6-（环己基氨基）-1,3-二甲基-5（2-吡啶基）糠醛的抗肿瘤活性[2,3-D]嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮及其Ti（IV），Zn（II），Fe（III）和Pd（II）k562和Jurkat细胞系的复合物

抽象的

（6-（环己基氨基）-1,3-二甲基-5（2-吡啶基）呋喃[2,3-D]嘧啶-2,4（1H，3H）-DiONE）缩写为CDP并表征。该配体的Ti（iv），Zn（II），Fe（III）和Pd（II）金属配合物通过Ti（IV），Zn（II），Fe（III）和PD的盐的反应来制备（ii）乙腈中的CDP。配体的表征及其复合物是通过微型α，FT-IR制备的，NMR，NMR和UV可见光谱。所有复合物的特征在于使用元素分析（C，H，N），FT-IR，电子光谱和摩尔传导测量的几种技术。元素分析数据表明，其化学计量比为1:1 [M:L]。摩尔电导测量表明存在1:1的电解自然络合物。这些新复合物对两种癌细胞显示出优异的抗肿瘤活性，这些癌细胞是K562（人慢性髓白血病）细胞和Jurkat（人T淋巴细胞癌）细胞。

1.介绍

含氮配体如Schiff碱和金属配合物在协调化学的发展中起着重要作用，导致巨大的出版物，从纯合成工作到物理化学1]和金属配合物的生物化学相关研究[2-6.并得到了广泛的应用。其他种类的含氮配体是众所周知的嘧啶系统，如嘌呤类似物，表现出广泛的生物活性。融合嘧啶类化合物不仅具有丰富多样的化学性质，而且还具有许多重要的生物学特性。其中，糠嘧啶环体系因与嘌呤具有正式的等电子关系而具有特殊的生物学意义。它有许多药理和农用化学应用，即抗疟疾、抗叶酸和抗病毒药物，以及潜在的辐射防护剂。最近，一些糠嘧啶被证明是血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。由于呋喃[2,3-d]嘧啶衍生物的重要性，已经发展了几种合成它们的方法。然而，目前报道的许多合成方案反应时间长、反应激烈，存在依赖多步反应、需要无水条件、产率低、使用含金属试剂、使用特殊仪器或原料等缺点。因此，开发新的高效方法制备呋喃[2,3- 3]嘧啶衍生物仍是人们迫切需要的。7.]。

嘧啶代表了一种非常有趣的化合物，因为它们在药物，植物检疫，分析和工业方面的广泛应用，例如，作为抗菌，杀菌剂[8.]抗炎，抗骨，抗核，抗艾滋病毒，抗杀虫，抗癫痫和低温活动[8.]和除草剂[9.]，并有生物学活动[10.-14.]。

众所周知，金属离子涉及生物生物过程，并受到兴趣的主题。这些金属离子的作用方式通常是复杂的，但被认为涉及与生物分子的杂循环的杂原子粘合，即蛋白质，酶，核酸，等等[15.]。

从这些观点来看，研究这些生物活性配体的不同类型的过渡金属配合物是有趣的。在本文中，已经研究了许多第一行过渡金属配合物的合成，表征和抗肿瘤特性已经研究了上述配体之一。

2.材料和方法

2.1。化学品和试剂

- 二甲基巴比妥酸，2-吡啶甲苯甲醛，钛（VI）四氟甲基，锌（II）醋酸锌二水合物，铁（III）氯化氯六水合物和氯化钯是Merck Chemicals（Darmstadt，德国），无需进一步纯化即可使用。有机溶剂是试剂级。通过Camspec UV可见分光光度计模型WPA生物波S2 100记录电子光谱。使用FT-IR Bruker Tensor 27光谱仪记录IR光谱。-nmr和-NMR记录在Bruker Avance Drx 500光谱仪上。所有化学位移都在PPM中引用了使用高频正序列;和-NMR光谱引用外部。元素的成分百分比是从德黑兰的微量化学实验室，德黑兰的微量化学实验室获得。

2．2．细胞培养

提供了用于用药物治疗的人慢性髓性白血病-K562细胞系 - 和人T淋巴细胞癌 - Jurkat细胞系。K562和Jurkat细胞生长在c在含有的气氛中，RPMI-1640培养基HEPES改性用L-Glutamine和25 mm Hepes（Sigma-Aldrich Chemie GmbH，德国）补充有10％的热灭活胎牛血清（FBS）（Gibco，Carlsbad，Calif，USA），2.7％碳酸氢钠和500 mg / L氨苄青霉素。

