文摘
钯(II)和Pt (II)配合物的合成了乙嘧啶和甲氧苄氨嘧啶和元素分析、紫外可见、红外光谱和核磁共振光谱。复合物被制定为四坐标广场平面物种包含两个分子的药物和两个氯或硫氰酸离子。金属离子的配位的嘧啶氮原子光谱分析证实了药物。抗菌活性的复合物筛选对八细菌隔离。他们显示不同的活动增强的抑制活性金属配合物显示超过甲氧苄氨嘧啶或乙嘧啶。乙嘧啶的Pd (II)配合物显示了独特的抑制活性铜绿假单胞菌和b、,没有其他配合物或药物显示对这些细菌分离株的任何活动。麦克风和MBC决定透露,这些Pd (II)配合物是最活跃的。构效关系表明,Pt (II)配合物含有氯离子更活跃,而对于Pd (II)配合物含有硫氰酸离子显示增强的活动比含氯离子。
1。介绍
有效的发现群嘧啶对叶酸的文化明显的拮抗作用乳酸杆菌(1)导致乙嘧啶和甲氧苄氨嘧啶的发展。乙嘧啶是发达国家通过杰出的英尺的指引下有机合成生化因素(2]。额外的修改导致甲氧苄氨嘧啶的合成,抑制细菌的二氢叶酸还原酶和其他diaminopyrimidines及其后果选择抗菌剂(3- - - - - -5]。甲氧苄氨嘧啶是一种广谱抗菌素,也表现出抗活动(6]。由于集约使用和滥用,电阻出现了对甲氧苄氨嘧啶(7]。
开发抗菌药物之一,被誉为二十世纪最伟大的医学成功故事(8]。目前,抵抗抗菌药物已成为全球公共卫生问题(9- - - - - -15]。在寻找新的抗耐药药物的疾病,使用金属配合物已经收到了极大的关注(16- - - - - -24),导致各种令人兴奋的和宝贵的药物等独联体-platin [24]。研究正在进行中在癌症等领域25- - - - - -27)、糖尿病(28- - - - - -32],关节炎[33),磁共振成像(34],metal-mediated抗生素,抗菌,抗病毒,抗寄生虫和辐射敏化剂(35- - - - - -38]。在继续我们的努力39- - - - - -44开发金属疗法药物,合成,表征和抗菌研究甲氧苄氨嘧啶和乙嘧啶。
2。实验
2.1。材料和物理测量
所有试剂和溶剂均为分析纯,使用前未经纯化。元素分析进行了优秀的元素分析仪。熔点测定得到Gallenkamp熔点测定仪。摩尔电导率测量(103? M方案在二甲基甲酰胺)是获得CON 6 / TDS 6电导率/ TDS计。配合物的红外光谱谱记录为KBr丸优秀的典范2000范围4000 - 370红外分光光度计?厘米1。配合物的电子光谱被记录在一个优秀的λ25分光光度计。的1在DMSO-d H光谱6在Varian-NMR-vnmr s400进行并记录?MHz光谱仪25°C,使用高功率质子解耦,和脉冲序列:s2pul。DMSO-d质子的化学变化6被引用DMSO-d6(1核磁共振,(DMSO) = 2.49 ? ppm)。化学变化相对于四甲基硅烷质子共振。竞购2(COD)2和PdCl2(CH3CN)2准备按照文献程序(45,46]。
2.2。合成的金属配合物的类型[M(左)2Cl2]
一个解决方案包含1 ?更易与相应的金属盐(竞购2(COD)2,0.260 ? g)和(PdCl2(CH3CN)2,0.374 ? g)被添加到无色的解决方案甲氧苄氨嘧啶(2 ?更易,0.508 ? g)或乙嘧啶(2 ?更易,0.497 g)在50 ?毫升的甲醇。4的混合物是回流?h和冷却到室温,溶剂在真空移除。固体产品在CaCl干2。
2.3。合成的金属配合物的类型[M(左)2(nc)2]
一个解决方案包含1 ?更易与相应的金属盐(竞购2(COD)2,0.260 ? g)和(PdCl2(CH3CN)2,0.374 ? g)被添加到无色的解决方案甲氧苄氨嘧啶(2 ?更易,0.508 ? g)或乙嘧啶(2 ?更易,0.497 g)在50 ?毫升的甲醇。1的混合物是回流?h,紧随其后的NH的无色溶液4nc (2 ?更易,0.152 ? g)在甲醇和回流进一步3 ?h和冷却到室温,溶剂在真空移除。固体产品在CaCl干2。
2.4。抗菌研究
