协调动力学和协调机制的一种新型的抗凝剂枸橼酸二乙酯与Ca^{2 +}离子

文摘

枸橼酸乙酯(等₂Cit)是一个新的潜在的抗凝剂。协调动力学和协调机制等₂Cit与Ca^{2 +}离子和pH值的影响复杂的检查。结果是相对于传统的抗凝剂柠檬酸钠(Na₃Cit)。反应顺序(n)等₂Cit和Na₃Cit与Ca^{2 +}分别为2.46和2.44。反应速率常数(k)120年和289年L·摩尔⁻¹·年代⁻¹。逆反应速率常数()是0.52和0.15 L·摩尔⁻¹·年代⁻¹,分别。这是表明的协调能力等₂Cit与Ca^{2 +}Na是弱于₃Cit。然而,离解率的钙复杂等₂Cit的速度比Na₃Cit。pH值增加加速复杂的离解率和改善其抗凝作用。的等₂Cit复杂与钙合成和元素分析、XRD、ir、¹H NMR和ICP。这些特征表明,羧基和C-O-C等₂Cit与Ca协调^{2 +}在双齿的方式1:1比例协调;也就是说,复杂的七₂Cit成立。考虑到七₂Cit Ca发布^{2 +}比那更容易₃Cit,钙的解决方案并不需要静脉输液使用等₂Cit抗凝与使用Na₃Cit。因此,低钙血症和高钙血症是可以避免的。

1。介绍

必须添加到透析液抗凝防止血液凝固在体外(在透析机器)。柠檬酸钠(Na₃Cit)是一个重要的抗凝剂用于临床1- - - - - -3]。然而,使用钠₃Cit作为抗凝剂容易引起低钙血症和高钙血症(4,5因为螯合能力强的Na₃Cit与Ca^{2 +}离子。鉴于这种能力,形成螯合物的分解代谢CaCit在活的有机体内需要30分钟。使用钠₃Cit也消极地影响凝固的维护稳定的高危出血患者在活的有机体内,这很容易导致低钙血症等并发症透析过程中或之后。

我们组曾合成一个新的抗凝剂(6),即枸橼酸二乙酯(等₂Cit)。的抗凝机制等₂Cit是基于Ca的形成^{2 +}与等₂Cit。这形成减少Ca^{2 +}血液中浓度,抑制凝血酶原转变为凝血酶,从而影响抗凝的效果。大型的立体效应等₂Cit削弱了Ca的协调^{2 +}离子与钠₃Cit。因此,低钙血症和高钙血症可以避免使用等₂Cit作为抗凝剂(7]。血气分析的频率也可以减少通过不断的静脉血病人监测血清钙水平,可以帮助减轻病人的痛苦和护士的工作量。

复杂的稳定性等₂Cit与Ca^{2 +}(七₂比CaCit (Cit)据报道,弱8]。在pH值7.4和37°C,稳定常数(' s)是七CaCit 1988和231₂Cit。然而,当等几个问题仍然未得到解决₂Cit用作抗凝剂。这些问题包括反应动力学等₂Cit与Ca^{2 +}和协调的反应机制,以及复杂的组成和特征。因此,协调动态等₂Cit和Na₃Cit与Ca^{2 +},以及影响因素进行了研究。潜在的协调原则也被提出。

2。材料和方法

2.1。仪器和试剂

使用的仪器如下:CHN-O -快速类型元素分析仪(Foss-Heraeus公司),力量是500核磁共振(NMR)谱仪(CDCl₃溶剂和TMS内部标准),nicolet - 170 SX型傅立叶变换红外光谱仪,/ max 2400 (Rigaku) x射线衍射仪、电感耦合等离子体发射光谱法(ICP)系统(美国私募股权公司),PHS-3C酸度计(上海精密&科学仪器有限公司,有限公司,中国),和氯化钠喷射系统(武汉滨湖双钩起重机制药有限公司,中国)。

使用的所有化学试剂均为分析纯。等₂Cit准备在我们实验室(纯度99.3%)(6]。

2.2。实验方法

2.2.1。反应速率常数等₂Cit和Na₃Cit与Ca^{2 +}

CaCl₂和等₂Cit的解决方案(2.0更易/ L)和混合就做好了准备。calcium-ion-selective电极被用来确定混合溶液的电极电位的变化与反应时间的pH值7.4和37°C下搅拌。结果是然后比较与Na₃Cit。

