文摘
磷酸盐在生理上相关治疗骨科疾病和癌症。的反应-chlorobutyric酸、磷酸和三氯化磷不使用溶剂tetrahydrofuranyl-2, 2-bisphosphonate钠盐()。的是孤立的,表现为解决方案,,在固态核磁共振光谱和x射线晶体学。晶体结构表明,形式的水晶无限叠加一个平行于另一个二维表。的螯合性能的比较与羟基二膦配体显示的强度Na-O (furanyl /羟基)债券直接相关配体的总电荷离子。
1。介绍
磷酸盐(BPs)代表一个非常重要的一类化合物的药用和其他属性(1,2]。与天然焦磷酸P-O-P集团,这些化合物包含特征P-C-P桥,这是化学和酶学nonhydrolyzable。BPs展示特定亲和力对骨骼,这使得他们一个很好的治疗骨吸收疾病(特别是骨质疏松,佩吉特氏病,肿瘤诱导骨质溶解,血钙过多起源于恶性肿瘤),通过抑制二磷酸合酶(FPPS)和骨肿瘤引起的转移性乳腺癌肿瘤(3- - - - - -5]。的生物活性磷酸盐被发现是依赖于结构(6,亲油性7),和骨骼绑定关联(8)的化合物。例如,磷酸盐的侧链的结构是很重要的在确定个人磷酸盐生物模型的能力,这包括一个侧链的潜在作用调节骨骼绑定。一个氧或氮原子的存在和位置的侧链内磷酸盐是直接关系到他们的相对效力和骨骼绑定关联。一般来说,氧气/氮气含磷酸盐展品骨骼绑定亲和力高,这可能会降低疗效。然而,这些分子是非常有效的和效力的差异归因于FPPS的抑制。因此,磷酸盐的结构特征是非常重要的工具的说明的骨骼绑定和生物活性和机制的设计新的、更强的化合物。
在此,我们报告的合成、解决方案描述,和钠盐的晶体结构tetrahydrofuranyl-2, 2-bisphosphonate ()。晶体的复合形式,磷酸盐的不寻常,二维平行表安排。的螯合性能的比较与羟基二膦配体显示Na-O (furanyl /羟基)债券长度增加作为配体的电荷减少。因此,弱者Na-O furanyl归因于交互2的配体。
2。材料和方法
2.1。材料
从商业来源获得的化学试剂级和作为收到。溶剂是新鲜蒸馏和水是双重蒸馏。-Chlorobutyric酸、磷酸和从Sigma-Aldrich购买。氢氧化钠和三氯化磷从默克公司购买。乙醇和甲醇从BDH购买。合成在惰性氩气气氛中进行。
2.2。合成和结晶Tetrahydrofuranyl-2 2-Bisphosphonic酸二钠盐()
的混合物-chlorobutyric酸(7.12克,58.1更易)、磷酸(3.38克,41.2更易)和三氯化磷(10.9克,79.4更易)慢慢加热到温度在恒流氩C /一个小时。两阶段混合回流4小时C和粘稠的黄色质量搅拌10小时c预冻水(125毫升)慢慢地添加到混合物搅拌下观察盐酸气体的演变。水(110毫升)一直被蒸馏的橙色反应质量。另一个150毫升的水被添加到混合和允许慢慢冷却到室温(C)。反应混合物的pH值被小心的调整到3 4 M氢氧化钠溶液。无水乙醇(150毫升)倒慢慢产生的黄色的解决方案以诱导结晶。白色固体成立12小时后搅拌C和收集的过滤。黄色的滤液再次接受酒精(100毫升)获得另一批白色的固体。总三个批次收集和原油产品收益率计算是9.75克,(65%基础上-chlorobutyric酸)。结晶是由分层集中水溶液(pH = 4.2)甲醇。样品核磁共振测量是由晶体的溶解。原子编号根据方案的编号1。核磁共振(ppm): 3.90 (t,= 6.7赫兹,两个质子H (4));2.30(米,= 6.7赫兹,= 16.0赫兹,两个质子,H (2));1.99 (p,= 6.7赫兹,两个质子H (3))。核磁共振(ppm): 81.3 (t,= 144 Hz), C (1);70.3,C (4);30.2,C (3);26.8 (t)= 2.26 Hz), C (2)。核磁共振(ppm): 21.9 (t,= 16.0赫兹)。肛交。计算的。为(f.w。C: 276.02): 17.41;2.92 H,。发现:C, 17.38;2.89 H,。
