
3.	−614.0	539.2	−0.2367	-0.06093.	0.17573	3.155	−1.440	130.0
						2.808	0．000
4	−614.0	537.7	−0.2359	−0.05991	0.17596	3.091	1.167	130.7
						−2.862	0．000
5	−653.3	614.2	−0.2364	-0.06066.	0.17576	3.182	−2.906	142.3
						1.294	0．000
6	−653.3	613.0	−0.2368	−0.06100	0.17578	3.169	2.434	142.2
						−1.990	−0.393
7	-692.6	688.3	−0.2363	-0.06060	0.17574	3.165	2.334	154.6
						2.136	0.047
8	−810.6	912.9	−0.2362	−0.06035	0.17580	3.276	−2.377	191.1
						2.254	0．000
9	−766.4	603.6	−0.2381	−0.05969	0.17842	1.302	−0.182	165.9
						−1.093	0.755
10	−727.1	526.4	−0.2421	−0.06882	0.17325	0.922	0.755	165.9
						0.529	0．000
11	−574.7	461.5	-0.2408	−0.05736	0.18346	3.350	3.297	94.45
						0.594	0．000
12	−535.4	387.3	-0.2419	−0.05896	0.18293	3.284	3.053	84.22
						−1.208	0.0006
13	−535.4	387.8	-0.2450	−0.05006	0.19497	1.278	−1.247	106.0
						0.280	0．000
14	−574.7	462.1	−0.2439	−0.04860	0.19528	1.194	−0.169	118.4
						−1.182	0．000
15	−614.0	537.0	−0.2436	−0.04820	0.19540	1.201	0.235	130.6
						−1.178	0．000
16	−614.0	535.2	−0.2433	−0.04748	0.19577	1.054	0.319	131.3
						1.004	0．000
17	−653.3	611.3	−0.2434	−0.04798	0.19545	1.122	−0.995	142.9
						−0.519	0．000
18	−653.3	610.6	−0.2439	−0.04838	0.19550	1.288	−1.012	142.8
						−0.785	−0.131
19	-692.6	686.3	−0.2433	−0.04789	0.19544	1.1777	−0.8744	155.2
						0.7889	0．0000
20.	-692.6	685.6	−0.2434	−0.04795	0.19547	1.086	−0.912	155.2
						−0.589	０．０２３
21	−771.3	836.0	−0.2433	−0.04777	0.19550	1.169	−0.179	179.6
						−1.155	0．000
22	−810.6	911.2	−0.2432	−0.04772	0.19552	1.089	−1.058	191.7
						−0.258	0．000
23	−810.6	910.2	−0.2433	−0.04780	0.19550	1.201	1.113	191.7
						0.414	−0.179
24	−849.9	984.9	−0.2432	−0.04770	0.19553	1.169	−0.522	203.9
						1.046	0．000
25	−776.4	601.9	−0.2442	−0.04966	0.19452	1.260	−0.697	174.3
						−0.916	−0.512

2.２.２.分子连通性指数

分子连通性指标是根据分子结构计算出的常数，主要反映分子中原子数、价键和支链信息等。每个订单索引都有不同的含义。许多研究表明可以表征大量的信息，这对于解释结构对生物活性的影响具有重要意义[29，30.］．因此，本研究选取了8个分子连通性指标，包括，，，，，，,．结果如表所示4．


