聚（氨基）镍（II）络合物的电位和血液血浆模拟研究氨基酰胺戊烯配体：计算机辅助金属类药物设计

摘要

用N，N'-DI（氨基乙烯）-2,6-吡啶二羰基胺（L1），双 - （N，N-二甲基乙基）-2,6-吡啶二甲酰酰胺（L2）和N，镍（II）的热力学平衡已经在25℃和0.15mol DM的离子强度下研究了N'-Bis [2（2-吡啶基） - 甲基]吡啶-2,6-二羧酰胺（L3）。^-3通过玻璃电极电位计量。添加到血浆模型中添加的质子化和形成常数预测Cu（II）有效地竞争这些配体的Ni（II），Zn（II）和Ca（II）在活的有机体内．

1.介绍

金属离子可能是酶活性位点的一部分，稳定蛋白质的大分子结构，并影响酶或膜来控制细胞代谢[1］.长期以来，镍一直被认为是四种不同类型的酶催化中心的基本成分，即植物中的脲酶、氢化酶、CO脱氢酶和某些细菌菌株中的甲基CoM还原酶[2］.多年来，人们对能够模拟金属蛋白活性位点的复合物的研究产生了极大的兴趣。

我们最近研究了Cu的溶液化学²⁺、锌²⁺, Ca²⁺与N,N ' -二(氨基乙烯)-2,6-吡啶二羰基胺(L1)，双-(N,N-二甲基乙基)-2,6-吡啶二乙酰胺(L2)和N,N ' -二[2(2-吡啶基)-甲基]吡啶-2,6-二乙酰胺(L3)(图1)，可能用作铜基抗炎药，治疗类风湿性关节炎[3.那4.］.锌²⁺和加利福尼亚州²⁺是否包括在研究中，因为它们是高浓度的在活的有机体内所以Cu的潜在竞争对手²⁺．电位测试结果表明，铜(II)与这些配体均形成稳定的配合物。血浆模拟研究表明L3在调动Cu方面表现更好²⁺比l1和l2。小鼠的生物分布试验表明，这些配体的铜（II）络合物比杰克逊等人研究的那些生物半衰期要长得多。[5.］.

虽然血浆中游离镍(II)的浓度可以忽略不计[2[镍的高摄入量会影响铜（II）抗炎剂的给药的浓度。考虑到这一点，我们研究了溶液中所有这三种配体系统的镍（II）络合物。电位测量术用于计算与Ni的这些配体的形成常数²⁺血浆模型用于预测金属改变先前研究的铜配合物的生物利用度的能力[3.那4.］.

2.实验

如前所述合成配体L1，L2和L3 [3.那4.］.它们的特征在于光谱和通过元素分析。

在玻璃蒸馏水中制备所有用于电极的溶液，该溶液在惰性气氛下煮沸并冷却以除去溶解的二氧化碳。将重结晶NaCl用作背景电解质，离子强度为0.15mol DM^-3(Cl^-）。镍（II）氯化镍，HCl，NaOH和EDTA（Merck）可商购获得和分析等级。这些无需纯化即可使用这些。0.1摩尔DM^-3从默克滴三醇安瓿中制备NaOH和HCl溶液，并分别用邻苯二甲酸氢钾(KHP)和四硼酸十水钠(硼砂)进行标准化滴定。将氢氧化钠溶液与标准盐酸溶液进一步标准化。使用Gran方法，酸碱滴定法也用于检查氢氧化钠滴定溶液的碳酸盐污染[6.］.标准化溶液在配制后的短时间内使用，一旦有碳酸盐污染的迹象就丢弃。

在纯化氮气的惰性气氛下，在25℃下使用辐射计PHM 84研究pH计和由计算机控制的Metrohm Dosimat 665活塞滴管，进行电位滴定。pH计配备了Metrohm 6.0222.100玻璃电极，其斜率由缓冲线和响应截距确定，,决心原位．在浓度范围3×10的pH范围内进行滴定在pH范围内进行^-4-1×10^-3 mol dm^-3在金属离子与配体的比率为1:1和1:3之间。使用ESTA计算机程序对数据进行分析[7.］.在实验的基础上，尝试了各种形态模型-bar和条曲线。水的电离常数(p）使用的是13.73。配体的质子化常数和Ni（II）系统的总形成常数使用如下所述的一般表达计算： 在哪里那， 和为配合物中各组分的化学计量系数。

