文摘

五heteroleptic钯(II)配合物的Pd (PR)的一般公式₃)(你)Cl₂,公关₃=三苯基膦(1),二苯-o-tolylphosphine (2),二苯-p-tolylphosphine (3),二苯-t-butylphosphine (4),二苯-o-methoxyphenylphosphine (5),你= 1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲。他们都已经合成并以各种(元素分析、红外光谱和光谱技术¹H NMR和配体1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲合成了单晶x射线衍射技术)。合成化合物筛选防治四种细菌的抗菌活性(大肠杆菌,弗氏志贺菌,金黄色葡萄球菌,枯草芽孢杆菌)。的抗癌潜力评估活动对盐水虾鸡蛋和DNA的相互作用。混合配体配合物表现出温和的抗菌活性和有前途的抗癌潜力。

1。介绍

金属药物应用程序几乎是几百年的历史。但是由于缺乏经验的药理学家和传统药物化学家在处理生物活性金属配合物,金属领域的药物不能以所需的速度蓬勃发展。然而,它提供了一个机会,过渡金属化学家建立令人兴奋的新药物的开发(1- - - - - -5]。改善金属蛋白功能的理解,一些优秀的模型的活性中心金属离子和最新进展发现天然金属离子是如何传递给这些活跃的网站,和金属离子是如何解决复杂的一些疾病的减少;为金属离子在治疗策略指定新的角色6- - - - - -10]。尽管一些非金属物种如他莫昔芬和紫杉醇也显示生物功能,很明显,在其中扮演了一个重要的角色在生化过程中金属离子。金属离子被认为产生的诱导效应协调反应的网站和他们工作reduction-oxidation网站功能通过电子或原子转移(11- - - - - -14]。成功基于金属药物的发展现状,包括铂抗癌药物和radiodiagnostic代理,表明配合物的有用性作为诊断和治疗制剂(15- - - - - -19]。癌症是一种疾病,负责全球高死亡率。因此,有一个伟大的需要持续研究合成新药物来控制这种疾病。

在1970年代中期,最初的抗肿瘤研究独联体-diamminedichloroplatinum (II)(顺铂)表示对一些癌症细胞系的重大活动,尤其是白血病L1210肿瘤。顺铂仍是最有效的药物在临床治疗卵巢、睾丸、膀胱、头部和颈部癌症。结合其他抗癌药物如阿霉素、5 -氟尿嘧啶,广泛用于治疗颈部癌症。然而,有一个内置的和获得性耐药,限制药物的临床实用性。Platination DNA被认为是负责各种含铂药物的抗肿瘤活性通过结合鸟嘌呤(20.,21]。钯(II)类似物结构相似的Pt (II)配合物具有非常相似的协调几何和协调过程(22- - - - - -24]。一般来说,Pt (II)配合物比钯(II)不稳定的化合物。因此,Pd (II)系统经常被用作模型配合物(25]。钯(II)绑定到鸟嘌呤环提出了从IR和NMR数据在几个模型。模型与C = O-Pd-N揭示协调₇通过N相邻鸟嘌呤环和螯合之间的桥梁₇和C = O的鸟嘌呤环(26]。

这里我们报告合成、光谱特性和生物活性heteroleptic Pd (II)配合物的Pd (PR)的一般公式₃)(你)Cl₂,公关₃=三苯基膦(1),二苯-o-tolylphosphine (2),二苯-p-tolylphosphine (3),二苯-t-butylphosphine (4),二苯-o-methoxyphenylphosphine (5);你= 1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲。

2。实验

2.1。材料和方法

乙醇,甲醇,n己烷、鱼精子DNA、二氯甲烷、氯仿、二硫化碳和PdCl₂、海盐和盐水虾鸡蛋是来自德国和Sigma-Aldrich默克。所有的溶剂和化学试剂均为分析纯,被用来作为收到,没有进一步净化。

2.2。取代硫脲的合成

取代硫脲合成的反应o-methoxyphenylamine与二硫化碳(2:1),分别在273 kn己烷,见方案1文献报道方法,轻微的修改(27]。反应混合物是磁搅拌连续6小时反应进展进行薄层色谱法。溶剂蒸发压力降低,浅棕色固体溶解在二氯甲烷的混合物,n己烷(2:1 v / v)再结晶。针形浅棕色晶体得到缓慢蒸发的溶剂在室温下,和一个合适的水晶是单晶衍射分析分离。

2.3。合成的配合物( )