ID

1	6.073	3.117	2.009	1.226	0.608	0.259	0.190	0.235
2	6.780	3.705	2.238	1.316	0.706	0.311	0.190	0.223
3.	7.487	4.205	2.653	1.478	0.770	0.381	0.190	0.223
4	7.650	4.100	2.971	1.436	0.775	0.349	0.426	0.389
5	8.194	4.705	3.007	1.772	0.885	0.426	0.190	0.223
6	8.358	4.561	3.509	1.588	0.818	0.421	0.599	0.629
7	9.065	5.061	3.836	1.969	0.963	0.415	0.599	0.512
8	11.020	6.705	4.421	2.772	1.623	0.904	0.190	0.223
9	9.167	5.262	3.290	2.157	1.187	0.607	0.308	0.407
10	8.460	4.824	3.014	1.898	1.008	0.425	0.258	0.327
11	6.073	3.111	2.042	1.087	0.647	0.255	0.213	0.321
12	6.780	3.699	2.271	1.177	0.780	0.320	0.213	0.309
13	6.073	3.111	2.038	0.904	0.412	0.173	0.213	0.292
14	6.780	3.699	2.267	0.994	0.508	0.237	0.213	0.280
15	7.487	4.199	2.683	1.155	0.572	0.305	0.213	0.280
16	7.650	4.094	3.001	1.114	0.576	0.281	0.449	0.392
17	8.194	4.699	3.036	1.449	0.686	0.350	0.213	0.280
18	8.358	4.555	3.539	1.266	0.620	0.353	0.622	0.446
19	8.902	5.199	3.390	1.699	0.894	0.431	0.213	0.280
20.	9.065	5.055	3.865	1.646	0.765	0.384	0.622	0.568
21	10.310	6.199	4.097	2.199	1.248	0.703	0.213	0.280
22	11.020	6.699	4.451	2.449	1.425	0.828	0.213	0.280
23	11.180	6.555	4.637	2.173	1.374	0.792	0.622	0.568
24	11.730	7.199	4.804	2.699	1.601	0.953	0.213	0.280
25	9.1670	5.256	3.609	1.792	0.823	0.467	0.331	0.464

2．3.建立的模型

2.3.1。分区的数据集

数据集的合理划分是QSAR领域的一个热点研究课题。有多种方法。本文采用随机抽样(RS) [31]将原始数据划分为训练集(22种)和测试集(邻羟基苯甲酸酯、间羟基苯甲酸酯和对羟基苯甲酸酯3种)。训练集用于建立支持向量机的非线性模型，测试集用于测试模型的外部预测能力。

2.3.2。建模方法

通过R软件程序，利用22个化合物的训练集，根据所选择的描述符，采用SVM算法建立非线性模型。首先对数据进行标准化处理，然后分别建立径向型、线性型、eps-回归型和nu-回归型4种核模型。

２.４.模型验证

模型验证在QSAR研究中非常重要，它包括两个方面:内部验证检验模型的拟合能力和稳健性，外部验证检验模型的预测能力。内部验证和外部验证同样重要[32］．

2.4.1。内部验证

估计模型的稳定性、稳健性和内部预测能力的方法有很多，如拟合相关系数、交叉验证、随机模型检验、Y随机和各种残差(如均方根误差、标准残差等)[33］．本文拟合相关系数(）在训练数据集的实验和预测值之间，并留下一次交叉验证（)来检验模型的可靠性、稳健性、稳定性以及模型是否过拟合。

2.4.2。外部验证

QSAR模型的一个非常重要的目的是预测新化合物甚至非合成化合物的相关活性数据，以指导有理想活性化合物的设计和合成，或筛选化合物。这就要求模型具有良好的预测能力和泛化能力;然而，交叉验证只能解释模型的内部预测能力，良好的内部预测能力并不意味着良好的外部预测能力[34- - - - - -36];也就是说，良好的交叉验证是高外部预测能力的必要但不充分条件[35］．评价模型外部预测能力的唯一方法是用新的化合物(即不涉及描述符选择和模型建立过程的外部测试集)对模型进行检验。评价模型的外部预测能力参数包括、外部,．在本文中，利用测试集来预测相应的lgt_１/2对模型的外部预测能力进行了评价．