3.实验

3.1。CDP配体的合成

解决方案将-二甲基巴比妥酸(0.78 g, 5.0 mmol)和2-吡啶醛(0.54 g, 5.0 mmol)的DMF (3ml)装入螺旋盖的小瓶中，通过注射器加入环己基异氰酸酯(0.55 g, 5.0 mmol)，摇晃1分钟。然后将反应混合物在室温下保存约30分钟(C）通过TLC（EtOAc-己烷1：2）确认反应完成。然后，过滤所得晶体并用乙醚（20mL）洗涤，得到浅粉红色晶体（1.42g，80％）。由此获得的干燥产物显示在TLC上的单点，足以满足所有分析目的[7.]（见图1）。

3.1.1。CDP配体分析

产量，80％。MP.C;肛交。计算的。：C，64.58;H，5.94;n，15.86。发现：C，64.92;H，6.29;n，16.08。NMR（）：4.40（1H，D，NH），8.40和7.60（1H，D，吡啶），7.55和7.26（1H，D，吡啶），3.61（3H，S，), 3.45 (3 h, s,)、1.38(2H, m，环己烷)、1.63(2H, m，环己烷)、2.01(1H, m，环己烷);NMR（）：158.63（），154.51（NCON），153.42（），136.27（），122.3（），149.9,149.4,147.2和118.4（吡啶），52.34,33.92和24.49（环己烷）。IR（KBR，）：3276 W，1664 W，1593 W，1449 M，1266 W，1120 W，610和742秒。紫外可见(MeCN):260海里( 120), 336 nm ( 110).

3.2。金属配合物的合成：一般方法

将溶解在乙腈中的金属盐溶液逐渐加入摩尔比1：1（金属：配体）的搅拌乙腈溶液中的配体（CDP）的乙腈溶液。将反应混合物进一步搅拌2-4小时，以确保形成的复合物的完成和沉淀。过滤沉淀的固体络合物，用50％（v / v）乙醇/水洗涤几次，以除去任何未反应的原料的痕迹。最后，将配合物用乙醚洗涤并用无水过滤器干燥。

3.2.1之上。分析Ti (）

产量，85％。肛交。计算的。Ti（）: C, 47.89;H, 4.20;11.76 N,。发现:C, 48.2;H, 4.37;12.1 N,。NMR（DMSO）：9（1H，D，吡啶），8.30（1H，D，吡啶），7.1（1H，D，吡啶），3.53（3H，S，），3.01（3小时，），1.08-2.5（2H和1H，M，Cyclohexan）;IR（KBR，）：1689 S，1625 M，1453 M，1246 W，1153 W，774 S，667 W和603秒。紫外可见(MeCN):377 nm（54)， 497纳米(28)。

3.2.2。分析Zn（）

产量，60％。肛交。计算的。Zn（）：C，42.57;H，3.73;n，10.45。发现：C，43.5;H，3.86;n，10.82。NMR（DMSO）：80.30（1H，D，吡啶），8.06（1H，D，吡啶），7.5（1H，D，吡啶），3.3（3H，S，），3（3h，S，），1.2-2.35（2H和1H，M，Cyclohexan）;IR（KBR，): 1691秒、1625秒、1439瓦、1246瓦、1158瓦、425秒。紫外可见(MeCN):262 nm（ 110), 302 nm ( 100), 344 nm ( 78), and 415 nm ( 60).

3．2．3．有限元分析(）

收益率,75%。肛交。计算的。铁(）：C，44.32;H，3.88;n，10.88。发现：C，44.86;H，4.18;n，11.38。NMR（DMSO）：9.67（1H，D，吡啶），9.02（1H，D，吡啶），7.95（1H，D，吡啶），3.7（3H，S，），3.1（3h，s，），1.5-2.8（2H和1H，M，Cyclohexan）;IR（KBR，）：1600 W，1546 W，1444 W，1154 S，514米和599秒。紫外可见(MeCN):257海里( 280), 314 nm (156)， 363纳米( 126), 440 nm ( 60), and 494 nm (28)。

3.2.4。PD分析（）

产量，88％。肛交。计算的。铁(）：C，43.07;H，3.77;n，10.57。发现：C，43.45;H，3.95;n，10.89。NMR: 8.31(1H, d, pyridine)， 7.55(1H, d, pyridine)， 7.37(1H, d, pyridine)， 2.55(3H, s，），2.5（3小时，），1.18-2.07（2H和1H，M，Cyclohexan）;IR（KBR，）：1649 S，1546米，1467米，1266米，1142米和495米。紫外可见(MeCN):261海里( 220), 307 nm (130)， 442纳米( 118), and 660 nm ( 75).

