生物无机化学与应用

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体积2011年| 文章的ID525794年| https://doi.org/10.1155/2011/525794

DNA相互作用和DNA裂解研究新的铂(II)复杂的含有脂肪族和芳香族二氮配体

Nahid Shahabadi ,¹ Soheila Kashanian,¹ 马达维Maryam,¹ 和Noorkaram Sourinejad¹

学术编辑器: 克劳迪奥·m·戈麦斯

收到了 2011年7月20日

修改后的 2011年9月16日

接受 2011年9月20日

发表 2011年12月22日

文摘

一个新的Pt (II)复杂,[Pt(浸)(LL)](没有₃)₂(底是4,7-diphenyl-1 10-phenanthroline会是脂肪族二氮配体,N, N-dimethyl-trimethylenediamine),合成和使用不同的物理化学方法的特点。这个复杂的与小牛胸腺DNA之间的相互作用(CT-DNA)被吸收了,发射,圆二色性(CD)和粘度测量。复杂的结合CT-DNA intercalative模式。计算结合常数,K_b,是米⁻¹。反应的焓和熵的变化之间的复杂和CT-DNA表明范德华相互作用和氢键与CT-DNA交互的主要力量。此外,CD研究表明,邻二氮杂菲配体插入碱基对堆栈之间的双重螺旋结构的DNA。引人注目的是,这种复杂的具有分裂能力超螺旋质粒。

1。介绍

顺铂是一种最有效的抗肿瘤药物用于治疗实体肿瘤的管理,如生殖细胞肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部,膀胱癌,等等。尽管它广泛应用化学治疗剂,顺铂具有严重的副作用,如肾毒性、神经毒性、耳毒性,恶心,和emetogenicity限制的可能性获得疗效剂量强化(1- - - - - -3]。因此,大量的Pt (II)和Pt (IV)与氮含量配体复合物的主题强化生物评价旨在发展中更少的有毒和更多选择性的抗癌疗法(4,5]。dna复合物的机制和行为密切相关的尺寸,形状,intercalative配体的平面性。除了上述因素外,辅助配体在dna结合蛋白复合物的行为发挥着重要的作用。Propanediamine衍生品类型的竞购₂(N-benzyl-1 3-propanediamine)₂)作为潜在的抗肿瘤药物已报告(6]。此外,金属配合物与DNA通过非共价相互作用通常形成一个重要的子群,成员都是阳离子,通常包含的配体轴承延长疏水区域或表面(7]。近年来,polypyridyl复合物,可以在特定DNA识别和结合网站已经受到相当大的关注8]。许多努力都朝向复合物的设计包含修改bipy或苯酚的配体结合的DNA主要通过碱基对夹层(9]。这一类的例子的dna结合代理与polypyridines或1金属配合物,10-phenanthrolines(苯酚的)及其衍生物等4、7-diphenyl-1 10-phen(下降)和dipyrido[3,通透;29日,39度)吩嗪(dppz) [7]。

mixed-ligand复合物的应用允许几何形状的变化,系统地调整大小和疏水性的配体取代基及其并允许机会确定各种因素导致DNA结合的亲和力。通过系统比较mixed-ligand复杂的结合常数和热力学参数,我们可以确定贡献不同的配体的功能和大小的dna结合特性(10]。这个领域的大部分研究都集中在使用polypyridine衍生品如2,2′关于环和1,10-phenanthroline作为配体(11- - - - - -14]。

因此,设计改进药物目标DNA和调查mixed-ligand复合物的影响在结构和构象的DNA,我们使用Pt (II)复杂,[Pt(浸)(LL)]₃)₂(底是4,7-diphenyl-1 10-phenanthroline会是脂肪族二氮配体,N, N-dimethyl-trimethylenediamine)。绑定这个复杂的研究与小牛胸腺DNA (CT-DNA)研究了电子吸收光谱,荧光光谱、圆二色性的光谱、粘度测量和电泳。

2。实验

2.1。材料

4、7-diphenyl-1 10-phenanthroline(浸)N, N-dimethyltrimethylenediamine肼盐酸盐,氯化钾,硝酸,Tris-acetate-EDTA (TAE)缓冲区,过氧化氢,NaN₃,Tris-HCl从默克公司购买。双重蒸馏使用去离子水。高度聚合CT-DNA pUC19 DNA也从σ购买和使用前未经纯化。

