), de novo deletion copy number variations (DEL, ), de novo likely gene-disrupting mutations (LGDM, ), and children without a known genetic etiology (NON, ). Familial rates of psychiatric disorders were calculated from semistructured interviews. Results indicated overall increased rates of psychiatric disorders in DUP families compared to DEL and LGDM families, specific to paternal psychiatric histories, and particularly evident for depressive disorders. Higher rates of depressive disorders in maternal psychiatric histories were observed overall compared to paternal histories and higher rates of anxiety disorders were observed in paternal histories for LGDM families compared to DUP families. These findings support the notion of an additive contribution of genetic etiology and familial factors are associated with ASD risk and highlight critical need for continued work targeting these relationships."> 精神疾病的家族有关的从头基因突变的自闭症之间的关联 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果

自闭症研究和治疗
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自闭症研究和治疗/2017/文章

研究论文|开放存取

卷 2017 |文章的ID 9371964 | 9 页面 | https://doi.org/10.1155/2017/9371964

精神疾病的家族有关的从头基因突变的自闭症之间的关联

Kyleen Luhrs,1 特蕾西沃德,2 凯特琳M. Hudac,3. 詹妮弗Gerdts,3. 霍莉·a·f·斯特曼,4,5 埃文·E·埃奇勒,4,6 和 伯尼尔拉斐尔a .3.

1华盛顿大学医学院，华盛顿州西雅图，华盛顿州91895

2西雅图太平洋大学心理、家庭和社区学院，美国华盛顿州西雅图市98119

3.精神病学和行为科学，华盛顿大学，西雅图，WA 91895，USA系

4美国华盛顿州西雅图市华盛顿大学基因组科学系

5药理学，克赖顿大学医学院，奥马哈，NE 68178，USA系

6霍华德·休斯医学研究所，华盛顿州西雅图，1895年，美国

学术编辑器:Valsamma Eapen
收到了 2017年6月14日
修改后的 2017年9月27日
接受 2017年10月11日
发表 2017年11月08

摘要

这项研究的目的是研究遗传和家族性危险因素与自闭症障碍（ASD）具有独特的从头基因活动的孩子汇合。我们假设基因破坏的突变将与减少相对于结构突变的家族精神疾病的发生率有关。与会者包括四组自闭症儿童的家庭：从头重复拷贝数变异（DUP， ），从头缺失拷贝数变异（DEL， ），从头可能基因破坏突变（LGDM， ），以及儿童没有已知的遗传病因（NON， )。精神疾病的家族率从半结构化面试进行了计算。相比于DEL和LGDM家庭，具体到父亲的精神病史，并为抑郁症尤为明显结果表明总体上有所提高精神障碍的发生率在DUP家庭。产妇精神史的抑郁症的高利率总体观察进行比较，以父亲的历史和父系历史，观察比较DUP家庭LGDM家属焦虑症的比率较高。这些发现支持的遗传病因和家族因素与ASD风险和持续不断的工作目标这些关系的亮点迫切需要相关的添加剂贡献的概念。

1.介绍

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其特征在于在社会交往和重复的损伤和受限的兴趣或行为[1]。诊断率估计在美国[影响到个人的多达2％2]。ASD的病因可能是遗传和环境因素的结合[2,3.]。ASD的遗传估计为高达90％，这表明遗传学ASD生物学显著贡献[4]。虽然没有一个单独的事件占ASD所有病例的1%以上，但最近的研究已经确定了可能的因果遗传事件，其形式为从头拷贝数变异(CNV)和可能的基因中断突变(LGDM)。数百个突变已经被确认，估计有1000个ASD风险基因([5[， Sanders等，2012)。因此，从头突变可能占所有病例的30%，女性ASD病例的45% [5- - - - - -7]。最近的证据表明增加有害的突变和从头CNV缺失的产妇传输速率上的母本单倍型出现的几率更大[8]。然而，外显子组研究表明，新的LGDMs与父系有关[9与asd相关的父系从头点突变的传播率随着父系年龄的增加而增加[5]。