使用由10个金属离子和5000多个配体组成的血浆平衡数据库进行血浆建模[8.］.在数据库中加入了本研究确定的质子化常数和Ni(II)形成常数。该数据库与血浆的典型成分浓度一起使用[8.]计算系统的系统和等离子体动员配体的血浆动员指数（PMI）。这是使用ECCLES（大平衡系统中的组成浓度）的评估来实现的[9.］.PMI是一种衡量配体将金属离子从蛋白质结合形式移动到低分子量形式的能力的衡量标准。它是由

3。结果与讨论

3.1。电位测量

对应于L1，L2和L3的吡啶基氮和末端氨基对应的三种可测量的酸解离（质子化）常数在表中给出1．第一质子化常数对应于末端胺或吡啶氮的质子化。pK._一种吡啶和2-甲基吡啶的值分别为5.34和6.14，[10.]虽然在2-甲基吡啶中引入羰基导致a2.66的价值[11.］.因此，A.4.62的L3是合理的。比较L1和L2，可以预期在L2中添加两个甲基以增加通过甲基感应效应。然而，在水溶液中，水化的熵超过了导致观察到的感应效果的L1 >L2 [12.］.由于每个配体是对称的，所以可以预期第二质子化常数与第一质子化常数相同，．然而，第二质子被添加到已经质子化的配体中，因此电子排斥力使得添加第二质子更加困难。此外，还有熵因素;对于第一个质子化步骤，有两个等同的位点可用，但是对于第二个质子，只有一个站点，另一个站点已经被占用。杰克逊等人。报道和n，n'-bis [亚基乙基]乙醛的值，即h₂N-CH.₂-ch.₂-nh-c（o）-c（o）-nh-ch₂-ch.₂nh₂，（和)和N,N ' -bis[2-(二甲氨基)乙基]乙二胺，即Me₂N-CH.₂-ch.₂-nh-c（o）-c（o）-nh-ch₂-ch.₂nme₂，（和）[12.］.第三质子化常数的低值（对应于L1，L2和L3的中央吡啶基氮的2.03,1.74和1.98，是由于电子排斥效应和相邻酰胺群的基础弱化效果13.］.因此，可以预期，当两个酰胺基团存在时，L1、L2和L3中中心吡啶基氮对应的质子化常数会进一步降低。

复杂的形成（-bar）和去质子化（-bar）函数[3.那4.那14.那15.源自实验数据已被用于可视化实验数据并决定物种模型。这-bar函数测量每个金属离子结合的配体数量-bar表示金属离子络合时释放的质子数。这两个功能是由参与组分的自由浓度和总浓度以及配体的质子化常数得出的。经典复形形成函数的水平应该是a-Bar值1用于单核毫升M1种形成。然而，与理想行为的偏差指示溶液中发生的不同的样本。数字2（a）显示-bar功能绘制了pl对于Ni（II）-L1。这-bar不在1水平，表明ML不是溶液中唯一的物种。不同金属与配体比例的曲线的分裂是由于多核或质子化物种的存在，而曲线的扇形背面表明羟基和/或混合羟基物种的形成。在所有三个体系中观察到相同的模式，这是典型的酰胺配位。

这酒吧的功能(图2（b）)在pH为4.5时，即络合开始时升高，并由0升至约2.7 (-bar > 2)表明，由于络合作用，大约释放了3个质子。这- 函数测量在没有金属离子的情况下将与配体结合的平均质子数。在pH> 9下观察第四质子的释放，也发现了L2系统。在pH6.2的L3系统中观察到酰胺基团的早期金属辅助脱质，从而形成CULH_-1和/或CuLH_-2．

使用esta课程的电位数据分析[7.]给出了由MLH组成的Ni(II)-L1和Ni(II)-L2系统的两个模型_-2, MLH_-1，以及如表所示所示的ML或MLH1．这就给决定最好地描述系统的模型带来了困难。两种模型均具有较低的标准差和哈密顿量- 就统计标准而言，同样地描述了实验数据，并且还涉及统计标准以及化学原因。然而，由于拆分而​​有利于MLH的模型-bar曲线低pH值，图2（a）．没有MLH物种，曲线应在低pH下叠加。对于L2，高标准偏差（0.38）β_110.也支持模型1的选择。重复滴定的重现性，低标准偏差和汉密尔顿-因素，以及理论和实验的络合物形成和去质子化函数之间的极好一致性，为这些系统的结果提供了信心。