实验在Tris-HCl缓冲区进行pH值7.2。小牛胸腺DNA的一个解决方案给的紫外吸光度比260和280 nm超过1.8,表明DNA从蛋白质充分自由。CT-DNA的股票的解决方案是由溶解的DNA在10毫米Tris-HCl缓冲区的pH值7.2。DNA浓度(单体)股票的解决方案(1×10⁻²每个核苷酸M)是由紫外分光光度计,在适当稀释样品,使用摩尔吸收系数6600米⁻¹厘米⁻¹在258纳米15]。股票的解决方案被储存在4°C和使用不超过4天。

2.2。铂的合成复杂

2.2.1。Pt (DIP)氯的合成₂(16]

Pt (DIP) Cl₂复杂(7-diphenyl浸=螯合diamin配体:4日,1,10-phenanthroline)合成了沸腾的K₂竞购₄(1.0克)和浸配体(0.5克)1.5毫升的水含0.5毫升盐酸。允许20 h后,反应混合物冷却至室温和亮绿色产品,沉淀过滤掉,用热水洗净,干下真空。产量:1.04 g (97%)。

2.2.2。合成[葡文(DIP) (LL)](没有₃)₂

Pt (DIP) Cl₂(0.08克,0.167更易)溶解在2毫升的DMF。硝酸银溶液(0.056克,0.333更易)1毫升的DMF混合添加,在黑暗中在室温搅拌过夜。沉淀过滤掉,将配体(LL = N, N-dimethyltrimethylenediamine)(0.017克,0.167更易)添加到滤液。混合物在室温下搅拌4天在黑暗中。产品是用少量的乙醇和真空下干燥。产量:0.041 g (47%)。¹CDCl H NMR (ppm₃):7.48 (Ph);H^1′(9.58);H^2′(8.07);H^3′(8.01);¹CH₂(3.03);²CH₂(1.86);³CH₂(2.46);NH₂(2.16);我(2.41)。肛交。Calc.对PtC(列车自动控制系统)_29日N₄H_30.:C, 55.32;H, 4.80;N, 8.90;发现:C, 55.11;H, 5.1;N, 8.69%。傅立叶变换红外光谱数据(Cm⁻¹):3309,2935,1664,1577,1439,548,420。

2.3。仪表

¹H NMR光谱记录使用力量皇冠DPX200 MHz(4.7特斯拉)与CDCl光谱仪₃作为溶剂。贺利氏链进行元素分析使用元素分析仪。配合物的摩尔电导测量在室温下在DMF在ELICO (CM 82 t)电导率桥。

吸光度光谱记录使用惠普分光光度计(安捷伦8453)配有恒温浴(Huber polysat cc1)。吸收滴定实验进行了配合物的浓度保持恒定(5×10⁻⁵米),而不同的DNA浓度从0到1×10⁻⁴米()。吸光度值记录每次连续添加DNA溶液后,紧随其后的是一个平衡。为了获得更多的相互作用强度的定量测定,intrinsic-binding常数,使用光谱滴定数据,确定在230海里。数据被安装(1)获得绑定常量17), 在哪里,,明显的,免费的,分别和绑定金属复杂的消光系数。特别是,被孤立的校准曲线确定金属络合物在溶液中,比尔定律。确定测量吸光度之间的比例和Pt (II)复杂的浓度,。的一块与(DNA)的斜率和一个拦截等于 ;斜率的比值是吗拦截。

粘度测量是使用粘度计(散粒AVS 450)保持在25±0.5°C使用恒温浴。DNA的浓度是固定在5×10⁵M,流时间和数字秒表测量。三个重复的平均值测量被用来评估粘度η的样本。的值相对比粘度(η/η_o)^1/3,在那里η_o和η是DNA的特定粘度的贡献没有(η_o),并在Pt (II)的存在复杂的(η)被谋害()[18]。

