所有的疱疹病毒都可以引起裂解和潜伏感染。裂解性感染是指病毒复制的情况下,宿主细胞并使其裂解,释放到成千上万的子代病毒。潜伏感染是截然不同的。这里的病毒进入耐火材料状态很少或没有产生子代病毒细胞并不是立即损坏。潜伏性感染的病毒DNA存在于细胞核,但没有DNA复制,只有最小的病毒编码基因的表达。病毒可以从延迟后重新激活一个适当的刺激,然而,活化导致裂解病毒复制( 1- - - - - - 3]。

能够进入延迟为疱疹病毒提供了一个重要的生存优势。在裂解性感染病毒暴露在组件的免疫反应可能清除病毒的宿主。然而,在延迟,感染细胞更容易被免疫系统由于低水平的病毒基因表达。结果,病毒可以存活一否则有效的免疫反应和被激活后传播的感染更少的敌意免疫环境( 4]。

单纯疱疹病毒(HSV1)像其他疱疹病毒的能力导致裂解和潜伏感染( 1, 5]。裂解感染口腔黏膜上皮细胞的产生导致疱疹和其他病变。子代病毒从这个初始感染能够交通感觉神经元在三叉神经节中产生一个潜伏性感染。从潜伏性感染病毒激活神经元迁移回到最初的感染口腔上皮产生第二个裂解性感染。通常是一个病人经历许多HSV1进入周期延迟和复活。

延迟的重要作用HSV1发病机理表明,新型抑制剂针对延迟可能有效作为HSV1附属物无环鸟苷治疗。进入延迟和激活显示自己是极具吸引力的目标。的路径识别所需的抑制剂会更容易,但是,如果调查人员有一个清晰的理解的分子机制参与延迟。然而,到目前为止,尽管大量的实验努力和强烈的兴趣话题,还有大量的可行的模型所涉及的基本生化事件( 1, 5]。

这里描述的一个可能性,DNA repair-centered通路( 6]。首先我简要的总结HSV1裂解复制和延迟的基本特征。遵循提出repair-centered通路的描述,总结实验证据的支持,一个账户的途径提出兼容的主要特色HSV1延迟和复活,因为他们目前理解。

最常见的HSV1感染病毒从细胞外结合上皮细胞周围的口腔和口腔黏膜中 4, 5]。病毒与宿主细胞表面的受体结合,遵循一个事件涉及宿主和病毒膜融合。融合结果病毒核衣壳的沉积到宿主细胞的细胞质外围。从那里它迁移到细胞核,码头在核孔,注入病毒DNA核浆。只有病毒DNA进入细胞核;父母的衣壳外。一旦进入细胞核的病毒DNA复制主要由病毒编码依赖DNA的DNA聚合酶。病毒DNA合成也被认为涉及激活细胞DNA损伤反应的组件(DDR)如下所述(见图 1)[ 7, 8]。同时,病毒基因表达的特异信使RNA的合成开始主机cell-encoded RNA聚合酶。

组装后的子代病毒开始足够量的病毒DNA和蛋白质。大会开始在核衣壳蛋白在细胞质中合成并导入到细胞核。衣壳组装在细胞核,使用一种机制与病毒DNA的DNA注入的衣壳( 9, 10]。

进一步的组装步骤发生在宿主细胞细胞质( 11]。充满dna的衣壳退出核和收购吞没事件涉及的外皮和膜层包含两层的组件的囊泡。成熟的子代病毒然后退出宿主细胞通过直接蔓延到相邻细胞或宿主细胞是细胞溶解。单周期HSV1复制需要24小时。

疱疹病变需要几天来开发和他们可以持续一个星期或者更多。传播的病变最终控制的一种有效的免疫反应包括先天和后天的组件响应。病变消退没有疤痕的感染和唇疱疹通常不需要医疗干预( 12]。

延迟可以被认为是一个扩展的裂解性感染或者作为消遣。产生子代病毒在口腔上皮细胞感染的最初的网站传播的三种不同的方式:(一)运输量横向相邻上皮细胞来创建一个冷痛;(b)它是摆脱从皮肤表面达到接触受感染的病人;和(c)内部传播感染邻感觉神经元。启动延迟涉及上述第三个途径,相邻神经元的感染( 13]。

感染的神经元开始以同样的方式感染其他细胞。HSV1与细胞表面受体结合;核衣壳膜融合事件就会沉淀到细胞质外围;核衣壳交通量细胞核和注入病毒DNA。在这一点上,感染摊位。病毒DNA合成和生产的子代病毒完全被屏蔽创建潜伏状态。神经元含有潜在HSV1基因组都集中在三叉神经节,这些神经元中著名的口腔上皮细胞。延迟可以持续一生的三叉神经节的患者随时复活的可能性。除了的复活,潜伏感染不产生症状的病人( 5]。