合成化合物的抗菌活性以及它们自由配体被区抑制技术的研究(47,48)使用金黄色葡萄球菌(写明ATCC 6538),粪链球菌(写明ATCC 29212),蜡样芽胞杆菌(写明ATCC 10702),克(-)大肠杆菌(写明ATCC 8739),克雷伯氏菌肺炎(写明ATCC 4352),变形杆菌属寻常的(写明ATCC 6830),铜绿假单胞菌(写明ATCC 19582)杆菌、(写明ATCC 14884)类型的文化来自美国类型文化集合(写明ATCC)。macrobroth稀释技术(49,50)是用来确定麦克风。麦克风是作为测试的最低浓度复合物,丝毫没有可见的细菌生长51]。样品的生物来自板块用于麦克风测试,没有明显增长,亚文化的裸奔到刚做好的穆勒辛顿琼脂培养基。MBC的方法进行Olorundare et al。52),作为抗生素的最低浓度的细菌都杀死。这些盘子是第35 - 37在孵化24°C吗?作为MBC h和结果。
3所示。结果与讨论
Pd (II)和Pt (II)配合物、甲氧苄氨嘧啶和乙嘧啶合成和元素分析、紫外可见、红外光谱、和1H和13理化性质光谱学。复合物的电导率测量表明,他们非电解质的解决方案。通常所有的小区都不溶性极性和非极性溶剂极性溶剂DMSO和DMF等协调除外。提出了配合物的分析数据表1并提出结构如图1。
(一)
(b)
(c)
(d)
3.1。红外光谱
配体和金属配合物的红外光谱进行比较和分配仔细比较。- h拉伸嘧啶NH的频率2在自由甲氧苄氨嘧啶略有改变金属配合物。在同一地区,3332 - 3461 ?厘米1,如自由配体。轻微的变化是归因于氢键和其他金属配合物共价相互作用。协调甲氧苄氨嘧啶的金属离子的影响v(C = N)伸展振动。的v(C = N)发生在1635 ?厘米1在自由甲氧苄氨嘧啶配体转移到较低的频率在所有复合物确认金属离子直接协调嘧啶氮原子。强烈的振动在2111年和2120年?厘米1在[Pd (tmp)2(nc)2]和[Pt (tmp)2(nc)2),分别是由于v(nc)伸展振动,可以归因于存在这些配合物的硫氰酸离子在协调领域(53]。乐队在复合物在该地区542 - 502年?厘米1是由于v(Pd-N)和v(Pt-N) [54]。
乙嘧啶具有四个潜在的协调网站。比较乙嘧啶和金属配合物的光谱表明,乐队由于NH的对称和不对称的拉伸模式2乙嘧啶进行频谱的只有非常轻微的复合物的变化。这表明金属离子优先债券乙嘧啶通过嘧啶的氮原子。吸收带的1629 ?厘米1光谱的乙嘧啶是归因于v嘧啶环的(C = N)。它转移到1612,1619,1639,1632 ?厘米1在[Pd (pyrm)2Cl2]、[Pd (pyrm)2(nc)2]、[Pt (pyrm)2Cl2],[葡文(pyrm)2(nc)2),分别,这是一个好迹象,乙嘧啶协调Pd (II)和Pt (II)离子通过N(1)嘧啶环的原子。著名的吸收带的出现在2112年和2107年观察到的吗?厘米1在复合物(Pd (pyrm)2(nc)2]和[Pt (pyrm)2(nc)2),但没有自由配体是由于v(nc)拉伸频率的硫氰酸离子55]。
3.2。配合物的电子光谱
络合的分裂的影响d轨道更标记为Pd (II)和Pt (II),因此他们的复合物抗磁性,其中大部分是方形的平面。钯(II)的电子光谱和Pt (II)配合物和其他广场平面复合物很容易被分配。然而,情况复杂的Pt系列(2)期望基于转换将发生在类似的能量LMCT过渡,并明确区分这两种类型的转变可能是困难的。甲氧苄氨嘧啶的Pt (II)配合物不显示任何吸收带电子光谱的可见区域,但Pd (II)配合物显示弱吸收乐队在440左右?分配到海里吗? 和吗? d d过渡的四坐标钯配合物56]。(Pd (tmp)的吸收带2Cl2(Pd)比(tmp)2(nc)2),这可以归因于更强烈的橙色(Pd (tmp)2Cl2黄色(Pd)相比,(tmp)2(nc)2]。乙嘧啶的钯配合物显示出吸收乐队在553年?海里,另一个吸收带在该地区450 - 480年?纳米复合物对应吗? 和吗? 低自旋允许d d转换(56),分别。d d过渡的铂配合物是没有见过,这可以从其明显的淡黄色色彩使MLCT乐队占主导地位,而钯的深橙色57]。所有四个配合物显示高能量吸收带大约300吗?纳米可以归因于典型的电荷转移复合物的变革(56,57)确认广场平面几何图形的金属配合物。
