钆(III)复合物N-Alkyl-N-methylglucamine表面活性剂纳入脂质体作为潜在的磁共振成像造影剂

文摘

钆配合物(3)与N-octanoyl-N-methylglucamine(18)和N-decanoyl-N-methylglucamine (L10) 1:合成了2化学计量学和元素分析、电喷射ionization-tandem质谱(质)、红外(IR)光谱、摩尔电导率测量。横向()和纵向()relaxivity质子以20 MHz,相比商业形成了鲜明对比。这些复合物被纳入脂质体,导致囊泡电动电势的增加。自由和liposome-incorporated钆配合物显示出高度的放松效果,相比商业造影剂gadopentetate dimeglumine(马根维显)。这些复合物的高relaxivity归因于发生的分子旋转的更慢,因为高分子量和合并脂质体。结果证明这些顺磁性复合物是高度有效的造影剂,使它们非常适合各种应用程序在分子成像先生。

1。介绍

磁共振成像(MRI)是其中一个最强大的非侵入性技术,产量高质量的解剖和功能成像的人类或动物的身体1- - - - - -3]。收购的软组织发生先生主要是通过使用造影剂,这对应于35%的诊断。最常见的造影剂(CAs)是Gd (III)的复合物(4]。

诊断是基于图像对比健康异常的组织或器官。三种常见的对比方法是基于质子密度(PD)和纵向和横向弛豫时间(5]。放松的重量称为图像- - -三图像,对比取决于和分别为(6]。Gd (III)的CAs,通常被称为- agents,减少纵向弛豫时间和增加积极的对比三形象(7,8]。

Gd (III)离子磁矩由于高七个未配对电子。此外,这些CAs的高relaxivity取决于协调的水分子的数量()和相关时间()。相关时间取决于分子旋转相关时间()的复杂,汇率()协调的水分子和金属离子的电子弛豫时间()[9]。

Gd (III)的CAs,协调配体离开一个或两个免费网站的水协调Gd (III)离子[10]。水分子与金属中心协调给relaxivity直接贡献,而大部分溶剂分子经历顺效应时分散金属中心周围。这些都是两个主要的交互有助于观察relaxivity,称为内在领域放松利率和outer-sphere松弛率,分别为(11]。

最重要的是,古典,临床使用- agents是gadopentetate dimeglumine(马根维显),gadoterate葡甲胺(Dotarem) gadoteridol (ProHance)和gadodiamide (Omniscan) [12]。他们有分子量在600 - 700之间的Da和relaxivities 4和5毫米⁻¹年代⁻¹在20 MHz, 310 K。这些代理是用来描绘大脑病变由于血脑屏障的破坏。二阶导数Gd-diethylenetriaminepentaacetic酸介绍了最近在临床使用,gadobenate dimeglumine (MultiHance)和gadoxetate二钠(Eovist) [13]。这些化合物比经典的亲脂性的代理和对人血清白蛋白,亲和力特别积累在肝细胞(14]。

实际的战略设计新的高度敏感- agents主要基于两种方法(15,16]:(i)减慢分子旋转通过增加分子量或绑定Gd (III)复合体系统不同的维度和(2)增加Gd的数量(3)复合物加载到一个合适的载体。在这种方法中,纳米技术提供了一个广泛的投资组合的人们,包括树枝状分子,胶束、脂质体、固体脂质纳米粒,这种和其他纳米系统(17]。

在这种背景下,脂质体技术几个优势:(1)高生物相容性;(2)从容的准备;(3)巨大的化学多样性(能力含有疏水性、两亲性和亲水性物质);(4)简单装修的靶向配体的表面,血液一生调节器,药物、诊断示踪剂,等等;(5)长期和行之有效的临床使用药物运输载体(15,18]。

几种不同的两亲性Gd (III)复合物为此进行了调查(19- - - - - -22),强调两种类型的配体:(1)diethylenetriaminepentaacetic酸(二乙三胺五醋酸)和(2)大环的1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic酸(队伍)23,24]。最近,新的两亲性Gd-DOTA-like复合物与两个脂肪链相同的顺磁中心进行了调查。脂肪链的存在相邻协调胳膊上被证实是一个好的策略设计脂质体MRI- agents (15,25]。

在这个工作中,Gd (III)和脂肪链配体的配合物的N-alkyl-N-methylglucamine系列(图1)是合成化学计量比为1:2金属:配体。在相邻两个脂肪链协调武器的存在是减少当地Gd的旋转运动(3)脂质体双层成立后的复合物。