精神疾病率上升了个人与ASD的亲戚，包括精神分裂症，焦虑症，抑郁症，强迫症和双相性精神障碍[中一贯报道10- - - - - -18]。长期以来的证据表明，自闭症患者的家庭成员中会出现精神障碍[15,16,19,20]。此外，一些研究表明，家族精神疾病的诊断开始于先证者的诊断之前，这表明与精神疾病相关的脆弱性可能独立于先证者相关的社会心理压力而发生[11,13]。与ASD个体的家庭成员也表现出升高的被称为更广泛自闭症表型ASD相关性状的发生率，强调的ASD有关的症状的维家族性质[15,17,21]。从流行病学的角度来看，母亲和父亲的精神病史以及母亲和父亲的新生突变的传播率都有很大差异[8,9,13，因此必须分别检查母亲和父亲因素。

研究结果越来越支持ASD和其他精神疾病存在共同的分子和遗传特征[22- - - - - -29]。精神疾病和ASD病因学之间的共同遗传贡献表明，不稳定或有害的潜在遗传结构可能导致ASD的遗传脆弱性增加[11,15,16,30.]。例如，最近的工作表明，精神疾病和新发的家族史遗传事件影响的表型ASD型材[31]。

尽管基因(如新生突变)和家族(如精神病史)因素共同作用是ASD风险的主要因素，但这些因素相互作用的程度尚不清楚。考虑到家庭精神因素可能涉及遗传和环境机制，这些因素可能以不同的方式影响具有不同遗传事件的儿童。例如，Girirajan和同事[32提出了ASD的多重或“第二次冲击”假说，即除了原发性基因事件外，必须有二次损伤才能导致更严重的ASD临床表现。这第二种疾病可能是另一种未被确认的自闭症相关基因事件，或者是一种影响发育并增加自闭症风险的环境因素。

在这项探索性研究中，我们试图测试家庭成员中出现的精神障碍是否会成为潜在的“第二次打击”。“具体地说，我们瞄准了自闭症谱系障碍的潜在附加风险，这些风险来自于新生基因事件和家庭精神负担的增加。我们关注的是有ASD患儿的家庭，这些患儿要么是CNV缺失，要么是CNV重复，或者是LGDM，他们已经完成了关于父母精神疾病家族史的详细访谈。基于ASD的“第二次撞击”假说，我们假设，相对于更严重的“第一次撞击”突变(截断性LGDM)，较轻的“第一次撞击”突变(CNV缺失或重复)与更高的家族精神疾病发病率相关。通过这种方式，我们可以评估一个额外的“第二次击中”侮辱(即。,elevated familial psychiatric burden) is present with the less severe CNV duplication phenotype.