混合配体Pd (II)配合物被合成两个步骤(28]。在第一步中,Pd-organophosphine复杂是由organophosphine配体反应,溶解在丙酮、氯化钯溶解在甲醇干燥和几滴浓盐酸的2:1摩尔比率。固体金黄产品是通过蒸发减压的反应混合物。在第二步中,金黄色的产品溶解在二氯甲烷,反应,二(2-methoxyphenyl)硫脲溶液在二氯甲烷1:1摩尔比率。最后heteroleptic Pd (II)复杂旋转蒸发得到的反应混合物。

2.3.1。[Pd(1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲)(产后大出血₃)Cl₂]( )

数量是0.32克(0.47更易)Pd(产后大出血₃)₂Cl₂和0.15克(0.47更易),二(2-methoxyphenyl)硫脲在25毫升的二氯甲烷。产量:0.29 g (87%)。一下。:231 - 232°C。红外光谱(粉、厘米⁻¹):3316υ(h), 1122年υ(氮),622年υ(C = S), 2831年υ(脂肪族碳氢键),2943υ(芳香族碳氢键)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 3.72(年代,3 h,哟₃),4.05 (s, 2 h, nh)和6.35 - -7.59 (m, 23 h, Ar-H)。肛交。Calc. C₃₃H_31日Cl₂N₂O₂产后抑郁症:C, 54.45;H, 4.29;N, 3.85;年代,4.40。发现:C, 54.50;H, 4.26;N, 3.87;年代,4.40。

2.3.2。[Pd(1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲)(产后大出血₂- - - - - -o甲苯基)Cl₂]( )

数量是0.35克(0.47更易)Pd(产后大出血₂- - - - - -o甲苯基)₂Cl₂和0.15克(0.47更易),二(2-methoxyphenyl)硫脲在25毫升的二氯甲烷。产量:0.30 g (85%)。一下。:237 - 238°C。红外光谱(粉、厘米⁻¹):3313υ(h), 1022年υ(氮),633年υ(C = S), 2832年υ(脂肪族碳氢键),2942υ(芳香族碳氢键)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 2.33(年代,3 h, ch₃),3.75 (s, 3 h,哟₃),4.00 (s, 2 h, nh)和6.33 - -7.63 (m, 22 h, Ar-H)。肛交。Calc. C₃₄H₃₃Cl₂N₂O₂产后抑郁症:C, 55.03;H, 4.48;N, 3.78;年代,4.32。发现:C, 55.10;H, 4.47;N, 3.78;年代,4.33。

2.3.3。[Pd(1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲)(产后大出血₂- - - - - -p甲苯基)Cl₂]( )

数量是0.34克(0.47更易)Pd(产后大出血₂- - - - - -p甲苯基)₂Cl₂和0.15克(0.47更易),二(2-methoxyphenyl)硫脲在25毫升的二氯甲烷。产量:0.32 g (91%)。一下。:248 - 249°C。红外光谱(粉、厘米⁻¹):3318υ(h), 1021年υ(氮),640年υ(C = S), 2832年υ(脂肪族碳氢键),2944υ(芳香族碳氢键)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 2.34(年代,3 h, ch₃),3.70 (s, 3 h,哟₃),4.02 (s, 2 h, nh)和6.30 - -7.65 (m, 22 h, Ar-H)。肛交。Calc. C₃₄H₃₃Cl₂N₂O₂产后抑郁症:C, 55.03;H, 4.48;N, 3.78;年代,4.32。发现:C, 55.09;H, 4.44;N, 3.77;年代,4.29。

2.3.4。[Pd(1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲)(产后大出血₂- - - - - -t丁)Cl₂]( )

数量是0.31克(0.47更易)Pd(产后大出血₂- - - - - -t丁)₂Cl₂和0.15克(0.47更易),二(2-methoxyphenyl)硫脲在25毫升的二氯甲烷。产量:0.27 g (81%)。一下。:269 - 270°C。红外光谱(粉、厘米⁻¹):3321υ(h), 1023年υ(氮),647年υ(C = S), 2831(脂肪族碳氢键),和2945年υ(芳香族碳氢键)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 2.42(年代,9 h, c (CH₃)₃),3.69 (s, 3 h,哟₃),4.01 (s, 2 h, nh)和6.37 - -7.35 (m, 18 h, Ar-H)。肛交。Calc. C_31日H₃₅Cl₂N₂O₂产后抑郁症:C, 52.58;H, 4.98;N, 3.96;年代,4.52。发现:C, 52.49;H, 4.97;N, 3.96;年代,4.51。

2.3.5。[Pd(1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲)(产后大出血₂- - - - - -o-methoxyphenyl) Cl₂]( )