2．5．关键描述符的提取

采用主成分分析方法提取羟基苯甲酸酯抗菌半衰期的最关键分子描述符。

3.结果

3．1.内部预测和散点图

基于选择的描述子，利用训练集建立了4个非线性支持向量机模型。lgt的实验值和内部预测结果_１/2见表5和散点图1．


ID	lgt_１/2	径向+ eps-reg	径向+ nu-reg	线性+ eps-reg	线性+ nu-reg

1	1.819	1.779216	1.781302	1.812285	1.951165
2	1.869	1.827756	1.798580	1.835602	1.744102
3.	2.139	1.713926	1.707563	1.769820	1.770619
4	2.060	1.772371	1.768500	1.792442	1.770267
5	1.230	1.599024	1.587027	1.580694	1.487888
6	1.176	1.363148	1.374539	1.355817	1.313377
7	1.312	1.373201	1.398522	1.345323	1.450414
9	1.623	1.585821	1.578657	1.629972	1.523181
10	1.079	1.494724	1.494087	1.112267	1.219324
12	1.748	1.775344	1.796207	1.781397	1.889308.
13	1.880	1.858219	1.863383	1.913434	2.022421
14	1.973	1.927762	1.934197	2.059377	2.163645
15	2.245	1.916552	1.925729	2.008084	2.130922
16	2.193	1.831546	1.848498	1.922720	2.069817
17	1.789	1.803731	1.811289	1.822127	1.903807
18	1.462	1.606335	1.624347	1.576873	1.609259
20.	1.447	1.525688	1.545616	1.413420	1.445952
21	1.447	1.554127	1.544298	1.663491	1.646921
22	1.599	1.571473	1.551537	1.576665	1.501430
23	1.491	1.524709	1.527338	1.452021	1.384236
24	1.565	1.590526	1.575234	1.531546	1.459150
25	1.462	1.534525	1.549003	1.428528	1.357148

请注意．Radial + eps-reg、Radial + nu-reg、linear + eps-reg、linear + nu-reg分别表示核函数为径向和线性，类型为eps-回归和nu-回归的4个SVM模型。

3．2．内部验证参数

见表6．


参数	径向+ eps-reg	径向+ nu-reg	线性+ eps-reg	线性+ nu-reg

	0.614	0.613	0.756	0.740
	0.611	0.608	0.747	0.731

请注意．Radial + eps-reg、Radial + nu-reg、linear + eps-reg、linear + nu-reg分别表示核函数为径向和线性，类型为eps-回归和nu-回归的4个SVM模型。

3．3.外部验证结果

lgt_１/24个SVM模型分别对测试集进行预测，结果如表所示7．模型的残差，实验值与LGT预测结果之间的残差_１/2显示在表中8．4种支持向量机模型对25种lgt化合物的实验值和预测结果的散点图_１/2如图所示2．


ID	8	11	19

复合	O-o-HB	M-m-HB	A-p-HB
lgt_１/2	1.819000	1.633000	1.537000
径向+ eps-reg	1.501886	1.762810	1.675167
径向+ nu-reg	1.496267	1.776929.	1.691083
线性+ eps-reg	1.559133	1.670244	1.732065
线性+ nu-reg	1.535459	1.711716	1.772964


ID	8	11	19

径向+ eps-reg	0.317114	−0.129810	−0.138167	0.213
径向+ nu-reg	0.322733	−0.143929	-0.154083.	0.222
线性+ eps-reg	0.259867	−0.037244	−0.195065	0.189
线性+ nu-reg	0.283541	−0.078716	−0.235964	0.218