2.材料和方法

2.1。参与者

参与者（ ）包括谁曾参加过基因检测作为Simons Simplex资料集（SSC）与有效且完整的病历资料的一部分，4至18岁的儿童自闭症的家庭。在SSC的目的是鉴定新生，通过专注于单一的家庭有助于ASD的整体风险的遗传变异（一个孩子的家庭ASD），而ASD [家族史33]。每个家庭(即。,biological parents, proband with ASD, and unaffected siblings) provided DNA via blood sample for sequencing and completed rigorous clinical and behavioral characterization of the proband. For all groups, ASD diagnosis was confirmed as part of inclusion criteria for the study using the Autism Diagnostic Interview-Revised [34]，自闭症诊断观察时间表[35和专家临床判断(APA, 2000)。有完整家庭精神健康史资料的家庭根据他们的孩子是否有明确的asd相关的新生基因事件(如在[36]。三个遗传病因组包括与儿童（ ）一个可能的基因破坏突变（LGDM基， ，没有任何其他相关的CNV），（ ）复发或稀有CNV缺失事件（DEL基， )和( 复发或罕见CNV重复事件(DUP组 )。其余的家庭，其子女没有一个ASD-相关的遗传事件被列入作为对照组（NON组， )。在表中提供参与者特征1。补充材料中的三个补充表可在网上查阅https://doi.org/10.1155/2017/9371964列出参与者具体的基因事件，如Sanders等人，2015 (S1, DEL events;S2, DUP事件;和S3, LGDM事件)。一系列的单向ANOVAs表明，在年龄、语言智商、内化问题或外化问题(Tukey HSD校正)上没有显著差异 )。在非语言智商( （3，2312）= 7.75， )与DEL和LGDM组的非语言智商下降相关( )。该调查是根据最新版本的赫尔辛基宣言的执行，并通过机构审查委员会审查。与会者包括父母和子女获得书面知情同意书。如果发育年龄是7岁以上符合当地机构审查委员会批准的道德标准，同意获得。
数量的科目 DEL DUP LGDM 非
% % % %
总 74 62 267 2111
女 15 20.3％ 10 16.1% 48 18.0% 286 13.5％
男性 14 18.9％ 52 83.9％ 219 82.0％ 1825 86.5%
种族
非裔美国人 1 1.4％ 0 0.0% 13 4.9％ 89 4.2％
亚洲 3. 4.1％ 1 1.6% 16 6.0％ 86 4.1％
土著(美国或夏威夷) 0 0.0% 0 0.0% 0 0.0% 5 0.2%
不止一个种族 5 6.8% 3. 4.8％ 25 9.4% 155 7.3%
白色 60 81.1％ 54 87.1% 200 74.9% 1647 78.0％
 Not specified/other 5 6.8% 4 6.5％ 13 4.9％ 129 6.1％
家庭收入
 <$20,000 1 1.4％ 3. 4.8％ 4 1.5% 63 3.0%
 $21,000–$35,000 2 2.7％ 3. 4.8％ 13 4.9％ 107 5.1%
36000 - 50000美元 8 10.8% 5 8.1% 23 8.6% 173 8.2%
51000 - 65000美元 7 9.5% 8 12.9％ 27 10.1% 222 10.5%
66000 - 80000美元 8 10.8% 7 11.3％ 37 13.9% 272 12.9％
81000 - 100000美元 11 14.9% 12 19.4％ 50 18.7％ 346 16.4%
 $101,000–$130,000 11 14.9% 7 11.3％ 29 10.9％ 314 14.9%
131000 - 160000美元 9 12.2％ 6 9.7% 27 10.1% 198 9.4%
 >$161,000 14 18.9％ 8 12.9％ 47 17.6% 324 15.3%
 Not specified 3. 4.1％ 3. 4.8％ 10 3.7% 92 4.4%
测量 DEL DUP LGDM 非
的意思是 SD 的意思是 SD 的意思是 SD 的意思是 SD
年龄 113.67 45.23 103.03 43.52 113.98 44.12 107.34 43.17
言语智商 67.08 34.40 76.83 30.90 74.44 30.12 77.14 31.36
非语言智商 70.45 32.26 78.39 27.94 78.39 25.10 83.34 26.25
内在的问题 59.68 9.88 59.86 9.62 60.39 9.15 60.02 9.66
外化问题 54.67 11.69 58.20 11.58 56.65 11.13 56.48 10.68
表1
基因组的人口统计特征。
2.2。家庭精神障碍率测量