HSV1感染病毒粒子,延迟是一个终端事件如果没有复活的可能性。在延迟病毒DNA存在于神经元细胞核,但它无法被复制或创建一个裂解性感染。刺激后复活之前,并没有很好的特征( 14, 15]。病人最有效的刺激包括压力。这可能是基因毒性压力如暴露于阳光;情感和身体压力也可以启动复活。一旦复活被触发,HSV1复制遵循相同的通路中发现溶菌性感染。复制发生在神经元;然后它传播通过神经元的原网站在口腔上皮细胞的感染。在主要裂解性感染的情况下,重新激活感染引起的子代病毒可以传播到病人的接触。在原发性感染,症状因重新激活感染是有效控制免疫反应。大多数患者会影响多个激活感染数周甚至数月的时间间隔。

该通路小说的观察裂解HSV1复制取决于cell-encoded DNA修复蛋白的活性( 16- - - - - - 20.]。组件的DNA损伤反应,例如,需要和可用,因为大多数细胞应对HSV1感染移植和DDR激活。需要修复活动参与错配修复和同源recombination-dependent修复。都是现成的在大多数上皮细胞由于细胞对DNA修复能力的持续需求。同样是不正确的神经元。HSV1感染这些细胞不激活DDR nonneuronal细胞(发现在相同的程度上 6, 21, 22]。因此提出HSV1无法复制在成熟神经元和进入延迟由于DNA修复蛋白不激活感染(见图 2)。

提出了复活的反向进入延迟。建议的积累损伤神经细胞和病毒DNA最终会达到这样一个水平,在DNA修复途径被激活。整体所需的修复功能激活包括激活HSV1溶解性增长,复制和神经元变得宽容。HSV1复制之前产生子代病毒传播通过神经元的原感染口腔上皮细胞(图 2)。产生病变,遵循相同的增长和控制途径的免疫系统发现原发感染。

DNA repair-centered途径支持实验记录如下:(1)激活nonneuronal HSV1感染后细胞DNA修复功能;(2)要求激活DNA修复蛋白裂解HSV1复制;(3)失败的DNA修复蛋白激活HSV1感染后的神经元;和(4)潜伏期HSV1 DNA损伤后神经元过度。研究支持的四个结论简要描述如下。

repair-centered通路的一个有吸引力的特点,重要方面兼容HSV1延迟和复活之前所知的特性。一个例子是延迟的特异性神经元。同时激活修复功能是大多数细胞类型能够观察到主机HSV1感染,这不是神经元的情况。溶解性复制是被激活的缺失修复蛋白质有利于延迟创建一个环境。神经元的外围与中枢神经系统尤其适合在延迟。血脑屏障是发现更多的渗透pn ( 32),一个属性,支持的可用性小分子能够促进病毒再活化。神经元的pn因此适合提供一种潜在的HSV1逃脱监禁的潜伏状态。

repair-centered通路也兼容高速率的观察基因重组的特点是在裂解HSV1基因组复制。积极的重组已被确定在基因组中大多数网站活动特别高L和S片段的连接 33- - - - - - 36]。修复功能的要求HSV1裂解复制提供了所需的复合事件的潜在来源。同源重组,例如,是一个重要的积分特性修复途径包括synthesis-dependent strand-annealing通路的双链断裂修复( 37]。高HSV1基因组重组因此可以视为一个DNA修复途径的结果要求。

最后,HSV1感染并重新激活菌株的遗传身份还支持repair-centered通路。初始和重新激活病毒的DNA序列的身份是经常被忽视,因为很明显,这样的身份必须是规则。没有它就没有HSV1物种基因得以延续。更紧密,但是,很明显,遗传同一性确实是一个非凡的事实( 38]。延迟期间HSV1基因组将遵循同样的各种各样的有毒影响发现所有细胞。这些措施包括,例如,电离辐射,环境化学诱变和基因突变发生在DNA复制。如果不修理,这些将在病毒基因组中引入不稳定细胞一样。情况更严重的潜在的神经元因为修复功能不激活。

拟议中的repair-centered途径提出了一个解决方案,并假定复活是由动员的DNA修复能力。模型的结果是,修复DNA受损的延迟期间预计将发生在活化过程的一部分。

如同大多数科学假设,这里讨论的途径为HSV1延迟和复活将受益于未来的实验测试。修复蛋白质溶解性增长所需的身份就是一个例子。显然,并不是所有的修复需要蛋白质( 39),但可以定义一个最小子集吗?复活的提议机制需要进一步评估。我们需要知道更多关于修复功能和病毒再活化动员。他们一样激活的病毒进入延迟或有差异吗?进一步了解因素刺激激活也会最受欢迎。的角色压力和诱变效果现在升值,但它会更了解感兴趣的特定的生化信号代理人参与。