钙离子选择性电极的线性回归方程(电极电位和吗是- p (Ca^{2 +})。Ca的浓度^{2 +}((Ca^{2 +}))时间也计算。鉴于CaCl₂混合了Na₃Cit或等₂Cit (1: 1), Ca的反应^{2 +}与钠₃Cit或等₂Cit是平等的在溶液中7),可以建立使用下面的反应速率方程来表示反应速率: 在哪里反应速率常数和吗是反应顺序。假设Ca的数量吗^{2 +}消失的物质浓度时间,也就是说,(Ca^{2 +}),可以通过安排以下公式(1):

后双方的对数

的情节与,我们可以计算曲线的切线斜率,这是不同的反应速率。公式(3)显示一个线性关系和(Ca^{2 +})。的图在(Ca^{2 +}),直线的斜率是反应顺序,而拦截。

2.2.2。pH值对反应速率的影响

系统的pH值调整到6.0,7.4和8.0。然后,pH值的影响和是确定。

2.2.3。二乙酯的合成柠檬酸钙复杂的晶体

关于无水CaCl 1.665 g(15更易)₂完全溶解在水中。然后,1.241 g(5更易)等₂Cit在慢慢慢慢地搅拌。pH值调整到7.0后获得一个无色、透明的解决方案。解决方案是密封塑料包装上打洞,然后放在烤箱在37°C缓慢挥发和结晶。过滤沉淀无色针状晶体,用无水乙醇洗净,晒干,和特征。描述的方法包括元素分析、x射线粉末衍射(XRD)、傅里叶变换红外光谱(ir)、¹H NMR和ICP。

3所示。结果与讨论

3.1。反应速率方程等₂Cit和Na₃Cit与Ca^{2 +}

自由Ca的浓度的变化^{2 +}离子((Ca^{2 +}))在反应体系等₂Cit和Na₃Cit与CaCl₂如图1。迅速减少(Ca^{2 +})与长期观察从0到30年代。这一发现表明,等₂Cit或Na₃Cit迅速与Ca相协调^{2 +}。在,(Ca^{2 +}从1.0更易/ L)下降到0.49更易在Na / L₃Cit系统和从1.0到0.87(更易/ L更易与Et / L₂Cit系统。(Ca^{2 +})慢慢减少,表明系统在络合分离的动态平衡。

切线的斜率曲线上的点,即反应速率每个点的公式(2根据图),可以获得1。的图与(Ca^{2 +})(图2),直线的斜率是反应顺序(公式(3))。直线的截距在图2,如下面所示:

等的反应速率方程₂Cit和Na₃Cit与Ca^{2 +}如下:

考虑到可以直接反映了反应速率,(5)表明,Na的络合率₃Cit与Ca^{2 +}速度比等₂Cit。

Na的抗凝机制₃Cit和等₂Cit是基于钙离子(Ca的结合^{2 +}血清中),以及减少自由钙的浓度^{2 +}在等离子体干扰凝血过程达到抗凝的效果在体外(9- - - - - -11]。然而,Na的协调能力强₃Cit,尤其是作为抗凝剂,可以协调大量的Ca^{2 +}血液中离子。这种现象会导致患者的血清钙浓度较低,以及低钙血症和各种并发症(12- - - - - -15]。因此,需要补充钙抗凝过程中Na₃Cit (16]。同时,柠檬酸钙(CaCit)可以分离在新陈代谢和释放Ca^{2 +}进入人体后在透析过程中。此外,患者的血钙过多容易引起presupplementary Ca^{2 +}。因此,低钙血症和高钙血症的发生率可以减少如果我们能减少抗凝的协调能力。

反应速率等于逆时反应速率反应达到平衡,如下面所示:

上述方程可以写成如下(17]: 在哪里是反应速率常数,是逆的反应速率常数,是一个复杂的稳定常数。

在以前的一篇文章(8),值的七₂Cit和CaCit 231年和1988年在pH值7.4和37°C,分别价值观等的协调反应₂Cit和Na₃Cit与Ca^{2 +}120年和289年L·摩尔吗⁻¹·年代⁻¹,分别。根据(7),的等₂Cit和Na₃Cit与Ca^{2 +}在协调反应分别为0.52和0.15 L·摩尔⁻¹·年代⁻¹,分别。因此,分解和释放的速度^{2 +}快了七₂比CaCit Cit。上述结果表明,等₂Cit可以用Ca复杂^{2 +}并减少自由Ca^{2 +}浓度在抗凝;因此,可以实现抗凝。与此同时,外星人的络合能力₂Cit与Ca^{2 +}Na是弱于₃Cit后等。₂Cit与Ca协调^{2 +},Ca^{2 +}释放率的七₂Cit是比CaCit更快。因此,患者的低血钙症的发生是可以避免的。此外,只有少量的钙或根本不需要使用等₂Cit在透析抗凝与使用Na₃Cit。因此,血钙过多的出现可以避免使用等₂Cit作为抗凝剂。