3.3。核磁共振光谱学的金属配合物
1甲氧苄氨嘧啶复合物的核磁共振光谱数据d6dmso显示存在的一些质子信号相比,自由甲氧苄氨嘧啶配体(58,59]。[葡文的质子核磁共振(tmp)2(nc)2]显示芳香地区整合的三个主要山峰只有三个质子d(ppm) 7.68, 7.46,和6.61吗?ppm分配(年代,1 h, H-4a,= 1.2 ? Hz), (s, 1 h, H-5b)和(s, 1 h, h - 1 b)。质子是等价的甲氧基甲基的可以观察到的一个高峰d(ppm) 1.77 ?ppm集成三个质子。在[Pd (tmp)2(nc)2)四个主要山峰也可以观察到芳香地区只有两个集成的山峰一个质子每个成功分配在δ8.25和7.96的值?ppm归因于(s, 1 h, H-4a)和(s, 1 h, H-5b),分别。的1核磁共振光谱[葡文(tmp)2Cl2),但无法解决13理化性质给有用的信息为Pd的形成(2)复杂。的协调两种不同的金属和他们的贡献在[葡文(tmp)2(nc)2]和[Pd (tmp)2(nc)2)可以看到轻微的转变的质子核磁共振光谱信号分配。
1H和13理化性质的光谱乙嘧啶(60比较的复合物。有一个重大转变对络合化学位移值。的1核磁共振光谱[葡文(pyrm)2Cl2在DMSO-d6解决方案显示化学位移7.51 (s, 1 h, H-5b), 7.26 (s, 1 h, H-3b), 6.75 (s, 1 h, H-6b)和6.55 (s, 1 h, h - 2 b)。脂肪族地区显示多个信号在2.20和1.00之间?ppm的支持存在一个乙基乙嘧啶配体,整合五质子。在[葡文(pyrm)2(nc)2),化学位移被观察到7.53 (2 h, H-5b 3 b), 7.28 (s, 1 h, H-6b)和6.98 (s, 1 h, h - 2 b)。再次,脂肪族地区显示多个信号在2.20和1.00之间?ppm支持存在一个乙基集成五质子。两个氨基乙嘧啶组表现出特征的变化,可以视为一个宽峰化学位移值在4.00 ?ppm复合物。
的13基、甲氧苄氨嘧啶的金属配合物的光谱与甲氧苄氨嘧啶自由配体(61年)的重大转变的区域协调的金属离子的影响。信号在155.91吗?ppm的配体已经在前场的转向值为153.60 ?在[葡ppm (tmp)2Cl2C6a)分配给C(2),这两个C = N嘧啶甲氧苄氨嘧啶环的碳原子。其他13基、甲氧苄氨嘧啶的信号被观察到136.69 ?ppm分配给季碳C (5 a, C5b), 106.59 ?5 ppm C (1 b, b), 60.99 ?分配给C7a ppm,山峰在56.64和32.99吗?ppm分配给C (3 b 2 b, 4 b)和CH3连着的氧甲氧基。的13[葡文(tmp)的理化性质2(nc)2]和[Pd (tmp)2(nc)2][葡文的都比这更高峰(tmp)2Cl2),可能由于存在硫氰酸nc组协调球体的复合物。共振在162.77和160.68吗?在[葡ppm (tmp)2(nc)2),在163.10和160.51吗?ppm (Pd (tmp)2(nc)2)相应的C = N (C2a C6a)甲氧苄氨嘧啶配体在前场的转移,这可以归因于协调金属嘧啶环的氮。季碳C5a, C5b化学位移发生在155.94和153.53吗?在[葡ppm (tmp)2(nc)2),在154.83和153.72吗?ppm (Pd (tmp)2(nc)2]。在135年达到顶峰的存在吗?ppm的复合物是一个迹象表明硫氰酸离子存在于复杂的通过氮和协调。高强度的峰值的56.67和56.68吗?在[葡ppm (tmp)2(nc)2]和[Pd (tmp)2(nc)2)被分配给甲氧基碳,峰值为60.85 ?在[葡ppm (tmp)2(nc)2和60.84吗?ppm (Pd (tmp)2(nc)2)被分配到亚甲基C7a,最后峰在33.19和33.58吗?ppm是分配给CH3脂肪族的地区。