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2.3。核磁共振研究
一维H,C,P光谱被记录在一个300 MHz皇冠力量分光光度计在300.13 MHz,121.46兆赫,75.47 MHz在环境温度(5毫米multinucleus探针C)解决方案。一个脉冲宽度和秒放松延迟申请,,核磁共振光谱。
2.4。x射线晶体学
晶体数据,数据收集的细节,和细化的晶体结构提供在表1。复合强度数据收集在100 K一个XCalibur三世4-cycle衍射仪,配备了CCD相机探测器。实验数据收集使用莫K辐射(= 0.7107)crystal-to-detector 60毫米的距离。结构通过直接的方法解决了使用程序shelxs - 86和精制anisotropically (nonhydrogen原子)全矩阵最小二乘法(9,10]。H原子计算几何和精骑模型各向同性位移参数。程序ORTEP-3 [11]和钻石三被用于图和WINGX [12)是用来准备出版材料。
3所示。结果与讨论
3.1。合成
复合已经被加热合成C的混合-chlorobutyric酸、磷酸和三氯化磷(计划1)。这种分子被Kieczykowski以前合成et al。13)在一个类似的过程通过加热混合物在甲基磺酸C。然而,产品分离,反应一直显示出盐污染,反应的收益率不到30%。相比之下,反应不使用溶剂的纯产品,收益率超过60%。完成后的反应,它是用水扑灭。产品被添加乙醇在水溶液中结晶在pH值3.0。值得注意的是,分离化合物的二钠盐二磷酸盐阴离子虽然一直在孤立的pH值低于谷氨酸钠盐(pH值4.3)Kieczykowski et al。这种差异是由于不同的方法用于产品的结晶。
3.2。解决方案描述
分子在水溶液的特点,,核磁共振光谱。的J耦合常数被用来确认作业由NMR光谱。的核磁共振谱给一个三联体由于耦合(= 16.0 Hz)的磷原子核和两个H(2)质子为21.9 ppm。这个化学位移接近etidronate等其它羟基磷酸盐的化学变化(L1,计划2)(22.9 ppm) [14]。的光谱的显示一个三联体分配给C (1)。这个峰值的分裂是分配给C(1)的强耦合两个磷原子(= 144.0赫兹)。C的弱耦合(2)和两个磷原子核(= 2.26 Hz)给一个三重特征峰,可以很容易地区别峰分配给C (3)。的H NMR谱展品的三联体(4)质子(由于耦合两个H(3)质子),五个一组的H(3)(由于耦合两个H(2)和两个H(4)质子),和H(2)的多重态(由于耦合与H(3)两个质子和两个P原子)。
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3.3。x射线晶体结构
的分子结构显示在图1和图吗2(一个)。晶体提供了数据表1。表3和4包含原子间键的长度和角度。二磷酸盐离子的结构具有一个整体电荷,因此膦酸酯的两个氧原子deprotonated (P -),两个质子附加(警:哦),和两个双键与磷(P = O)。两个磷原子表现出扭曲的四面体几何图形。P-O债券长度接近1.50的P-O为警:哦(deprotonated)和1.57(质子化了的)。虽然警:哦债券可以被检查很轻易找到债券距离,P -和P = O不能因为电荷离域的区分- p = O组。周围的键角P (1), P(2)范围从104.0(4)到116.4 (3)。O-P-O角度涉及两个unprotonated氧原子在膦酸酯是最大的群体。两个磷中心非常近(3.087(3)),由于其bisectional位置相对于C (1) furanyl环(P (1) - C (1) - P (2) = 114.7 (5))。P…P距离有点大于距离(3.035(3))中观察到的包含各自的晶体结构的氮分子,pyrrolidine-2, 2-diylbisphosphonic酸(15]。