关于精神障碍家族史的信息是通过半结构化的照顾者访谈收集的，这是SSC的一部分[33]。看护人分别根据母亲和父亲的病史确定了被诊断为精神障碍的人数。可能的个体包括proband的姑姑、叔叔和祖父母。由于排除标准，有精神分裂症病史的直系亲属不能参与SSC或随后的分析。以下八种分类是基于所认可的精神疾病类型而创建的。诊断依据《精神障碍诊断与统计手册》第5版[1]:(1)抑郁障碍(抑郁障碍、情绪障碍、和其他心理疾病),(2)焦虑障碍(焦虑障碍和社交恐惧症),(3)强迫症,(4)创伤和压力(适应障碍和创伤后应激障碍),(5)神经发育障碍(多动症,行为紊乱,和妥瑞氏综合征),双相情感障碍(6),(7)喂养和饮食失调(饮食失调和异食癖),精神分裂症(精神分裂症和其他精神疾病)。人格障碍最初被包括在内;然而，没有人格障碍的指标被报道，随后，这一类别被从分析中删除。考虑到Simons Simplex收集的排除标准，没有一个直系或大家庭成员被诊断为ASD。

为了确定精神疾病的发病率，每个被调查者认可的特定诊断类别的家庭成员被赋值为1。总金额分别为每个参与者的母亲和父亲的家庭历史。为了避免与诊断许多精神疾病的年龄依赖性质相关的假阴性，不包括兄弟姐妹、同父异母兄弟姐妹和堂兄弟姐妹。然后，总得分除以评估的家庭成员数，得出一个可以在不同规模的家庭之间进行比较的比率，即分别用母亲和父亲的精神疾病比率来标记。只包括具有完整定量家庭信息的参与者。

2.3。统计分析

使用SAS软件版本9.4 (SAS Institute, Inc.， Cary, NC, USA)的混合模型分析精神障碍率。全因子模型包括各种精神障碍(8:抑郁、焦虑、强迫症、创伤/压力、神经发育、躁郁症、进食/进食和精神分裂症)、家庭关系(2:母亲和父亲)和组(4:DEL、DUP、LGDM和非)的固定效应和所有可能的交互作用。采用最大似然法对模型进行了估计，并对固定效应进行了检验 与分母自由度萨特斯韦特逼近-tests。我们的主要假设是试验组的差异和潜在的家族关系的互动为主要影响，也考虑与特定类型的精神障碍的辅助组的差异。因此，使用最小二乘手段使用Tukey校正多重比较[生成先验成对比较37]。

3.结果

混合模型固定效应结果见表2，最小二乘法表示组比较见表3.。结果表明遗传组的综合效果（F（3，40000）= 2.70，p= .044)这样，与DEL家庭相比，DUP家庭出现精神疾病的比率更高(t(6400)= 2.21,p= 0.027）和非（t（40000）= 2.01，p= 0.044）和边缘显著相比LGDM增加速率（t(40000)= 1.65,p= 0.098）（图1)。这种遗传群体差异的模式在父系率上是明显的[DEL < DUP]。t（40000）= 2.06，p= .039;LGDM <复制品,t(40000)= 2.32,p= . 21;不< DUP，t(40000)= 1.87,p= 0.062]。相比之下，只有产妇率的边际效应，使得DEL家庭已经减少相比，非家庭精神疾病的发生率（t(40000)= 1.88,p= 0.060）（图2)。相比于父系率总体而言，产妇率明显提高（F（1，40000）= 10.70，p= .001)，特别是在LGDM (t(40000)= 3.72,p= .0002)和非(t(40000)= 10.39,p<0.0001）基团。
影响 F df p
的障碍 62.280 40000 <。
家族关系 10.700 40000 0.001
类型障碍*家庭关系 5.170 40000 <。
基因组 2.700 3，40000 .044
遗传群体的一种紊乱 1.230 21，40000 .209
遗传群体*家庭关系 1.160 3，40000 0.323
基因组×种疾病的家族×关系 0.630 21，40000 0.903
表2
混合模型固定效果的结果。
DEL DUP LGDM 非 先验的比较
总体利率 0.015 0.022 0.017 0.020 非<▽;德尔< DUP;LGDM < DUP
焦虑性障碍 0.028 0.033 0.023 0.029
双相情感障碍 0.014 0.025 0.016 0.017
抑郁症 0.046 0.077 0.067 0.077 德尔< DUP;德尔< LGDM;德尔<非;LGDM
 Feeding/eating disorders 0.007 0.005 0.000 0.004
神经发育障碍 0.007 0.014 0.018 0.016
 Obsessive compulsive disorders 0.004 0.011 0.006 0.007
 Schizophrenia/psychotic disorders 0.005 0.006 0.002 0.004
创伤/压力障碍 0.005 0.005 0.004 0.003
母亲的利率 0.018 0.022 0.022 0.024 德尔<非
焦虑性障碍 0.028 0.028 0.032 0.037
双相情感障碍 0.003 0.018 0.015 0.018
抑郁症 0.069 0.087 0.081 0.096 德尔<非;LGDM
 Feeding/eating disorders 0.015 0.004 0.001 0.005
神经发育障碍 0.006 0.014 0.025 0.020 德尔< LGDM
 Obsessive compulsive disorders 0.008 0.015 0.010 0.008
 Schizophrenia/psychotic disorders 0.006 0.003 0.003 0.004
创伤/压力障碍 0.005 0.006 0.007 0.005
父本率 0.012 0.022 0.012 0.015 德尔< DUP;LDGM ;非< DUP
焦虑性障碍 0.029 0.038 0.014 0.020 LGDM < DUP;非< DUP
双相情感障碍 0.025 0.032 0.018 0.015
抑郁症 0.022 0.067 0.052 0.057 德尔< DUP;德尔< LGDM;德尔<非
 Feeding/eating disorders 0.000 0.005 0.000 0.002
神经发育障碍 0.008 0.014 0.011 0.013
 Obsessive compulsive disorders 0.000 0.006 0.001 0.005
 Schizophrenia/psychotic disorders 0.005 0.009 0.002 0.005
创伤/压力障碍 0.005 0.004 0.001 0.002
表3
家庭关系组间精神障碍发生率的比较。