的复合物通过元素分析,红外(IR)光谱,电喷射ionization-tandem质谱(质),和摩尔电导率测量。复合物被整合到脂质体及其颗粒大小和电动电势被Zetasizer调查。relaxivity测量(和Gd)进行评估(III)复合物在脂质体自由形式和整合。

2。材料和方法

2.1。材料和药物

N-Octanoyl-N-methylglucamine (18;98%),N-decanoyl-N-methylglucamine (L10;98%),氯化钆六水合物GdCl₃h·6₂啊,1,6-diphenylhexatriene(衰变时)从西格玛奥德里奇化工有限公司(美国)。大豆磷脂酰胆碱(SPC, Phospholipon 90)是获得类脂(德国)。马根维显是来自拜耳(德国)。

2.2。物理测量

红外光谱被记录在一个优秀的光谱红外光谱范围在4000 - 400厘米⁻¹用溴化钾丸。质谱收集在一个热电电子LCQ舰队质谱仪在积极的运营模式。获得光谱,样本被溶解在甲醇和注射装置中直接注入10μL敏⁻¹流,使用以下主要仪器参数:毛细管25 kV电压2.5 kV和锥电压。中文microanalyses进行使用优秀的2400 C, H和N元素分析。电导率的测量进行了使用Digimed DM 31日在25°C细胞在DMF浓度复杂的约1毫米。

亲脂性的荧光探针衰变时被用来确定疏水微环境和确定临界胶束浓度(CMC)。费尔南德斯和同事用描述的方法(26]。荧光测量进行了使用卡里Eclipse荧光光谱仪(瓦里安公司)。通过夹套温度控制在25°C从冷冻循环水浴小型管固定器。

核磁共振测量进行0.5 T力量minispec mq20低分辨率的NMR谱仪(¹H 19.9 MHz)配备10毫米宽的商业温度范围调查。和测量使用Inversion-Recovery执行(IR)和Carr-Purcell-Meiboom-Gill CPMG脉冲序列,分别使用π/ 2 = 3.1μ年代和π= 6.2μ年代。测量使用反转时间从10到20000 ms,执行测量进行了使用回波时间2 ms和5000回声和四个扫描重复15秒的时间。四个浓度的0.1,0.2,0.5,1毫米的免费复合物在水溶液准备。复合物结合的脂质体,relaxivity测量在0.3蔗糖脂质浓度为0.5,1.0和1.5毫米。

2.3。合成的配合物

一般的合成路线GdCl样品的使用₃h·6₂O(0.16克,0.25更易)溶解在20.0毫升的去离子水添加适当的配体(0.5更易)的解决方案。最终的解决方案是激起了60°C,直到完全蒸发的溶剂。丙酮加入产生沉淀,过滤,用丙酮清洗,真空下干燥,产生白色粉末。

2.3.1。GdL8复杂

收益率:70%;熔点:210°C(12月);红外(KBr,厘米⁻¹):3350 (-哦),1614 (有限公司),1080 (- cn), 616 (δnco);质:m / z798.08 (Gd(10月)₂]⁺;肛交。Calc。对于C_30.H₆₀N₂O₁₂GdCl(%)(= 833.51)先生:C, 43.06;H, 7.99;N, 3.57;发现:C, 43.23;H, 7.26;3.36 N,。在DMF为66.05摩尔电导(Ω⁻¹厘米²摩尔⁻¹)。

2.3.2。GdL10复杂

收益率:85%,熔点:227°C(12月);红外(KBr,厘米⁻¹):3350 (-哦),1602 (有限公司),1078 (- cn), 618 (δnco);质:m / z854.23 (Gd(12月)₂]⁺:肛交。Calc。对于C₃₄H_78年N₂O₁₇GdCl(%)(= 979.69)先生:C, 41.31;H, 8.32;N, 2.58;发现:C, 41.68;H, 8.02;2.86 N,。在DMF为67.56摩尔电导(Ω⁻¹厘米²摩尔⁻¹)。

2.4。脂质体的制备和表征

脂质体是由薄膜方法如下:大豆磷脂酰胆碱(SPC)和Gd(3)复杂首次在氯仿codissolved 10: 1程控:复杂的摩尔比、溶剂蒸发真空下干燥。获得的薄膜水化了0.3最终脂质浓度的蔗糖溶液15毫米。的脂质体悬浮液被多次(5倍)挤压在25°C到200海里聚碳酸酯膜。