3.2。pH值对反应速率的影响

目前,主要在临床实践是碳酸氢盐透析液和醋酸透析液体。醋酸盐透析液的pH值是一般控制保持在6.0到7.2 (18]。在[19),透析液的pH值范围是5.3 - -8.2。透析机的入口处,病人的全血的pH值在7.15和7.4之间,而透析机器出口的pH值在6.2和7.4之间。

在透析过程中,不同透析液的pH值变化。不同抗凝剂的酸度也不同。因此,pH值的血液透析过程也发生了变化。考虑到Na₃Cit强烈base-weak酸盐,1摩尔的Na₃Cit包含3羧酸盐的摩尔(首席运营官⁻),其中钠₃Cit是碱性的。因此,当钠₃Cit是用作抗凝,血液pH值降低,代谢性碱中毒可能随之而来。

考虑到一个外星人₂Cit分子只有一个首席运营官⁻,引起碱中毒的可能性时显著降低₂Cit是用作抗凝剂。与pH值增加从6.0到8.0,免费的(Ca^{2 +}系统(图)下降更快3pH值),因为增加中获益的电离-哦,羧基等₂Cit或Na₃Cit,进而配合Ca中受益^{2 +}。

表1显示了反应速率常数的等₂Cit和Na₃Cit与CaCl₂,以及复杂的分离率当系统的pH值6.0,7.4和8.0。复杂的反应速率和离解速率被发现与博士增加加速反应速率等₂Cit和Na₃Cit与CaCl₂因为H受到pH值⁺抑制活性H(羧基的电离等₂Cit分子,以及改变的协调反应。因此,反应速率常数和反应顺序改变。

pH值在6.0 - -8.0,pH值增加的离解速率加速复杂。与pH值从6.0增加到8.0,的等₂Cit-CaCl₂系统从0.04增加到19.8,而Na的₃Cit-CaCl₂系统从0.03增加到6.79。的离解速率复杂的协调等₂Cit和Na₃Cit与钙碱性条件下比在酸性条件下更快。因此,pH值增加等抗凝血剂等₂Cit和Na₃Cit在碱性条件下和透析的目的实现抗凝和避免透析酸中毒的发生,从而提高生存率和生活质量。

3.3。研究等₂Cit和Ca复合物

3.3.1。元素分析和Ca内容由ICP

进一步研究等的协调₂Cit与Ca^{2 +}的复杂等₂Cit与Ca^{2 +}合成了。成分分析用元素分析、ICP和结果如表所示2。等₂Cit发现七的复杂形式₂Cit与Ca^{2 +}1:1比例的协调。因此,实验值与理论值一致。

3.3.2。XRD分析

图4XRD CaCl模式吗₂和七₂Cit晶体。CaCl的衍射峰₂出现在(图2.90,4(一)),而复杂的衍射峰出现和3.02。

3.3.3。傅立叶变换红外光谱分析

的傅立叶变换红外光谱等₂Cit和七₂Cit复杂图所示5。的主要吸收峰波数如表所示3(20.]。(1)峰值为3430厘米⁻¹是由于羟基的伸缩振动七₂红移的Cit复杂,大约50厘米⁻¹多等₂Cit(3480厘米⁻¹),表明氢键。(2)羰基的吸收峰(C = O)七₂Cit分成两个峰值,1709和1624厘米⁻¹分别表示两种不同的羰基环境的协调。两峰的位置红移了大约30多个,110厘米⁻¹与羰基的吸收峰₂Cit在1736厘米⁻¹。这一发现表明,Et的羰基₂Cit是与钙离子和协调一致的羰基特征吸收峰的变化前后的协调,在报道20.]。(3)的对称伸展振动吸收峰(C-O-C) C-O-C等₂Cit在1100厘米⁻¹。然而,分成两个峰值的复杂,也就是说,在1081和1041厘米⁻¹,分别。这种现象归因于一的三个C-O-C组等₂Cit分子复杂的Ca^{2 +},C-O-C吸收是双峰和红移。(4)峰值为2982厘米⁻¹的吸收峰七甲基烃₂Cit。它没有显著改变与Et的吸收峰₂Cit甲基烃(2986厘米⁻¹)。