荧光与JASCO荧光光谱仪测量进行了6200年(FP)通过保持复杂的常数(5×10的浓度⁵米),而不同的DNA浓度从0到6×10⁵(= (DNA) /(复杂的)= 0.0,0.4,0.6,0.8,1.2)在三种不同温度(283、288、310 K)。Stern-Volmer常数()是用来评估荧光猝灭效率。根据古典Stern-Volmer方程: 在哪里和代表了荧光强度没有在冷却器的存在,分别。是生物分子的猝灭速率常数,动态猝灭常数,生物分子的生命周期没有冷却器(= 10⁻⁸)和(是饮料的浓度。

CD测量记录在JASCO (j - 810)分光偏振计通过保持DNA的浓度恒定(5×10⁵米),而不同的复杂浓度从0到4×10⁵米()。

2.4。劈理的效率

金属络合物的DNA分裂活动用琼脂糖凝胶电泳进行了研究。超螺旋质粒pUC19 DNA (50μ摩尔)溶解在三-(羟甲基)0.050摩尔methane-HCl (Tris-HCl)缓冲区(pH值7.2)包含0.050摩尔氯化钠和不同浓度的复合物(100,200,300,400μ摩尔)。的混合物在37°C孵化24小时,然后混合加载缓冲区(2μL)含25%溴酚蓝,0.25%二甲苯苯胺,30%甘油。每个样本(5μL)加载到0.8% w / v琼脂糖凝胶。电泳进行1 h在Tris-acetate-EDTA 50 V (TAE)缓冲区。这种凝胶与溴化乙锭染色在电泳后的5分钟,然后在紫外光照射下拍摄。DNA在每个分数的比例是强度的定量估计每个乐队的αInnotech凝胶文档系统(AlphaImager 2200)。加强DNA-cleaving能力的复合体,过氧化氢(100μ摩尔)添加到每个复杂(400μ摩尔)。此外,乳沟机制进一步研究利用氢氧自由基物种(4的食腐动物μL, DMSO)和单线态氧物种(100μ摩尔,南₃)。所有的实验都是在相同的条件下进行了一式三份。

3所示。结果和讨论

3.1。铂的合成和表征复杂

铂复杂,[Pt(浸)(LL)]₃)₂在你=N, N-dimethyltrimethylenediamine浸= 4,7-diphenyl-1 10-phenanthroline,合成反应的K₂竞购₄和二亚胺配体(方案1)和紫外可见、红外光谱和核磁共振光谱和元素分析的方法。

的¹H NMR标签如图1。的¹H NMR谱(图2(一个)在脂肪族)表明质子信号(0 - 4 ppm)和芳香族(7 - 10 ppm)地区。的环电流4 7-diphenyl-1 10-phenanthroline (DIP)配体与金属屏蔽由于质子nonbonded交互导致一个复杂的共振模式在低场。α质子的功能特别了一些耦合^195年Pt这信号转移到更高的领域。因此,信号的集合芳香族和脂肪族配体转移到更高的领域这是附加特征白金金属的配体。铂金的不对称结构复杂的原因,邻二氮杂菲配体的化学当量质子共振在不同的化学变化。¹自由配体H NMR化学位移和铂复杂如表所示1。Pt(2)复杂的吸收光谱图所示2 (b)。紫外线地区复杂的展览两个强烈的吸收带大约237和280 nm归因于n→π*和π→π*二氮配体的过渡。MLCT乐队在可见区域约430海里。因此,吸收光谱证实了铂建议结构复杂。Pt(2)复杂的傅立叶变换红外光谱图所示2 (c)。协调确认氮原子的存在两个乐队在548和420厘米⁻¹可转让的,(Pt-N)脂肪族和芳香族配体,感受。此外,两个乐队的出现1577 - 1664厘米左右⁻¹弯曲振动的象征- h组。- h伸缩振动的宽带也观察到3309厘米⁻¹。乐队在1439年和1577厘米⁻¹可以归因于环拉伸频率((C = C)邻二氮杂菲配体(C = N)]。乐队在2935厘米⁻¹可以分配给碳碳伸缩振动的脂肪族CH₂脂肪族配体组。

(一)

(b)

(c)

3.2。电子吸收光谱的研究

一般来说,减色性和红移与绑定相关联的复杂的螺旋intercalative模式涉及的强烈叠加交互芳香发色团之间的复杂的DNA碱基对。图3显示了Pt的紫外吸收光谱(II)复杂的没有和CT-DNA的存在。复杂的吸收强度增加(hyperchromism)明显的DNA后,这表明DNA之间的相互作用和复杂。

