单纯疱疹病毒潜伏期:以DNA修复为中心的途径

摘要

像所有的疱疹病毒一样，单纯疱疹病毒1 (HSV1)能够根据宿主细胞类型产生溶解性或潜伏性感染。溶解性感染发生在广泛的细胞，而潜伏性感染对神经元具有高度特异性。虽然潜伏期本身表明是新的抗hsv1疗法的一个有吸引力的靶点，但它们的发展进展已经放缓，部分原因是缺乏对涉及的基本生化机制的共识。正在考虑的可能性之一是DNA修复机制发挥核心作用的途径。修复被认为参与了HSV1进入潜伏期和从潜伏期重新激活。在这里，我将描述以DNA修复为中心的路径的基本特征，并讨论一些支持它的实验证据。该途径特别吸引人，因为它能够解释潜伏反应的重要特征，包括神经元的特异性，与中枢神经系统相比，外周神经元的特异性，hsv1感染细胞的高基因重组率，以及感染和重新激活病毒的基因特征。

1.介绍

所有疱疹病毒都能引起溶解性和潜伏性感染。裂解感染是指病毒在宿主细胞内复制并裂解，释放出成百上千个子代病毒粒子的情况。潜伏感染则完全不同。在这种情况下，病毒进入一种难治性状态，在这种状态下，很少或没有子代病毒产生，细胞不会立即受到破坏。病毒DNA存在于潜伏感染的细胞核中，但几乎没有DNA复制，病毒编码基因的表达也很少。然而，在适当的刺激后，病毒可从潜伏期重新激活，而重新激活导致溶解性病毒复制[1- - - - - -3.]．

进入潜伏期的能力为疱疹病毒提供了一个重要的生存优势。在溶解性感染中，病毒暴露于免疫反应的组分中，这些组分有可能将病毒从宿主中清除出去。然而，在潜伏期，由于病毒基因表达水平低，感染细胞不易被免疫系统识别。因此，病毒可以在有效的免疫反应中存活下来，然后在较弱的免疫环境中重新激活以传播感染[4]．

单纯疱疹病毒(HSV1)与其他疱疹病毒相似，其引起溶解性和潜伏性感染的能力[1，5]．溶解性感染产生于口腔黏膜上皮细胞，引起唇疱疹和其他病变。最初感染的子代病毒能够传输到三叉神经节的感觉神经元，并在那里产生潜伏感染。病毒从潜伏感染的神经元中重新激活，迁移回口腔上皮中最初感染的部位，产生第二次溶解性感染。通常情况下，患者会经历多个HSV1进入潜伏期和再激活周期。

潜伏在HSV1发病机制中的重要作用表明，针对潜伏的新型抑制剂可能有效地辅助阿昔洛韦治疗HSV1。进入潜伏期和再激活都表明它们是有吸引力的目标。然而，如果研究人员对潜伏的分子机制有清晰的了解，那么识别所需抑制剂的途径就会更容易。然而，到目前为止，尽管有大量的实验努力和对该主题的强烈兴趣，仍然有大量的可行的模型涉及的基本生化事件[1，5]．

在这里我将描述其中一种可能性，即DNA修复中心途径[6]．我首先简要总结HSV1裂解复制和潜伏期的基本特征。下面是对所提出的以修复为中心的途径的描述，对支持该途径的实验证据的总结，以及所提出的途径如何与目前所理解的HSV1潜伏期和再激活的主要特征相兼容。

2.裂解HSV1感染

最常见的HSV1感染开始于细胞外病毒与口腔周围的上皮细胞结合并出现在口腔粘膜[4，5]．病毒与宿主细胞表面的受体结合，随后发生宿主和病毒膜的融合事件。融合导致病毒核衣壳沉积到宿主细胞的外周细胞质中。它从那里迁移到细胞核，停靠在核孔上，并将病毒DNA注入核浆中。只有病毒DNA进入细胞核;亲代衣壳留在外面。一旦进入细胞核，病毒DNA主要由病毒编码的依赖DNA的DNA聚合酶进行复制。病毒DNA合成也被认为涉及DNA损伤反应(DDR)的细胞组分的激活，如下所述(见图)1) [7，8]．同时，病毒基因是由宿主细胞编码的依赖dna的RNA聚合酶合成病毒特异性信使RNA开始表达的。