图1
家庭精神疾病发病率的组间差异。用标准误差报告精神疾病的平均发病率。水平线代表重要性(实线， ;虚线， )。

图2
家庭关系下精神疾病家族发病率的组间差异。用标准误差报告精神疾病的平均发病率。水平线代表重要性(实线， ;虚线， )。

总体而言，基因组差异在抑郁症方面最为显著，与DUP、LGDM和非抑郁组相比，DEL组表现出更低的精神疾病发病率(T”> 2.73,ps < .006)(图图3（b）)。仔细检查表明，这种模式是为父亲率明显（T”> 2.76,p’s < .006，但DEL组的产妇率仅比非DEL组降低(t(40000)= 2.72,p= 0.007）（参见图3(一个))。LGDM组的产妇抑郁障碍发生率比非LGDM组低(t(40000)= 2.75,p= 0.006)但父系比率(t(40000)= .96点,p= .34)，在LGDM和非(t(40000)= 2.62,p= 0.009）（图图3（b）)。值得注意的是，总体而言，母亲家庭的抑郁症发病率高于父亲家庭(t= 4.84，p<。)(图图3（c）)。最后，LGDM家庭有父亲的焦虑障碍的减少率相比DUP家庭[父亲，t= 2.06,p= .04点;孕产妇、t= 0.34,p= .74点)。在强迫症、创伤和压力、神经发育障碍、双相情感障碍、进食障碍或精神分裂症的发病率上，没有组间差异。

（一个）
（一个）
（b）中
（b）中
（C）
（C）
图3
抑郁的家族发生率。抑郁性障碍的平均发病率是用标准误差报告的。水平线代表重要性( )。(a)群体与家庭关系的相互作用。(b)群体主效应。(c)家庭关系的主要影响。