Pt (II)复杂可以绑定到双链DNA在不同的绑定模式的基础上,配体的结构和类型。DNA螺旋具有许多氢结合位点,可在轻度和重度凹槽,很可能Pt的组脂族胺配体(2)复杂表单氢乐队与DNA,这可能导致hyperchromism吸收光谱中观察到。另一方面,我们的铂金复杂,具有亚甲基组的脂肪族二胺配体(LL)可以通过范德华相互作用与DNA结合亚甲基组之间和胸腺嘧啶甲基(19]。增色效应也可能是由于静电相互作用带正电的阳离子和带负电荷的磷酸骨架的外围双helix-CT-DNA [20.]。名为复杂,邻二氮杂菲的完整夹层之间的配体邻碱基对sterically是不可能的,但也有一些类型的局部夹层可以设想21]。但是这需要进一步澄清的dna模式复杂的粘度测量。

计算值被发现6.6×10⁴米⁻¹。的值中描述的文学经典intercalators (ethidium-DNA 7×10⁷米⁻¹),(22)(proflavin-DNA (4.1×10⁵米⁻¹)[23)至少十级秩序高于Pt (II)的复杂。这个结果表明,碱基对之间的夹层不是Pt (II)的主要交互方式复杂的DNA。相比之下,的价值十级高于订单吗值,发现化合物与槽的模式绑定到DNA像铬(III)复合物2410-phen]或三(1)钌(II) DNA (25]。论文结果确认铂复杂强烈与DNA相互作用,这个复杂的ZnL类似的价值^{2 +}在模拟复杂条件(= 7.35×10⁴米⁻¹)置入视为一个复杂的26]。

此外,价值获得了我们复杂的低于一些铂配合物,建议intercalators和有相似的结构如[葡文(en) (5 6-Me₂苯酚的)]Cl₂(= 1.5×10⁶);[Pt (en) (3、4、7、8-Me₄苯酚的)]Cl₂(= 7×10⁵)[27]。

从结果中,我们可以推断出铂复杂的绑定DNA通过夹层和较弱的DNA结合可能出现的复杂的立体效应苯组邻二氮杂菲配体上阻碍的完整插入DNA碱基对之间的配体。这种类型的空间冲突一直还建议[俄文的绑定(NH (5 6-dmp)₃)₄]^{2 +}(28]和[(bmp)]^{4 +}(29日]。

因此,我们建议,目前铂金复杂结合DNA最有可能通过夹层,但是进一步澄清的DNA结合模式,粘度测量应该做的。

3.3。粘度的研究

众所周知,经典的有机intercalator,溴化乙锭,增加了轴向长度的DNA和越来越严格,导致相对粘度的增加。结果证实粘度测量灵敏度的DNA结合的不同模式。的值相对比粘度()^1/3(和DNA的特定粘度的贡献是在没有和在目前复杂的)对1 /策划(= (DNA) /(复杂的)(图)4)。在粘度曲线结果表明,缺乏和金属的存在复杂的粘度有显著影响DNA。特定的DNA样本的粘度增加明显的复杂。粘度的研究提供了一个强有力的论点夹层(30.,31日]。DNA的相对粘度随浓度的增加Pt (II)复杂是归因于intercalative绑定模式的复杂,因为这可能引起DNA的有效长度增加(32,33]。从本质上说,b形式的线性段DNA的长度是由堆叠的碱基对的厚度沿螺旋轴在范德瓦耳斯相互接触另一个芳香分子引入到堆栈中,因此,增加引起的DNA添加复杂的可以提供进一步支持intercalative模式铂复杂的绑定。观察,提高铂复杂的DNA浓度导致增加粘度。因此,我们可以推断出可以被视为一种DNA intercalator提到复杂。