3.3.4。¹H核磁共振

的¹H NMR光谱等₂Cit和七₂使用CDCl Cit进行了研究₃作为溶剂,结果如图所示6。的吸收峰¹H NMR表所示4。(1)配体的质子峰和6.28 ppm消失,表明羧基参与协调反应。与此同时,氢-哦组非常活跃;它可以很容易地分离和CDCl部分或完全由氘取代₃解决方案。(2)在2.70 ppm到3.0 ppm,两组等₂Cit四重奏是ch₂C = O(图6 (b))。ch₂C = O组发生在不同的化学环境中,也就是说,1,3至₂Cit和1,5而₂Cit。两个同分异构体的物理和化学性质非常相似,所以这两个峰没有显著差异。后七₂Cit生成的化学环境等₂Cit改变,导致明显的分散和特异性2.70 ppm从3.0 ppm的两座山峰。这个结果表明,后1、3至₂Cit和1,5而₂Cit与钙离子相协调,属性差异的两种形成复合物增加相比原来的两个配体。(3)在2.70 ppm到3.0 ppm, ch的H峰₂——从2.85 ppm转向2.91 ppm,然后2.81 ppm,至2.94 ppm等₂Cit与钙相协调。这一发现是由于O哟₂与Ca协调,与红外光谱一致。(4)的峰值ppm是分配给哟₂库奇舞的₂CH₃(图6 (c))。相比之下,等₂Citppm到4.20 ppm,这个峰值的复杂ppm到4.17 ppm转移到高的领域。这一发现表明吸引电子的诱导效应的弱化O哟₂从H O原子哟₂协调与Ca。因此,H总电子密度的增加,吸收峰搬到高的领域。

元素分析、ICP、XRD、ir、和¹H核磁共振显示等₂Cit形成1:1复杂的Ca^{2 +},也就是说,CaEt2Cit。

3.3.5。协调机制

上述结果表明,Ca^{2 +}是配合等₂Cit的首席运营官和C-O-C阿等₂Cit与Ca协调^{2 +}双齿配体。两种类型的呀₂CH₃在晶体不同的化学环境中,也就是说,1,3-CaEt吗₂Cit, 5-CaEt₂Cit。然而,他们的比例仍然很难确定,因为他们相似的物理和化学性质。基于上述描述的结果,两种协调等₂Cit与Ca^{2 +}如图7。

我们排除可能的协调的羟基等₂Cit基于傅立叶变换红外光谱(图的原因5),¹H NMR光谱(图6)确认的一个羰基等₂Cit是与钙离子相协调。当一个羧基和一个库奇舞₂CH₃在等₂Cit与钙离子相协调,协调Ca -哦组和离子分离两侧中心的C原子等₂Cit(图7);因此-哦不能配合钙离子由于空间位阻。

4所示。结论

协调动力学和Et的影响₂Cit和Na₃Cit pH值在Ca^{2 +}在盐水中进行了研究。在37°C盐水,协调等的动力学方程₂Cit和Na₃Cit与Ca^{2 +}是和,分别。逆反应速率常数(与CaCl)的协调₂分别为0.52和0.15 L·摩尔⁻¹·年代⁻¹为等₂Cit和Na₃分别Cit。Ca的离解速率^{2 +}的七₂Cit是比CaCit更快。pH值的增加加速了复杂的离解。与pH值从6.0增加到8.0,的等₂Cit-CaCl₂从0.04增加到19.80,这是有利于提高抗凝效果。等₂Cit和Ca^{2 +}协调形成1:1复杂,和O原子的羧基和C-O-C等₂Cit与Ca协调^{2 +}双齿配体。等₂Cit配合Ca^{2 +},它的释放能力的Ca^{2 +}比等的吗₂Cit。因此,它不需要静脉输液时的钙用作抗凝剂,从而避免低钙血症和高钙血症是由于Na₃Cit。总的来说,等₂Cit是一个更好的比钠抗凝₃Cit。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(30871164)和科技国际合作项目中国西安交通大学。