(一)
(b)
协调领域是不同的每个两个钠原子(数据3(一个)和3 (b))。Na(1)展览一个扭曲的八面体环境定义为O (5) O (4), (2), (6), O (3), O ()。Na(2)展品的八面体几何与O (1), (2), O (3) O (5), (6), O ()来定义一个八面体和O(7)添加到定义的三角形脸O (1), O(3)和(6)。Na-O债券之间的距离2.327(7)和2.872(7)与Na (2) - o(7)展示债券距离最长的。sodium-centered八面体,八面体形式edge-sharing线性数组直接沿轴(1 1 0)的晶体(图3(一个))。这些数组相互连接diphosphonate阴离子(图3 (b))形成无限的二维表。二维网络叠加在另一个轴(图3 (c))。意味着飞机之间的距离定义原子的连续两个表是11.668 (5)。这个距离是实际上的长度c轴。furanyl环位于上方和下方的2 d结构绝缘每一层中的钠离子。可能引起的这种不同寻常的diphosphonates二维结构的疏水furanyl环防止静电层间的交互。
(一)
(b)
(c)
最近的一项研究[23)表明,磷酸盐粘结强度可以总结膦酸酯组的相互作用,计算了侧链组,羟基和疏水基的配体与骨表面。最重要的是,它已经发现,虽然集团强大的约束力是必要的为骨,交互的与骨表面弱。选择债券的长度- o /- o的类似tetrahydrofuranyl-2, 2-bisphosphonate化合物提取他们的晶体结构如表所示4。比较表明,螯合配体的属性是在良好的协议与他们在骨表面绑定属性。因此,债券二磷酸盐的捐赠者氧原子配位体之间的距离和阳离子可能给出一个估计的磷酸盐骨结合强度。(/)- o(磷酰)债券距离是相似的,在2.261到2.873范围,表明骨膦酸酯组之间的相互作用是相似的所有配体的强度。在所有bisphoshonates钙盐的晶体结构,除了etidronate的结构,金属离子的结扎只有膦酸酯氧原子。配体的电荷在所有钙结构。相比之下,离子被发现是结扎两膦酸酯和羟基氧结构的相应的配体的钠盐。然而,- o键长要短得多的结构monoanion二磷酸盐结构(~ 2.5)比相应的二阶阴离子(~ 2.8)包括。很显然,这表明,键长比较- o(羟基/ furanyl)键的强度直接依赖于二膦配体的总电荷;键长增加减少配体的电荷。此外,羟基的弱相互作用与骨(23)也表明,配体的总电荷将骨头表面。
的- o键距离的晶体结构中找到接近各自的债券距离吗2 (L2 =磷酸盐,计划2)显示,这些债券的贡献对骨骼绑定(类似20.]。然而,tetrahydrofuranyl侧链不包含任何组织,将有助于骨骼绑定,因此预计将是一个较弱的骨粘合剂比吗,,(计划2)。
4所示。结论
tetrahydrofuranyl-2 2-bisphosphonic酸,准备了一个高效的方法不使用溶剂,生产纯产品在高收益超过了60%。复杂的晶体结构表明,二钠盐二磷酸盐结晶形成二维表叠在另一个平行。
这项研究的结果表明,晶体特性广泛使用的药物分子,二磷酸盐盐,提供重要的信息在他们的生物活性(骨骼绑定,FPPS抑制),并且可以用于新的更加活跃分子的设计。磷酸盐结合强度与骨可以总结膦酸酯组的相互作用,计算了侧链组,羟基和疏水基的配体与骨表面。的晶体数据/盐的二磷酸盐显示-哦组与金属离子之间的相互作用是弱同意从最近的一项研究结果23)的交互与骨表面磷酸盐。而且比较/二磷酸盐结构显示的强度Na-O(羟基/ furanyl)债券总额的减少和降低二磷酸盐阴离子电荷。
承认
作者感谢塞浦路斯的研究促进基金会的资金支持与建议EIA /生物/ 0308 (BIE) / 03。