李等人。34]表明EB的相对粘度增加DNA和图的斜率()^1/3与是0.96,这是非常接近值为1.0时预测的理论Satyanarayana et al。35]。自intercalative交互Pt (II)与DNA可以让DNA不再复杂,我们预期,DNA相对粘度的增加0和0.96之间的斜率(EB值测量)如果Pt (II)的夹层复杂要么只有一个交互模式或强于其他交互(年代)。但是在这项研究中DNA的相对粘度增加斜率为0.46和合理认为,可能是其他DNA之间的相互作用(s)和工党(II)复杂的发生和负责斜率的下降。此外,增加粘度越大观察EB Pt (II)相比,复杂的可能是由于降低后者的结合常数的DNA。这些结果清楚地表明使用一些技术来确定夹层的重要性。

3.4。荧光研究

荧光猝灭可以通过不同的机制来实现,这通常归类为动态猝灭和静态猝灭。一般来说,动态和静态淬火可以区分他们的不同温度的依赖和激发态寿命36,37]。

DNA的影响Pt (II)复杂的荧光强度如图5。如这个图所示,添加CT-DNA,观察到一个明显的降低排放强度的复杂。这意味着标题为复杂的具有与DNA相互作用。此外,发光的猝灭Pt (II) CT-DNA可能归因于复杂的光电子转移从DNA的鸟嘌呤碱基兴奋MLCT状态,报道的一些配合物(38- - - - - -40]。的情节与DNA在不同的温度下如图6。正如文献中提到的,动态猝灭或碰撞淬火要求接触flourophore和淬火硬币,兴奋的饮料。其他形式的淬火是静态的淬火,淬火和基态荧光团形成一个稳定的复杂。从游离荧光团的荧光只是观察到41]。

通过使用(2),Pt(2)复杂地层的DNA在不同的温度下(283、288和310 K)得到结果如表所示2。这些结果表明,Pt (II)的可能的淬火机制复杂的形成通过DNA是一个动态的淬火过程,因为增加了温度上升(42]。

3.4.1。结合常数和结合位点

结合常数()和绑定化学计量学(n)复杂的Pt (II)之间形成复杂的和DNA测量使用下列方程(43]:

在这里和是荧光团的荧光强度在没有在不同浓度的DNA的存在,分别。的线性方程与日志(DNA)在不同温度下表所示3。的值明确强调Pt的亲和力(II)复杂的DNA。

3.4.2。热力学研究

药物和生物分子之间的交互部队可能涉及疏水的力量,静电相互作用,范德华相互作用,氢键,等等44,45]。根据焓变化的数据()和熵的变化(),药物和生物分子之间的相互作用的模型可以得出结论46]:(1)和疏水的力量;(2)和,范德瓦尔斯相互作用和氢键;(3)和静电相互作用[47]。为了阐明复杂Pt (II)与DNA之间的相互作用,热力学参数计算。的情节与(4)允许的决心焓变化()和熵变()。如果温度不发生显著的变化,焓的变化()可以被看作是一个常数。根据绑定常数在不同的温度下,自由能量变化(可以估计(表)3;(5))由以下方程: 在哪里是在相应的温度和Stern-volmer猝灭常数吗气体常数。当我们运用这一分析Pt (II)的绑定系统复杂和CT-DNA,我们发现和。因此,范德瓦耳斯相互作用或氢键的主要力量是绑定的调查CT-DNA Pt (II)复杂,和绑定设置的模式。此外,负熵变化的结果之间的夹层Pt (II)复杂的CT-DNA基地,伴随着平移和旋转自由度的损失。

3.5。圆二色性的光谱研究

CD光谱技术用于监视的DNA构象变化的解决方案。自然DNA的观察到CD谱由一个积极的乐队在275海里由于基地叠加和消极的乐队在245 nm由于螺旋性,这是DNA在右撇子B形式(图的特征7)[48]。

[葡文(DIP)的影响(LL)](没有₃)₂复杂的二级结构的构象CT-DNA研究CT-DNA的浓度保持在5×10⁵米⁻¹在不同浓度的白金复杂10毫米三羟甲基氨基甲烷添加液的缓冲溶液,()。在复杂的正面和负面的山峰CD光谱的DNA增加(图7)。铂复杂造成的椭圆率和波长的变化是重要的和复杂的DNA的解决方案的结果,照明,之前和之后都在显著的增加存在剂量依赖的相关性和积极的和消极的双色乐队伴随着转变较低的能量(红移)。这种行为可以归因于插入碱基对之间的邻二氮杂菲配体堆DNA的双螺旋结构。此外,观察到的增色性以及增加照明显示后的椭圆率的承诺我们的铂金作为光动力治疗复杂的代理。因此,进一步的研究来验证photo-cleavage DNA的氧气的存在应该做的。