数量是0.36克(0.47更易)Pd(产后大出血₂- - - - - -t丁)₂Cl₂和0.15克(0.47更易),二(2-methoxyphenyl)硫脲在25毫升的二氯甲烷。产量:0.30 g (84%)。一下。:252 - 253°C。红外光谱(粉、厘米⁻¹):3328υ(h), 1022年υ(氮),636年υ(C = S), 2835年υ(脂肪族碳氢键),2946υ(芳香族碳氢键)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 3.70(年代,9 h,哟₃)和4.01 (s, 2 h, nh)。肛交。Calc. C_31日H₃₅Cl₂N₂O₂产后抑郁症:C, 53.87;H, 4.39;N, 3.70;年代,4.23。发现:C, 53.75;H, 4.38;N, 3.69;年代,4.20。

2.4。配位体的结构研究1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲

硫脲衍生物的晶体结构是由蒸发方法,溶剂的甲醇。无色针形状的晶体后得到缓慢蒸发的溶剂methanolic溶液在室温下的配体。针形状的水晶是安装在玻璃纤维使用环氧树脂胶。测量是在293 K力量顶端II区探测器衍射仪配备石墨单色Mo-Kα辐射(0.71073)。该项目用于检索单元参数和数据收集是顶点29日]。数据集成使用计划圣人[30.)和纠正了洛伦兹和极化效应。结构是解决和改进使用shelxs - 97和shelxl - 9731日]。所有的原子non-H精制anisotropically。氢原子被放置在理想的位置。晶体数据和结构优化参数如表所示1。

2.5。生物分析

2.5.1。抗菌试验

所有的合成金属配合物研究了他们对四种细菌的菌株的抗菌活性(大肠杆菌,弗氏志贺菌,金黄色葡萄球菌,枯草芽孢杆菌)。的琼脂扩散法(32)是用来确定抑菌圈和最低抑制浓度(MIC)。肉汤培养(0.70毫升)包含ca。,10⁶集落形成单位(CFU)每毫升的测试菌株添加到70毫升的营养琼脂培养基在45°C,混合,然后再倒到14厘米直径无菌培养皿。媒体被允许巩固和8毫米井被无菌金属钻挖。DMSO测试样本(100μL)在1毫克/毫升被添加到各自的井。DMSO作为消极的控制,而标准的药物Imipenem (10μg /盘)作为一个积极的控制。一式三份的每个菌株制备和耗氧孵化24小时37°C。活动是由测量区域的直径(毫米)的援助游标卡尺(精度±0.1毫米)。生长抑制计算参照积极控制。

2.5.2。细胞毒性筛查

股票的解决方案由溶解的化合物5毫克/ 5毫升的甲醇。从股票的解决方案三个50的其他解决方案μg / mL, 100μ克/毫升和500μ克/毫升浓度由使用稀释公式。试验在重复进行,因此,每个解决方案分为两部分准备三个解决方案,50μg / mL, 100μ克/毫升和500μ分别g / mL。两个试管控制也准备只有5毫升的媒体。

2.8克的量海盐是溶解在100毫升蒸馏水(2.8 g / 100毫升),把电磁搅拌器的两个小时。一个矩形托盘有许多毛孔的分区被孵化的虾。媒体和虾鸡蛋放在托盘覆盖铝箔提供一个气泵。24小时后孵化(使用台灯),幼虫被从黑暗的一面转向开放部分托盘。收集的幼虫是海报吸管。

体积为0.5毫升(500μL)的每个解决方案是在一个单独的试管贴上50μg / mL, 100μ克/毫升和500μg / mL,八个幼虫被转移到每个测试的帮助下管海报吸管滴管。解决方案是由5毫升的媒体。一个单独的试管中只包含5毫升媒体也采取和贴上控制。采取所有必要的措施后,每个试管紧密与棉花和孵化24小时28°C。孵化后24小时,活虾的数量统计和计算是由使用方丈的公式和结果如表所示3

2.6。吸收光谱

在室温下,吸收光谱被记录在日本岛津制作所uv - 1800 Koyoto。标准石英电池1厘米的路径长度。复杂的解决方案是保持不变的浓度在2μ米,而DNA的浓度的解决方案是改变,由20μL每次添加后,在这样一个空白的总量和复杂是常数。配合物的吸收光谱的变化随着DNA浓度如表所示4。