地层常数(logβ_pqrs)为MLH, ML, MLH_-1，和mlh._-2Ni(II)-L体系的配合物如表所示1．这些值低于Cu(II) -L1、Cu(II)-L2和Cu(II)-L3系统的相应值[3.那4.］.还发现Zn（II）和Ca（II）与这些系统形成合理稳定的配合物，但它们的稳定性低于Ni（II）的稳定性。稳定性Cu（II）> Ni（II）> Zn（II）> Ca（II）的顺序如预期的[16.］.虽然Ni（II）是弱酸而不是Cu（II），但是这种必需金属离子的高摄入可能会破坏或改变作为抗炎剂施用的铜配合物的生物利用度。图中给出的形态分布曲线3（a）显示L1的7.4的生理pH下物种的混合物，并且对于L2也观察到这一点，而L3显示MLH_-2在如图所示的pH值下为优势种3（b）．我们认为这是其中的原因，是L3的预成型结构，便于金属辅助酰胺的助剂。

根据表中给出的电位数据1，我们提出了溶液中不同物种可能的结构，图4.．本研究中的配体基于已添加两个乙烯键的吡啶-2,6-二羧酰胺部分。曾经脱质，吡啶-2,6-二羧酰胺单位应是平面的，并在各种金属配合物中保持平面性[17.-19.］.基面由N定义_氨基-N_PY-N_氨基配体的协调。中央吡啶氮作为酰胺配位的锚，并且它也是与金属配位的第一个，因此允许金属靠近酰胺电离。MLH物种的两种可能性如图所示4.（a）和4.(b).在两个结构之间，图(a)似乎更有可能是配位几何，因为当两个羰基氧都配位时，图(b)会被吡啶部分的刚性破坏稳定。随着pH值的增加，随着Ni(II)引起酰胺质子的电离，Ni(II)配位由Ni - o过渡到Ni - n。从四种提出的ML结构，图4.(c) -4.（f），数字4.（f）是有利于形成的两个5元螯合物环。至于ml._-1、构造图4.（g）优先于数字4.(h)和4.(i). Brooker等人研究了2,6-双(1-丙碳酰胺-3-氨基)吡啶(一种五氮供体配体)，与我们研究中的配体类似[20.那21.］.在固态中，Ni（ii）具有具有四个配位氮素供体原子的方形平面几何形状。来自末端氨基的第五氮是不开样和质子化的。我们为MLH提出了类似的几何形状_-2L1-3的种类与一个未配备的末端氨基/吡啶组，图4.（j）。在固态中，据报道，Ni（II）-L3系统以形成三核复合物作为主要物种和具有四个氮供体配位布置和未使用的末端吡啶基团作为次要物种的单体复合物[17.那22.］.

3.2。血液等离子体仿真

为了确定在活的有机体内通过L1，L2和L3调动Ni（II），血液等离子体模拟[8.那9.用于估计这些配体动员Ni（II）的能力。这是通过使用血浆的热力学模型计算配体的等离子体动员指数（PMI）来完成的。通过配体的金属离子的PMI定义为由配体引起的金属离子的低分子量（LMM）复合物的总浓度的分数增加。这考虑了血浆模型中存在的配体和所有内源金属离子和低分子质量配体之间的竞争。在计算PMI曲线时，已经使用了EECLES模型[3.那4.]，其中加入了电位测定的形成常数。

检查数字5.表明L3在动员血液血浆中的Ni（II）非常差，实际上动员显着更多的Cu（II），Ca（II）和Zn（II）。L1和L2观察到类似的趋势。选择性因子是根据欧文 - 威廉姆斯系列的顺序Cu（II）/ Ca（II）> Cu（II）/ Zn（II）> Cu（II）/ Ni（II）[16.］.

L1-3的Ni（II）的动员不良是因为配体优先与Cu（II），Ca（II）和Zn（II）结合。与Cu（II）的优先结合是可以理解的，因为Cu（II）形成比Ni（II）更稳定的复合物。然而，Ni（II）形成比Zn（II）和Ca（II）更稳定的复合物。体内，Ca（II）和Zn（II）的自由浓度为10^15.和10^9.比Ni（II）的自由浓度大的时间和这种较高的浓度意味着它们能够从其复合物中取出Ni（II）。总L3浓度为3.1mmol DM^-3，Ni（II）的PMI非常低（<0.1），这意味着使用该配体以使Cu（II）的用作抗炎剂不会影响必需金属离子的形态Ni（ii）．但是，它们会影响CA（II）和Zn（II）的形态。

4.结论

配体L1、L2和L3对Cu(II)的选择性比Ni(II)高，这是由于Cu(II)易于脱质子化酰胺氮基。吡啶基和吡啶氮的刚性作为锚定增强了在Ni(II)离子存在时酰胺质子的电离。通过与文献资料的比较，提出了不同菌种在溶液中的可能几何形状。血浆模拟表明，使用这些配体作为抗炎剂不会对Ni(II)的形态形成产生不利影响。然而，Zn(II)和Ca(II)的形态将受到不利影响。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

承认

作者要感谢开普敦大学进行财务支持。

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