粒子的意思是水动力直径,多分散性指数(PDI)和电动电势测定,稀释后分散在0.075毫米0.3蔗糖脂质浓度,通过动态光散射使用Zetasizer(英国纳米ZS90,莫尔文仪器)。分散技术软件,版本6.12,用于收集和分析数据。样本保持在25°C在整个实验和分析以固定角度90°。

3所示。结果与讨论

3.1。Gd (III)复合物的表征

的数据元素和合成复合物的热重量分析法分析表明,1:2化学计量学和电导率值建议1:1电解质。谱数据也支持的形成1:2 Gd-ligand复合物,在每个配体分子的去质子化羟基。图2介绍了质谱的GdL10积极的模式,和表1显示的主要物种鉴定GdL8 GdL10和他们提出的结构。因此,主要的峰值是由于1:2 Gd-ligand复合物。

因此,获得的数据与公式(Gd在协议(10月)₂]Cl (GdL8)和[Gd(12月)₂]Cl·5 h₂O (GdL10)。将干燥步骤(加热和溶剂蒸发)合成过程也大大有利于复合物的形成,尽管高的羟基值()。

红外光谱表明,相对应的区域在1632厘米(C = O)⁻¹免费配体转移到较低的频率,观察钆化合物在1614厘米⁻¹。羰基峰的变化对小波数表示这组参与金属络合物的形成。峰值为1098厘米⁻¹是归因于(哦)。乐队从616厘米的转变⁻¹到632厘米⁻¹复杂是由于钆(c = O);这个角变形平面上表明的酰胺基配体金属也坐标。变化在该地区400至500厘米⁻¹Gd (III)复合物被分配到的外观特征的金属氧。

这个数据完全表明Gd (III)是hexacoordinated不对称三齿配体的两个分子,通过胺的氮、羰基的氧原子,deprotonated氧的配体。然而,因为Gd^{3 +}离子喜欢配位数的8 - 9,中央至少金属离子还可以绑定两个水分子在水溶液中完成的协调。所有试图获得单晶的复合体,但均没有成功。因此,不同的非对映异构体可能获得的任何信息。图3显示了一个可能的非对映异构体的结构而不考虑水分子。

的亲脂性的衰变时调查显示标记荧光增加,当从水中转移到疏水微环境,一个属性,利用估计的CMC表面活性剂(27]。在18和孵化L10分散在水中,衰变时探针荧光强度的增加,展出从表面活性剂的浓度大约50和3毫米,分别。有趣的是,GdL8的分散和GdL10复合物显示在低浓度的疏水环境的形成经历了18个,L10分别为6和2毫米。这些数据表明络合与Gd(3)提高表面活性剂nanoassemblies的热力学稳定性。

稳定的复合物被发现至少两天在室温下储存稀释溶液(0.1毫米)。这证明了长期稳定紫外可见光谱实验没有变化的复合物作为时间的函数(数据没有显示)。这个稳定性数据支持这些复合物作为造影剂的潜力。

数据4和5显示纵向之间的曲线()和横向弛豫率()GdL8 GdL10和商业造影剂dimeglumine gadopentetate (Gd-DTPA)在水溶液浓度的函数,在25°C和0.47 T (20 MHz)。

山坡上的曲线数据4和5通过线性拟合计算给纵向()和横向()relaxivity,分别如表所示2。

因此,GdL8和GdL10化合物表现出更高的relaxivity (年代⁻¹毫米⁻¹)比商业造影剂二乙三胺五醋酸年代⁻¹毫米⁻¹。根据文献[28),商业造影剂的纵向relaxivity值范围从3到5 s⁻¹毫米⁻¹。

在目前的工作,两亲性Gd (III)复合物也显示值relaxivity近两倍高于Ratnakar等人报道glucose-6-phosphate Gd(3)复杂的共轭1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7-triacetic酸(29日),由张等人的四环的大环配合物Gd (III) (年代⁻¹毫米⁻¹)[4]。

最接近relaxivity值发现文献中报道的Gd聚合物胶束(III)复合物和两亲性复杂钆(C18)₂二乙三胺五醋酸(Gd)他们和diolein (年代⁻¹毫米⁻¹)[30.,31日]。

在其他的研究中,奥斯曼等人,瓦卡罗等人合成两亲性特征和复杂的耦合得到的亲水队伍配体(1、4、7、10-tetrakis(羧甲基)1,4,7,10-tetraazacyclododecane] squalenoyl根和复合物含有两亲性超分子聚合物DTPAGlu螯合剂共价绑定到两个连锁C18基属的一个好的relaxivity第15 - 22的年代¹毫米⁻¹(在20 MHz, 37°C)和21.5 -24年代¹毫米⁻¹(在20 MHz 25°C),分别为(32,33]。