3.6。DNA分裂活动

铂复杂的程度可以作为DNA裂解剂检查使用超螺旋pUC19质粒DNA作为目标。劈理的效率的分子探测用琼脂糖凝胶电泳。环状质粒DNA进行电泳时,最快的移民将观察到的超螺旋形式(我)。如果一个链裂解,超螺旋将放松产生一个速度带切口的循环形式(II)。如果两个链裂解时,会产生一个线性形式(III)之间的迁移。铂复杂的发现促进乳沟pUC19从超螺旋质粒DNA形式(I)带切口的形式(2)通过改变浓度(100 - 400年μ米,图不是)。复合物能引起明显的乳沟的质粒DNA的浓度100μM。

最有趣的一个复杂电泳的结果发生在实验中完成的H₂O₂的乳沟,超螺旋DNA形式(I)为DNA带切口的形式(II)发生复杂的多。pUC19 DNA裂解的机理我们复杂的当时的研究通过实现各种抑制试剂。活性氧的影响对这一过程进行了测试与标准氢氧自由基清除剂(DMSO)和单线态氧清除剂(NaN₃)。DMSO(巷5图8)显著抑制DNA断裂(36 - 40%)诱导的复合物(100μ米)。有趣的是,单线态氧清除剂NaN₃未能保护DNA免受铂复合诱导乳沟几乎(车道6在图8),这表明,单线态氧不劈理机制通路发挥重要作用。总之,这些结果表明,乳沟涉及羟基自由基反应,也就是说,一种芬顿反应可能会导致这些氧活性物种的形成最终分裂DNA。

4所示。结论

我们最近调查了竞购之间的交互₂(NN)复杂(NN = 4 7-dimethyl-1 10邻二氮杂菲)(49]、[竞购₂(DIP)] [50]和[竞购₂(LL)]会= N, N - Dimethyl-trimethylenediamine [51与CT-DNA]。除了水的溶剂,确保这些配合物的溶解度,增加大量的疏水性溶剂,进而降低了DNA复合物的结合能力。在当前研究中克服了这种困难使用水溶性复杂,[Pt(浸)会)]^{+ 2}这样的配体修饰也会为我们提供一个机会来获得结构洞察绑定事件。在这项研究中,我们合成一个新的Pt (II)复杂,[Pt(浸)(LL)]₃)₂(蘸4 7-diphenyl-1 10-phenanthroline会是脂肪族二氮配体,N, N - Dimethyl-trimethylenediamine)展品高亲和力CT-DNA和以下结果支持复杂可以绑定到CT-DNA夹层的模式。(1)吸收光谱的吸收强度的复杂(hyperchromism)明显增加后的DNA,这表明DNA之间的相互作用和复杂。内在约束力的常数(= 6.6×10⁴米⁻¹大致相当于其他intercalators [29日]。有趣的是,获得的价值对于我们复杂的高于其他铂复杂[竞购₂(NN)) (= 6.35×10⁴)[49]。因此,结合常数表明我们复杂的可以与DNA结合强烈。(2)DNA的相对粘度随浓度的增加Pt (II)复杂是归因于intercalative绑定模式的复杂,因为这可能引起DNA的有效长度增加(38,39]。(3)荧光的研究结果表明,Pt (II)的可能的淬火机制复杂的形成通过DNA是一个动态的淬火过程,因为增加了温度上升(49]。热力学研究表明,和。因此,范德瓦耳斯相互作用或氢键的主要力量是绑定的调查CT-DNA Pt (II)复杂,和绑定设置的模式。(4)圆二色性结果显示深CT-DNA双螺旋构象变化与复杂的交互。(5)铂复杂的发现促进乳沟pUC19从超螺旋质粒DNA形式(I)带切口的形式(2)通过改变浓度(100 - 400年μ米,图不是)。复合物能引起明显的乳沟的质粒DNA的浓度100μM。

承认

金融支持Razi大学研究中心。

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