3.3。细胞毒性研究

CDP配体和TI（），Zn（），Fe（）和Pd (）复合物是五个化合物，在体外对K562(人慢性髓系白血病)细胞和Jurkat(人T淋巴细胞癌)细胞的细胞毒性检测。

两条细胞系由伊朗的巴斯特研究所提供。细胞毒性研究的程序类似于提前报告的方法[16.]。简而言之，为了计算产生50％抑制细胞生长的药物的浓度（），190毫升细胞悬浮液 cell/mL) was exposed to various concentrations of ligand and complexes dissolved in sterile DMSO. The final concentration of DMSO in the growth medium was 2% (v/v) or lower, concentrations without effect on cell replication [17.那18.]。

在所有细胞系孵育72小时后，在对照和药物处理的培养中确定细胞浓度。所有实验都进行了六次（见图2）。

4.结果与讨论

4．1.配体、CDP和Ti(IV)、Zn(II)、Fe(III)、Pd(II)配合物的制备

Ti(IV)、Zn(II)、Fe(III)和Pd(II)盐与配体CDP反应，M = Ti(IV)、Zn(II)、Fe(III)和Pd(II)形成[ML]。所有配合物都相当稳定，可以在没有任何明显变化的情况下存储。通过元素分析(C, H, N)， FT-IR，电子光谱和摩尔电导测量等技术对所有配合物进行了表征。元素分析数据表明，其化学计量比为1:1 [M:L]。摩尔电导测量表明存在1:1的电解自然络合物。复合物Ti (），Zn（）和Pd (）熔点不尖锐而在上面分解C，c，和c，但Fe（）复杂有C-C熔点。它们不溶于共同的有机溶剂，例如乙醇，甲醇，氯仿或丙酮;然而，它们可溶于DMSO和DMF。它们的结构的特征在于元素分析，NMR和IR。他们的元素分析符合其所提出的公式。复合物的光谱数据与文献数据具有良好的关系。

4.2。体外细胞毒性测定

CDP配体和TI（），Zn（），Fe（）和Pd (）复合物已经针对两种人类癌细胞系进行了测试：K562和Jurkat。这将复合物的细胞毒性值与用于起始有机碱的那些进行比较，以及目前使用的一些抗癌剂，即顺铂和氧铂化合物[19.]。

用于测试这些化合物抗肿瘤特性的一般方法是标准测试方法，该方法在前面有更详细的描述。

在预孵育后持续12小时C在A气氛和100％湿度，在浓度范围内的测试化合物为0.1-250 μ.M表示CDP，为0.1-150m for ti（），0.1-100 锌的M (），0.1-200 m for fe（），0.1-97 m for pd（）添加。孵化持续了72小时，在此期限结束时和通过台盼蓝测量死细胞和活细胞。这些复合物作为抗肿瘤剂的机制是凋亡。和在对照和化合物处理后的培养基中分别测定了对90%和50%肿瘤细胞致命的化合物浓度。化合物首先溶解在DMSO中，然后过滤。相应的50%和90%抑制剂量(IC50和IC90)值见表1。

结论

从上面的讨论中可以清楚地看出，Ti（IV），Zn（II），Fe（III）和Pd（II）配合物和CDP配体提供了新的化疗前景。抗肿瘤活性的结果表明，金属配合物表现出抗肿瘤性质，重要的是注意，与母体配体相比，它们显示出增强的抑制活性。这些复合物作为抗肿瘤剂的机制是凋亡。还提出了集中在增加居住程度方面发挥着至关重要的作用。

致谢

我们非常感谢Ardabil Allamic Azad大学研究委员会的财务支持，以及Tarbiat Modarres University提供的许多技术支持。

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