的13铂配合物的理化性质的乙嘧啶给更多的信息分配必要的信号并确定配合物的可能结构。的光谱[葡文(pyrm)2Cl2),163.83的单线态共振是分配给碳原子的C = N嘧啶环;有一个重大的在前场的转变的影响可能是由于Pt (II)离子协调。峰值为159.43 ?ppm是分配给C5a。苯基环碳C1b-C6b中可以看到的范围133.58 - -107.10 ? ppm。脂肪族地区由两个峰在26.44和13.59吗?ppm分配给亚甲基甲基,乙基乙嘧啶配体的分别。[Pt (pyrm)2(nc)2)表现出类似的趋势13理化性质谱;单线态峰值为164.34 ?ppm被分配到C(2)乙嘧啶。硫氰酸盐的碳是观察到134.02 ?ppm (62年,63年]。乙嘧啶苯基环上的碳原子被发现在133.34 - -107.65的范围? ppm。脂肪族地区由29.93和25.62之间复杂的山峰?ppm,表明存在一个亚甲基组。
3.4。金属配合物的抗菌检测
配合物显示不同的抗菌活性对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌隔离(表2)。最高的抑制区34吗?mm是记录(Pd (tmp)2Cl2]B。昙花,。所有Pd和Pt复合物对甲氧苄氨嘧啶的活跃E。杆菌和P。寻常的。抑制不同的区域之间28和32 ?毫米和16 ?毫米甲氧苄氨嘧啶药物所示。甲氧苄氨嘧啶及其复合物是不活跃的反对P。绿脓杆菌和B。、。甲氧苄氨嘧啶的复合物,Pd (tmp)2(nc)2似乎最不活跃,抑制E。杆菌,年代。粪,和P。寻常的。还必须指出,这可能是最不活跃的,但只有复杂的甲氧苄氨嘧啶显示27的抑制区吗?mm对年代。粪而其他三个配合物没有任何可见的抑制。甲氧苄氨嘧啶复合物的结构活性关系表明,Pd (II)和Pt (II)配合物含有氯离子是最活跃的。他们是活跃的反对两种革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌三个分离株与Pt复合物,[葡文(tmp)2Cl2],显示区域对五种细菌抑制隔离相对高于Pd (II)复杂,(Pd (tmp)2Cl2]。但是必须指出的是,高区抑制可能没有透露对某些特定的复合抗菌剂走强,因为这可能是归因于因素如抗菌药物的扩散速率,对细菌分离株的数量在一定的琼脂溶液(64年]。
细菌分离株的抑制乙嘧啶复合物的相对不足的复合物的甲氧苄氨嘧啶(表2)。然而,结果表明,Pd (II)配合物的乙嘧啶(Pd (pyrm)2Cl2]和[Pd (pyrm)2(nc)2),区域抑制30 - 33吗?mm对P。绿脓杆菌和14和33吗?mm对B。、。没有一个复合体的甲氧苄氨嘧啶和甲氧苄氨嘧啶和乙嘧啶显示对这些细菌隔离任何可见的活动。最高的抑制区33 ?mm是观察(Pd (pyrm)2(nc)2)对P。绿脓杆菌和K。肺炎。乙嘧啶抑制六细菌分离株的生长而抑制细菌四三个金属配合物隔离,而[葡文(pyrm)2Cl2)抑制只有三个细菌隔离。甲氧苄氨嘧啶金属配合物,包含氯离子的配合物通常比与nc离子表现出更好的抗菌活性。乙嘧啶金属配合物,nc的阴离子离子选择增强的活动。的最小抑制浓度(麦克风)和最小杀菌浓度(MBCs)的化合物进行了评估和提出了表3和4,分别。这表明乙嘧啶的Pd (II)配合物比工党更活跃(II)配合物的甲氧苄氨嘧啶或乙嘧啶。MIC值最低的0.31 ?毫克/毫升记录Pd复合物:[Pd (pyrm)2Cl2)对K。肺炎和[Pd (pyrm)2(nc)2)对年代。葡萄球菌。的复合物也有麦克风值0.63 ?毫克/毫升反对年代。葡萄球菌和B。、(Pd (pyrm)2Cl2]在[Pd (pyrms)2(nc)2)值对B。、和K。肺炎。MBC值对这些细菌隔离也指示高抗菌活性最低。
4所示。结论
我们报告的合成、表征和抗菌研究Pd (II)和甲氧苄氨嘧啶和乙嘧啶的Pt (II)配合物。复合物形成的四坐标广场平面物种组成的两个甲氧苄氨嘧啶或乙嘧啶分子和两个氯或硫氰酸离子。复合体的特征元素分析,电子、红外光谱和核磁共振光谱。光谱分析证实了金属离子对药物的协调通过嘧啶氮原子。配合物的抗菌检测显示不同的活动,但是他们比药物更活跃。麦克风和MBC决定表明,Pd (II)金属配合物是最活跃的。
承认
作者承认GMRDC的财务贡献,黑尔堡大学。