在产生足够数量的病毒DNA和蛋白质后，就开始组装后代病毒。组装始于细胞核，衣壳蛋白在细胞质中合成并导入细胞核。衣壳组装在细胞核内，并通过一种机制将DNA注入预先成型的衣壳内，将病毒DNA填充在衣壳内[9，10]．

进一步的组装步骤发生在宿主细胞质中[11]．充满dna的衣壳离开细胞核，在包含这两层成分的囊泡的吞噬过程中获得被膜层和膜层。成熟的子代病毒体然后通过直接扩散到邻近细胞或宿主细胞被裂解而离开宿主细胞。一个HSV1复制周期可能需要24小时。

冷疮的损害需要几天的时间发展，他们可以持续一个星期或更久。病变的扩散最终由有效的免疫反应控制，包括先天和后天反应的组成部分。感染部位的损伤会消退而不留下疤痕，唇疱疹通常不需要医疗干预[12]．

3.延迟和从延迟重新激活

潜伏期可以被认为是一种裂解性感染的延伸，或者是一种转移。在口腔上皮最初感染部位产生的子代病毒以三种不同的方式传播:(a)它通过横向传播进入邻近的上皮细胞，形成唇疱疹;(b)从皮肤表面脱落，以接触受感染病人的接触者;(c)它向内扩散并感染邻近的感觉神经元。潜伏期的起始涉及上述第三条途径，即邻近神经元的感染[13]．

神经元的感染开始的方式与其他类型细胞的感染相同。HSV1与细胞表面的受体结合;膜融合事件发生后，核衣壳沉积到外周细胞质中;核衣壳进入细胞核并注入病毒DNA。在这一点上，感染停止了。病毒DNA的合成和子代病毒的生产被完全阻断，形成潜伏状态。含有潜伏HSV1基因组的神经元集中在三叉神经节，因为这些神经元在支配口腔上皮的神经元中很突出。潜伏可以持续在三叉神经节患者的一生，并有可能在任何时候重新激活。潜伏性感染除发作复燃外，不会对病人产生症状[5]．

对于一个感染的HSV1病毒粒子，如果没有重新激活的可能性，潜伏期将是一个最终事件。潜伏期间，病毒DNA存在于神经元细胞核中，但它无法复制或产生溶解性感染。再激活发生在一个没有很好描述的刺激之后[14，15]．最有效的刺激包括对病人施加压力。这可能是基因毒性压力，比如暴露在阳光下;情绪和身体上的压力也会引发激活。一旦重新激活被触发，HSV1复制遵循在溶菌感染中发现的相同途径。复制首先发生在神经元;然后通过神经元扩散到口腔上皮内感染的原始部位。与原发性溶菌感染的情况一样，由重新激活的感染引起的子代病毒可传播给患者的接触者。此外，与原发性感染一样，重新激活的感染引起的症状由免疫反应有效控制。大多数受感染的患者每隔几周到几个月就会遭受多次重新激活的感染。

4.HSV1潜伏和再激活的DNA修复中心通路:该通路的基本特征

该途径聚焦于观察到裂解型HSV1复制依赖于细胞编码DNA修复蛋白的活性[16- - - - - -20.]．例如，DNA损伤反应的组成部分是必需的，也是可用的，因为大多数细胞类型对HSV1感染的反应是通过上调和激活DDR。在失配修复和同源重组依赖修复中发现了必需的修复活性。由于细胞对DNA修复能力的持续需求，所有这些在大多数上皮细胞中都很容易获得。神经元的情况并非如此。这些细胞的HSV1感染不会像非神经元细胞那样激活DDR [6，21，22]．因此，我们提出HSV1无法在成熟神经元中复制并进入潜伏期，因为DNA修复蛋白在感染反应中没有被激活(见图)2)．

重新激活被认为是进入延迟的反面。这表明，神经元和病毒DNA损伤的累积最终达到DNA修复途径被激活的水平。整体激活包括HSV1裂解生长所需的修复功能的激活，神经元变得允许复制。随后，HSV1复制产生后代病毒，通过神经元传播到口腔上皮内的原始感染部位(图)2)．在原发感染中，免疫系统通过同样的途径生长和控制病变。

5.支持修复中心通路的实验观察

以DNA修复为中心的途径得到了以下实验研究的支持:(1)在HSV1感染非神经元细胞后DNA修复功能的激活;(2)裂解HSV1复制对DNA修复蛋白激活的要求;(3) HSV1感染神经元后DNA修复蛋白活化失败;(4) DNA损伤过度后，神经元潜伏HSV1的重新激活。下面简要描述支持这四个结论的研究。