放松的增加可以解释为旋转相关时间造成的分子量或聚合的两亲性钆配合物的形成进一步增加(34]。考虑到放松测量GdL8和GdL10分散体进行低于中央军委,高relaxivities最有可能来自他们的高分子量和两个免费的存在位置对水的协调,而不是他们的能力self-associate nanoassemblies。

3.2。Gd公司的影响(3)复合物脂质体

Lipo-GdL8和Lipo-GdL10化合物纳入磷脂酰胆碱脂质体,是为了进一步增强relaxivity。表3显示缺失的脂质体的物理性质或不同的复合物的存在。这些属性包括平均粒径、多分散性指数和电动电势。脂质体的粒径将Lipo-GdL8复杂略低于空白脂质体和含Lipo-GdL10。如表所示3脂质体的电动电势变化从消极到积极的价值观经Gd公司(III)复合物。这个数据是一致的正电荷复合物及其合并和本地化solution-membrane接口。最高的电动电势值获得Lipo-GdL8 Lipo-GdL10紧随其后。

数据6和7显示纵向之间的曲线()和横向弛豫率(Lipo-GdL8和Lipo-GdL10纳入脂质体在不同浓度(0.5,1.0,和1.5毫米)在25°C和0.47 T (20 MHz)。

表4显示了relaxivity值(和在单位的年代⁻¹毫米⁻¹)的复合物,决定从斜坡上的线性回归曲线如图6和7。

纳入脂质体并没有增加relaxivity Lipo-GdL8复杂的(年代⁻¹毫米⁻¹)。然而,增加观察relaxivity Lipo-GdL10事务局在脂质体。和relaxivities的化合物从大约12.3增加到15.5,从13.6到16.7⁻¹毫米⁻¹。此外,relaxivity值观察复合物脂质体结合是商业的大约3倍高于造影剂临床使用(年代⁻¹毫米⁻¹)。

relaxivity GdL8复杂这一事实被纳入影响脂质体可能是由于降低了泡直径(141海里),导致高弛豫时间,或者小限制旋转灵活性的复杂。除了大直径Lipo-GdL10囊泡(169海里)的样本,其他因素可能导致的显著增加GdL10 relaxivity在脂质体结合。众所周知,金属化合物的结合到纳米颗粒可以增加由于限制转动的灵活性的化合物。此外,博览会的外部水表面金属的粒子可能促进水分子之间的相互作用与顺磁中心(35]。在最近的一次工作,表演漠不关心et al。15]研究MRI表现的脂质体将复杂Lipo-GdDOTA——(广汽₁₂)₂或Lipo-GdDOTAMA——(广汽₁₈)₂。在相邻两个脂肪链协调武器的存在被发现大大减少Gd的旋转运动(3)螯合物纳入脂质体双层,增加的relaxivity复杂。从这个角度来看,一个人可以提出类似的减少转动灵活性Lipo-GdL10的情况下,脂肪链可能定位在纳米镊子。

Kozlowska et al。36]研究polychelating两亲性聚合物与Gd (III)纳入脂质体。在低频率(15 - 25兆赫)的值13 - 14日的年代吗⁻¹毫米⁻¹、价值观接近,发现复杂。Kielar et al。25)表明,钆化合物(Gd-DOTA(广汽₁₂)和Gd-DOTA(广汽₁₂)₂)在脂质体是好的策略改善relaxivity 17岁和40多岁⁻¹毫米⁻¹,分别。

这些两亲性复合物的结合的一个预期的好处在脂质体是减少其毒性,利用在几下商业化两亲性药物脂质体形式(37]。此外,脂质体特征可以被操纵,实现被动或主动锁定到一个特定的组织和改善RMI造影剂(38]。

4所示。结论

复合物GdL8和GdL10准备和元素分析、红外光谱、质谱、CMC,王仁贵测量。钆配合物1:2化学计量,经元素分析和质谱分析。Gd的合并(III)在脂质体复合体是伴随着囊泡电动电势的增加。自由和liposome-incorporated钆配合物显示出高度的放松效果,相比商业造影剂Gd-DTPA,大概是因为发生的分子旋转更慢,因为高分子量和脂质体结合。结果表明,这两种顺复合物是高度有效的造影剂,使它们非常适合各种应用程序在分子成像先生。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢斗篷,CNPq FAPESP,必须占州政府和FAPEMIG金融支持。

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