4.讨论

我们的目的是评估自闭症患儿中精神疾病的家族发病率与可能的致病基因因素的关系。我们发现，新生拷贝数复制的儿童比新生缺失的儿童有明显更高的精神疾病的家族发病率，并表现出类似的可能的基因中断突变的趋势。关键的是，在有拷贝数复制儿童的家庭中，这种增加的比率与对照组中没有自闭症相关基因事件的儿童的比率相似。我们还分别研究了来自母亲和父亲的家庭历史以及跨遗传群体的精神负担的贡献。我们的结果表明，重复基因比缺失基因和LGDMs基因的父亲患精神疾病的比率更高。

这些结果表明，家庭精神病史可能在自闭症谱系障碍中扮演不同的角色，这取决于特定个体导致自闭症谱系障碍的遗传事件类型。有重复基因的儿童的家庭成员患精神疾病的比率增加的一种解释可能是，重复基因带来了一种整体的精神疾病风险，需要额外的基因破坏，从而导致自闭症谱系障碍(ASD)等精神疾病的表现[32]。为了支持“二次打击”假说，我们的研究结果表明，精神负担（第二击）和从头CNV重复（第一击）互连的乘法的方式存在，导致ASD表型的发展。换句话说，相比于缺失的CNV，重复的CNV可能可以造成对ASD表型较不严重的影响;然而，无论是命中（CNV重复和家族精神负担）导致ASD的发展存在。这种“二次打击”假说是一个事实，即从头重复组表现出增加的家族精神疾病的特发性（NON）家庭，其孩子没有已知的遗传病因的利率进一步加强。

而Girirajan和同事[32我们将我们的样本限制在没有任何额外的拷贝数变异的新拷贝数复制/删除和LGDMs。因此，我们的研究结果扩展了“第二次撞击假说”，提出由于有家庭精神负担史，具有新重复的个体(相对于其他新重复病例)具有更高的外显率。因此，可能CNVs和LGDM的存在是ASD的独立危险因素，而“第二次打击”(精神负担)独特地加重了ASD的表型。

另一种假设是，家庭精神病史提供在其上CNV的有害作用可以更容易地进行观察或推进个体跨越诊断阈值，使得该家庭精神病状态也可担当保护性或风险因子易受攻击背景。这一假设得到证据的支持，与一个人16p11.2轨迹CNV(即。,duplication or deletion) show quantitative decrements in phenotypic domains that are reflective of the parental phenotype [38]。根据这个观点，一个有害的LGDM效应将被证明更有影响，这样家庭精神病史就不是一个保护(或危险)因素。考虑到ASD相关基因事件的异质性，这两种解释都不充分，未来的工作应该继续调查精神科家庭负担和特定基因事件在ASD病因学中的影响。

，抑郁症的发生率是更大的父亲复制比母体重复尽管产妇抑郁症的比率明显高于整个基因组父亲的抑郁症整体更大。这些发现给定的ASD人口中孕产妇抑郁症状的比率增加尤为显着。提高自闭症儿童已与增加父母的压力和产妇抑郁相比，儿童的父母没有ASD [39,40]。研究表明，在抚养自闭症患儿方面，无论是在照料任务还是对家庭功能的期望方面，自闭症患儿的母亲通常比父亲有更大的父母压力。79%的母亲在其孩子被诊断为ASD后的一周内报告了临床显著的抑郁症状，37%的母亲在一年后症状仍然持续(Taylor和Warren, 2012)。大约29%的母亲报告在最初诊断后16个月才出现抑郁症状。儿童问题行为、多动症症状等因素[41，内化，外化，行为问题，获得服务，经济障碍，家庭支持和父母的调整[42]可以在加法或乘法的方式进行交互与自闭症孩子的母亲。

当前研究的一个相对优势是，通过在不同领域上对每个组的参与者进行紧密匹配，能够限制表型和人口学混杂因素。我们只关注那些有明确识别的新的自闭症谱系障碍相关事件的个体，而没有额外的遗传事件。本研究还扩展了家族精神病史的调查，纳入了更多的家庭成员(祖父母、阿姨和叔叔)，而之前的大多数研究只关注父母的精神病史[11,13,14,18和兄弟姐妹[10,16]。而之前的研究将注意力集中在有自闭症谱系障碍的儿童与没有自闭症谱系障碍的儿童的父母精神障碍上[11,13，这是第一项比较具有与自闭症谱系障碍相关的不同类型遗传事件的儿童的家族精神疾病发病率的研究。