5．1.非神经元细胞HSV1感染后DNA修复蛋白被激活

大多数修复蛋白活化的研究都是用培养的细胞进行的。细胞被HSV1感染，然后使用针对激活的修复蛋白的特异性抗体进行western blot检测。例如，在一项具有代表性的研究中，通过同源重组依赖的修复途径，检测了感染的HeLa细胞中参与双链断裂修复的蛋白质的激活情况[6]．ATM和NBN被磷酸化激活，但这两种蛋白的总含量没有显著增加。类似的研究也证实了NBN的激活[16]，并进一步观察到参与DNA修复的另外三种蛋白质RPA2的激活[16]、FANCD2和FANCI [20.]．

第二项研究也表明宿主编码的DNA修复蛋白参与了HSV1的裂解复制。宿主修复蛋白被发现存在于hsv1诱导的病毒DNA合成的核复制区[23]．免疫荧光光镜显示复制室包含宿主修复蛋白包括:ATR, ATRIP, ATM, CHEK2, RPA2, RP1, RAD51, NBN, XRCC5, MSH2, MSH6, FANCD2和FANCI [6，16，18- - - - - -20.，24，25]．一项全面的蛋白质组学分析也证明了HSV1复制区存在多个宿主DNA修复蛋白[26]．在本研究中，修复蛋白被认为存在于复制区，如果它们在pUL29 (ICP8)的免疫沉淀中被共分离，一个hsv1编码的蛋白富集于复制区。

5.2。DNA修复蛋白的激活增强了裂解型HSV1复制

DNA修复蛋白对HSV1裂解复制的增强作用是DNA修复中心途径的一个重要特征。进入潜伏期预计只有在由于修复蛋白缺乏而最低限度允许裂解复制的细胞中才有可能。已经进行了两种类型的研究来测试修复蛋白的参与:(1)在待测修复蛋白缺失的突变细胞中测定裂解复制。与编码功能蛋白的基因互补后，用相同的细胞进行对照感染。在第二种情况下可以观察到病毒复制，但如果检测的蛋白增强了HSV1的裂解复制，则在第一种情况下不能观察到病毒复制。(2)在被特异性siRNA抑制的细胞中检测裂解复制。在本例中，对照组使用非特异性siRNA。

第一类研究的一个例子是使用FANCA缺失的细胞系进行的，FANCA是DNA修复所需的蛋白质，参与Fanconi贫血的病因(FA-A细胞;［20.])。在FA-A细胞和与编码野生型FANCA蛋白的基因互补后的FA-A细胞中检测HSV1的复制。结果表明，只有在补充细胞系中，病毒生长增强，这证明了FANCA增强了HSV1的复制。涉及缺失和补充细胞系的类似研究表明，HSV1的有效复制需要DNA修复蛋白FANCD2、FANCG、MRE11和ATM [6，20.]．

在涉及siRNA技术的研究中，HSV1复制是在对照细胞和被特定siRNA阻断的测试DNA修复蛋白表达的细胞中测量的。这样的研究需要一个对照，证明特定的siRNA实际上会耗尽测试细胞的目标修复蛋白。在一项具有代表性的研究中，HFF-1细胞耗尽了RP1 (RPA70)，这是一种参与核苷酸切除修复的蛋白。然后在耗尽的细胞和使用非特异性siRNA处理的对照组细胞中测量HSV1的裂解复制[19]．仅在对照细胞中发现复制有效，这表明RP1有利于HSV1的生长。类似的研究表明，有效的HSV1裂解复制需要参与错配修复和ATR修复通路蛋白的蛋白质[18，19]．

5.3。神经元HSV1感染后DNA修复蛋白不被激活

通过激活DNA损伤反应，神经元无法对HSV1感染做出反应，这在Weitzman实验室的一项优雅的实验中得到了证实[6]．这项研究是用一种多能人类胚胎干细胞系(Cyth25)进行的，它可以在培养中诱导分化成神经元[27]．比较未分化和完全分化的Cyth25神经元中HSV1复制和DNA修复蛋白(ATM)的激活情况。结果表明，有效的病毒复制和修复蛋白激活只发生在未分化的Cyth25细胞中。在这两项测试中，神经元均为阴性，这支持了它们很适合作为潜伏HSV1感染的宿主的观点。