3．4．主成分分析结果

见表10和11．

4.讨论和结论

防腐剂分子的自由度和速度决定了反应性中心原子与微生物分子活性基团或原子之间的有效碰撞。因此，防腐剂的抗菌性能本质上是由防腐剂和微生物的电子行为决定的，即防腐剂的量子生化表征。因此，从量子化学的角度研究化合物的结构与性质的关系，可以从本质上解释防腐剂的有效抗菌基团[37］．Jiang et al. [23]使用多个线性回归来建立25种羟基苯甲酸酯的线性模型。参数如表所示9．结果表明了为0.421，但当C原子数小于4时，方程具有良好的线性关系。当酯基C原子数超过4个时，影响因素变得更加复杂，不能用简单的线性关系来描述，可能是非线性或多样化的关系。因此我们使用R语言编写程序，通过支持向量机算法建立了25个羟基苯甲酸酯的4种非线性模型并预测lgt_１/2．训练集的预测结果如表所示5．实验和预测lgt的散点图_１/2用R软件绘制。数字1结果表明，预测值与实验值吻合较好，线性度明显。根据文献，如果大于0.6 [35，38),大于0.5表示模型良好，大于0.9表示模型良好[39］．Tropsha等人[6] 推荐和大于0.6。表格6显示两个和大于0.6和和两个具有线性核函数的模型的值接近0.75，因此我们可能认为这4个模型的稳定性、鲁棒性和内部预测能力都更好，模型没有过拟合，因为大于不超过25%通过RS提取，25个羟基苯甲酸酯中对位、邻位、异位化合物组成外部测试集对模型进行测试，预测结果如表所示7．Table中的参数8表明LGT的残差值_１/2测试集的范围为−0.037244~0.322733和分别为0.213、0.222、0.189和0.218。结果表明，4种模型之间具有较高的外部预测能力;其中，线性核函数模型和eps回归模型优于其他3种模型。4种支持向量机模型对25种lgt化合物的实验值和预测结果的散点图_１/2如图所示2．结果表明，4种支持向量机模型的整体预测效果较好，特别是模型预测值与实验值之间的线性关系最好，其中核函数为线性，类型为eps-回归。


方法					标准偏差

高钙	25	0.649	0.421	0.311	0.260
高钙	8 (< 4)	0.969	0.938	0.856	0.076


	广告样稿。	广告样稿。	Comp。3

标准偏差	188.7974802	38.08956667	4.3318149940
比例的方差	0.9602859	0.03908591	0.0005055312
累计比例	0.9602859	0.99937176	0.9998772898


	广告样稿。	广告样稿。	Comp。3

	0.467	0.838	0.277
一个零点	−0.871	0.491
（）			−0.152
	−0.152	−0.238	0.944

在表10，主成分分析表明，第一主成分的方差占比达到96.03%;因此，只取第一个主成分。表格11显示第一个主成分包括(总能量)、ZPE(零点振动能)和(极化率)。我们考虑到一个零点,是影响羟基苯甲酸酯抗菌半衰期的关键因素。是在外加电场作用下，以分子变形张量为特征的一种结构参数。这是最重要的性质和分子的体积有关吗包含关于分子相互作用的信息，这些信息能够描述分子作为电子受体的特性。因为和ZPE为负，表示ZPE越大，羟基苯甲酸酯的抗菌半衰期越短，E则相反，系数为正。

综上所述，由量子化学参数和分子连通性指标得到的QSAR非线性模型能够较好地预测羟基苯甲酸酯的抗菌活性。支持向量机算法的引入，解决了公式权重较大时QSAR相关性差、分子描述符之间非线性关系复杂的问题，为预测结构相似化合物的抗菌活性提供了依据。

因此，本文的主要结论如下:(1）采用支持向量机方法建立了25羟基苯甲酸酯类4种非线性模型，通过内外验证，4种模型的稳定性、鲁棒性和内外预测能力均较好;该模型是可行的，可以在适用性领域预测新的化合物。（2）线性核函数模型和eps-回归模型最大和,最低， LGT预测值与实验值之间的最优线性关系_１/2在4种支持向量机模型中，该模型是最优模型。(3）支持向量机算法是解决QSAR建模中分子描述符之间多重共线性和复杂非线性关系问题的一种很好的方法。(4）E、ZPE和p是影响羟基苯甲酸酯抗菌半衰期的关键因素。

利益冲突

作者确认本文的内容没有利益冲突。

致谢

本研究得到了广东省自然科学基金资助项目(批准号:20081010901)的资助。国家自然科学基金资助项目(no. 2014A030313585);广东省科技新药研发重点项目(批准号:81473588,2014);2013 a022100041)。

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生物无机化学与应用

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