引用

1. Z.-H。张和h . y .倪”区域枸橼酸抗凝疗效和安全性在危重病人进行连续肾脏替代治疗,”重症监护医学,38卷,不。1、精神分裂症一般,2012页。视图:谷歌学术搜索
2. b . Szamosfalvi s Frinak, j .绮”自动区域枸橼酸抗凝:技术壁垒和可能的解决方案,“血液净化卷,29号2、204 - 209年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. n . Patnaik r·k·Ratho Mishra, a . Chakraborty和v . k . Sakhuja”比较的乙二胺四乙酸、柠檬酸钠抗凝血剂收集样本的巨细胞病毒pp65抗原检测在肾移植受者疑似巨细胞病毒疾病,”病毒学杂志》的方法,卷147,不。2、319 - 321年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. Y.-J。廖,l·张,p .傅“简化区域枸橼酸抗凝对含钙venovenous血液滤过的替代解决方案,使用“肾脏透析移植补充2卷。27日,第205 - 205页,2012年。视图:谷歌学术搜索
5. j . Buturović-Ponikvar j . Gubenšek, r . Ponikvar“柠檬酸单针血液透析抗凝:安全性和有效性,”治疗Apheresis和透析,9卷,不。3、237 - 240年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. y Ou, j .汉b . Chen等人“合成和表征和抗凝剂枸橼酸二乙酯的性质,“亚洲化学杂志,24卷,不。11日,第4960 - 4953页,2012年。视图:谷歌学术搜索
7. x z陈,陈,姚明,b . Gui, y Ou, j·欧阳,“抗凝柠檬酸二乙酯及其与柠檬酸钠在动物模型中,“血液净化,33卷,不。1 - 3,30-36,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. y Ou, b . Chen彭h, s。Gui, X.-Q。姚明,和人类。欧阳,“热力学特性的二乙酯柠檬酸钙复杂、影响因素复杂的稳定,”亚洲化学杂志,24卷,不。10日,4717 - 4722年,2012页。视图:谷歌学术搜索
9. 问:唐,L.-M。张,b。邹,h . Yu,杨绍明。关铭他,“当地的柠檬酸在体外抗凝剂、低分子量肝素和肝素在高危出血倾向患者接受血液透析的疗效和安全性,”上海医学,30卷,不。12日,第901 - 898页,2007年。视图:谷歌学术搜索
10. m . Antoničj . Gubenšek j . Buturović-Ponikvar, r . Ponikvar”比较枸橼酸抗凝血浆置换过程中与不同的替代解决方案,“治疗Apheresis和透析,13卷,不。4、322 - 326年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. h . m . Oudemans-Van Straaten, r . j . Bosman, m .库普曼斯et al .,“连续venovenous枸橼酸抗凝血液滤过,”危重病医学,37卷,不。2、545 - 552年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. j·a·克拉克·g·舒尔曼和t . a .全脚掌”区域柠檬酸的安全性和有效性在8个小时的持续低效透析抗凝,”临床美国肾脏病学会杂志》上,3卷,不。3、736 - 742年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j . Kozik-Jaromin诉尼尔,Heemann, b . Kreymann和j·伯勒尔,“柠檬酸药物动力学和钙水平的高通量透析期间局部枸橼酸抗凝,”肾脏透析移植,24卷,不。7,2244 - 2251年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 困扰r . Palsson、k·a·拉利伯特和j·l·奈尔斯”选择的替代解决方案和抗凝venovenous血液滤过,”临床肾脏病学会,卷65,不。1,34-42,2006页。视图:谷歌学术搜索
15. s . Morgera m•哈斯m . Ruckert et al .,“局部枸橼酸抗凝在连续hemodialysis-acid-base和电解质平衡透析剂量的增加,“肾元,卷101,不。4,pp. c211-c219, 2005年。视图:谷歌学术搜索
16. H.-U。Meier-Kriesche, j . Gitomer k·芬克尔,t . DuBose”期间增加总电离钙比连续venovenous与局部枸橼酸抗凝血液透析,”危重病医学卷,29号4、748 - 752年,2001页。视图:谷歌学术搜索
17. K.-N。粉丝,物理化学,高等教育出版社,北京,2005。
18. Y.-S。Yu”面临的问题今天的腹膜透析治疗,”肾病和透析和移植》第六卷,没有。11日,第559 - 555页,2002年。视图:谷歌学术搜索
19. a . Schwarzbeck l .瓦格纳h . Squarr,和m .斯特拉赫”在透析器凝血透析液pH值低,“临床肾脏病学会,7卷,不。3、125 - 127年,1977页。视图:谷歌学术搜索
20. W.-Y。太阳,配位化学,化学工业出版社,北京,2004。

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