在这个初步的研究，也有一些局限性。首先，我们承认包括在本研究群体由相对小的组大小的限制，特别是对于两个从头CNV基团（即，DUP，n= 62，和DEL，n= 74)，仅由参与Simons Simplex收集(SSC)的儿童组成。这些孩子来自单亲家庭。,only one known child or relative with ASD) and, subsequently, rates of familial psychiatric disorders may be lower than multiplex families. Considering the high functioning nature of the SSC cohort (i.e., large proportion of individuals with IQ > 70), future work should include increased sampling of children with ASD and intellectual disability. Second, although our structured interview was similar in scope to prior work (e.g., [17,43]），我们的测量包括可能由可能的报告错误影响的家庭心理健康历史信息护理人员报告。事实上，相对于临床记录[自我报告的措施，ASD报告更精神的困难，孩子的父母44)，建议面试的背景(即,research versus clinical setting) may capture different aspects of the same outcome (i.e., subjective experiences versus clinical evaluation of functioning). Future work would benefit from a deeper understanding of the sensitivity of our measurement, as well as more detailed information such as the age of psychiatric disorder diagnosis. Lastly, although the groups were divided according to the specific type of structural mutation, it is possible that there remains a substantial amount of genetic heterogeneity within each group, which may be related to the extent by which familial factors contribute to ASD risk. Analysis of specific phenotypes tied to distinct genetic contributions and their relationship to family history may elucidate the relationship between ASD and other psychiatric disorders more clearly.

5.结论

我们家族精神病史与不同类别的ASD基因活动的差别交往的澄清提供了一种新颖和阐明ASD和家族精神负担之间的关系信息的步骤。Our results support the proposal of the “second hit” hypothesis, such that elevated psychiatric burden (i.e., second hit) and the presence of a de novo copy number duplication (i.e., first hit) may generate an additive effect, subsequently resulting in the emergence of the ASD phenotype. In addition, our results suggest an elevated risk stemming from paternal family history of psychiatric burden, particularly related to depressive disorders. This is unusual in light of the fact that maternal rates of depressive disorders were greater across all genetic groups and highlights a critical avenue for future research. This work has important implications for diagnoses, pharmacological and psychological therapies, and strategies for investigating the etiology of neurodevelopmental disorders.

信息披露

Kyleen Luhrs和特蕾西沃德是共同第一作者。

的利益冲突

作者声明，本文的发表不存在任何利益冲突。

致谢

这项工作是由心理健康（无。MH100047拉斐尔A.贝尼尔）国家研究所的资助，由西蒙斯基金会自闭症研究计划（SFARI）（编号137578埃文E.艾希勒），并且还支持医学大学生研究训练计划（MSRTP），医药，华盛顿州西雅图市的华盛顿大学法学院。作者感谢所有的家庭在参与Simons Simplex资料集（SSC）网站，以及作为主要研究者（A.博德特，拉斐尔A.贝尼尔，J.康斯坦丁诺，E.库克，E. Fombonne，D. Geschwind，E.汉森，D.格莱斯，A.克林，R. Kochel，D.莱德贝特，C.主，C.马丁，D.马丁，R.马克西姆，J.数，O. Ousley，K. Pelphrey，B.彼得森，J.皮戈特，C. Saulnier，M.国家，W.石，J.萨克利夫，C.沃尔什，Z.沃伦和E. Wijsman）。

补充材料

参考表1：从头删除集团（DEL）的遗传特性。

补充表2:从头重复组(DUP)的遗传特性。

补充表3:新发生的可能基因中断突变(LGDM)的遗传特性。

  1. 补充材料

参考

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