3所示。结果和讨论

3.1。配位体的结构研究1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲

封顶的棒图取代硫脲与所选债券长度和角度如图1。c = S一半的碳原子的配位体是sp²杂化。在C复合结晶₂/ c空间群。C₈- s₁键长,1.690(2)大于C = S双键(1.60),但短于C单键(1.82)的距离33,34]。扭转角测量表明,C₁O₁C₂C₃几乎是平面的扭转角−2.3 (3)°。同样,另一个甲氧基组是躺在平面化的芳环的扭转角−1.1 (3)°(C₁₅O₂C₁₄C₁₃)。

3.2。复合物的合成及其表征

混合配体Pd (II)配合物被合成反应用钯磷化氢代替硫脲配体配合物如计划所示2。

3.3。红外光谱法

根据文献,初步任务是(35)和信号的出现在3313 - 3328厘米⁻¹演示了复合物中h组的存在。红外峰在1021 - 1122厘米⁻¹证实了碳氮键,622 - 647厘米⁻¹转变表明,C = S峰的存在和脂肪族和芳香族峰出现在各自的区域。络合后,C = S峰值略转移到一个较低的频率值表明债券之间形成C = S组和钯一半。

3.4。¹H NMR研究

配合物的质子核磁共振谱确认所有在场的质子的复合物。- h峰的范围在4.00 - -4.05 ppm和单线态峰值3.69 - -3.75的范围内显示了哟₃观察组和芳香质子在6.33 - -7.63的范围,多胎的合成metallopharmaceutical药物。的存在证实了质子质子核磁共振,这保证了复杂的配体和金属原子之间形成。

3.5。细胞毒性

结果表明,配合物浓度成正比%盐水虾的死亡。最大百分比显示到500年去世μg / mL;100年μ克/毫升浓度表现出温和的细胞毒性和样例50岁μg / mL显示细胞毒性最小的活动。复合C₅(Pd(1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲)(产后大出血₂- - - - - -o-methoxyphenyl) Cl₂)是最小的细胞毒性而复杂C₂(Pd(1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲)(产后大出血₂- - - - - -o甲苯基)Cl₂)表现出最大的细胞毒性。最复杂的细胞毒性C₅可以分配给活跃的甲氧基组出现在organophosphine组与其他组充分反应活性到达目标站点。

3.6。DNA相互作用

电子吸收spectroscopyisone多才多艺的技术来评估复杂的交互模式和DNA分子。一般来说,减色性和红移揭示了夹层的交互模式包括一个强大的叠加复杂的芳香发色团之间的相互作用和DNA碱基对36]。表中的数据3显示,可能会有一些药物分子与DNA之间的相互作用,揭示了盐水虾活动。Hyperchromism已经观察到,展品,DNA相互作用不是经典夹层模式,而是一个槽绑定(37]。槽绑定通常是由分子显示有未溶化的芳香环与扭转自由分子联系在一起的债券可能会采取构象密切与DNA的螺旋转槽(38]。至于mixed-ligand Pd (II)配合物而言,很明显,这些化合物在organophosphine未溶化的戒指配体可以提供范德瓦尔斯相互作用的DNA螺旋沟槽。

3.7。抗菌活性

合成metallodrugs筛选对两种革兰氏阴性(他们的抗菌活性大肠杆菌和美国flexneri)和两个革兰氏阳性(枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌)菌株,这项研究的结果发表在表2。所有的金属配合物比标准药物Imipenem不活跃,然而,他们表现出温和的抗菌活性。复合5(Pd(1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲)(产后大出血₂- - - - - -o-methoxyphenyl) Cl₂)显示最大活动而化合物3(Pd(1,3 -二(2-methoxyphenyl)硫脲)(产后大出血₂- - - - - -p甲苯基)Cl₂)是至少五合成化合物的活性化合物。抗菌结果表明,变异的膦配体活动改变了很多。通常,化合物的三级丁,昊图公司甲苯基和帕拉甲苯基团体活动更少比化合物有三苯基膦和二苯基-o-methoxyphenyl组。

4所示。结论

五heteroleptic Pd (II)配合物被合成和元素分析,红外光谱,¹H NMR和配体硫脲衍生物也被单晶x射线衍射的特征。合成的化合物都表现出温和的抗菌活性的四株细菌。细胞毒性筛选和DNA结合的相互作用表明,化合物有前途的抗癌潜力。

额外的数据

配体的晶体结构分析数据1,二(2-methoxyphenyl)硫脲与剑桥晶体沉积数据中心,CCDC)没有。929755年控烟条例。复制这些信息可以获得免费的导演,控烟条例,12联盟路,卡马西平1 ez、英国剑桥(传真:+ 44 1223 336 033;电子邮件:(电子邮件保护)或http://www.ccdc.cam.ac.uk)。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

作者非常感谢巴基斯坦高等教育委员会提供的财政援助的研究工作。