这里需要注意的是，神经元有一个额外的特性，使它们成为潜伏HSV1的宿主。即使在没有病毒感染的情况下，与其他类型的细胞和未分化的神经元前体细胞相比，神经元的整体DNA修复能力也被耗尽。在研究神经元修复引入细胞的受损病毒DNA的能力时发现了支持上述结论的实验证据[21以及神经元修复自身DNA氧化损伤能力的测试[22]．

5.4。过量的DNA损伤导致神经元潜伏HSV1的重新激活

相当多的证据支持这一观点，即重新激活涉及动员DNA修复功能。一种是上述观察结果，证明DNA修复功能对裂解型HSV1复制是必要的。由于再激活会导致HSV1的裂解复制周期，因此最合理的预期是，由再激活引起的裂解复制也需要修复功能。第二个证据是治疗HSV1感染的医生所熟悉的临床观察。病人暴露在阳光下后，通常会发现重新激活的感染[28]．阳光中的紫外线成分有可能导致DNA损伤，这可能是最初的因素。HSV1基因组能够启动DNA修复路径的自然特性也可能驱动着重新激活。这些特征包括HSV1 DNA高G:C含量(68%)所产生的G四形结构[29以及能够促进重组依赖的修复的倒置和串联重复等特征[30.]．

最后，有相关的细胞培养研究表明，修复功能参与了激活。其中一项研究是用小鼠神经母细胞瘤细胞系(C1300;［31像预期的神经元细胞一样，HSV1复制较差。然而，当细胞被引起DNA损伤的药剂(如依托泊苷和六亚甲基双乙酰胺)处理时，病毒复制被发现显著提高。

6.与DNA修复中心通路一致的潜伏期的其他特征

这是修复中心通路的一个吸引人的特征，它的重要方面与之前已知的HSV1潜伏期和再激活的特征相兼容。神经元中潜伏期的特异性就是一个例子。虽然在大多数能够宿主HSV1感染的细胞类型中可以观察到修复功能的激活，但神经元并非如此。在这里，由于缺乏活化的修复蛋白，裂解性复制被阻断，创造了一个有利于潜伏的环境。与中枢神经系统相比，外周神经系统的神经元尤其适合在潜伏期中发挥作用。PNS中血脑屏障的渗透性更强[32，这一特性有利于小分子的可用性，从而促进病毒的复活。因此，PNS的神经元非常适合为潜伏的HSV1提供一种逃脱潜伏状态限制的方法。

以修复为中心的途径也与HSV1基因组在裂解复制过程中具有高频率遗传重组的特性的观察相一致。在基因组的大多数位点上发现了活性重组，在L和S段连接处的活性特别高[33- - - - - -36]．HSV1裂解复制对修复功能的要求为所需的重组事件提供了一个潜在的来源。例如，同源重组是重要修复路径的一个完整特征，包括双链断裂修复的合成依赖链-退火路径[37]．因此，HSV1基因组的高重组率可以被认为是需要DNA修复途径的结果。

最后，感染和重新激活的HSV1菌株的遗传特性也支持以修复为中心的途径。初始病毒和重新激活病毒的DNA序列一致性常常被忽视，因为很明显，这种一致性必须是规则。没有它，HSV1物种就没有遗传连续性。然而，更仔细地看，很明显，基因身份是一个相当了不起的事实[38]．在潜伏期，HSV1基因组预计会受到所有细胞相同种类的毒性影响。这些因素包括，例如，电离辐射，环境诱变化学物质，以及DNA复制过程中发生的突变。如果不加以修复，它们就会像对细胞一样，给病毒基因组带来不稳定性。潜伏神经元的情况更严重，因为修复功能没有被激活。

提出的以修复为中心的途径提出了一种解决方案，假设重新激活是由DNA修复能力的动员引起的。该模型的结果是，在潜伏期中受损的DNA的修复预计将作为重新激活过程的一部分发生。

7.未来的发展方向

与大多数科学假设一样，这里讨论的HSV1潜伏期和再激活途径将受益于未来的实验测试。裂解生长所需的修复蛋白的特性就是一个例子。很明显，并不是所有的修复蛋白都是必需的[39，但是可以定义最小子集吗?特别需要进一步评价所提出的激活机制。我们需要知道，随着病毒的重新激活，哪些修复功能被激活了。它们和病毒进入潜伏期时激活的是一样的吗?还是有区别?进一步了解刺激激活的因素也将是最受欢迎的。应激和诱变效应的作用现在已经得到了重视，但更多地了解所涉及的具体生化信号剂将是我们感兴趣的。

相互竞争的利益

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

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