, OR 2.68), A*02 (, OR 3.02) and HLA-B*07 (, OR 3.27), were significantly associated with autism. Also, the haplotype A*02-B*07 was significantly higher in autistic patients than in controls (, OR 5.83). In class II, DRB1*1104 was significantly higher in patients than in controls (, OR 8.75). The DQB1*0202 ( OR 0.24), DQB1*0302 ( OR 0.14), and DQB1*0501 ( OR 0.25), were negatively associated with disease. While the four-loci genotype study showed that A*01-B*07-DRB1*0701-DQB1*0602 ( OR 41.9) and the A*31-B*51-DRB1*0103-DQB1*0302 ( OR 4.8) are positively associated with autism among Saudi patients. This is the first report on a foreseeable risk of association of HLA-B*07 allele with autism. Thus, HLA-B*07 allele and the closely linked haplotype A*01 B*07 DRB1*0701 DQB1*0602 may serve as a marker for genetic susceptibility to autism in Saudis."> HLA I和II类等位基因之间的关系和自闭症单:病例对照研究 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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自闭症研究和治疗
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自闭症研究和治疗/2014年/文章

研究文章|开放获取

体积 2014年 |文章的ID 242048年 | https://doi.org/10.1155/2014/242048

Manan Al-Hakbany Sitalbanat Awadallah,莱拉AL-Ayadhi, ”HLA I和II类等位基因之间的关系和自闭症单:病例对照研究”,自闭症研究和治疗, 卷。2014年, 文章的ID242048年, 6 页面, 2014年。 https://doi.org/10.1155/2014/242048

HLA I和II类等位基因之间的关系和自闭症单:病例对照研究

Manan Al-Hakbany,1 Sitalbanat Awadallah,1 和 莱拉AL-Ayadhi1,2

1沙特国王大学医学院,邮政信箱2925,11461年利雅得,沙特阿拉伯

2自闭症研究和治疗中心,Al-Amodi自闭症研究的椅子上,沙特阿拉伯

学术编辑器:米哈伊尔·诉Pletnikov
收到了 2013年8月12日
修改后的 2013年11月30日
接受 2013年12月02
发表 2014年2月3日

文摘

自闭症早期的报告显示之间的关系和免疫基因位于人类白细胞抗原(HLA)。在当前的研究中,我们比较了HLA在35类I和II级等位基因和单体型自闭症儿童与100名对照组沙特阿拉伯,使用PCR-SSP方法和Luminex技术。在课堂上我于* 01 ( * 02(或2.68)的风险, 或3.02)和HLA-B * 07 ( 或3.27),明显与自闭症有关。此外,单体型A * 02 b * 07年自闭症患者显著高于控制( 或5.83)。在二类,DRB1 * 1104的病人明显高于控制( 或8.75)。DQB1 * 0202 ( 或0.24)、DQB1 * 0302 ( 或0.14),和DQB1 * 0501 ( 或0.25),负相关的疾病。虽然four-loci基因型研究表明,* 01-B * 07-DRB1 * 0701 - dqb1 * 0602 ( 或41.9)和一个* 31-B * 51-DRB1 * 0103 - dqb1 * 0302 ( 或4.8)在沙特患者积极与自闭症有关。这是第一次报告的可预见风险协会HLA-B * 07等位基因与孤独症。因此,HLA-B * 07等位基因和单体型密切相关* 01 B * 07 DRB1 * 0701 DQB1 * 0602可能作为标记遗传易感性在沙特自闭症。

1。介绍

自闭症谱系障碍(ASD)是神经发育的症状特点是儿童早期发病,与大脑异常(1]。ASD包括自闭症,阿斯伯格综合症,Rett综合症,儿童崩解障碍(CDD)和广泛性发展障碍不是另有规定(PDD-NOS),按照DSM-IV-TR分类根据美国Psychatric协会,2000。

自闭症的发病率急剧上升在过去的二十年里影响1 88名儿童(约54男孩和1 252年女孩)在美国(2]。更广泛的诊断标准和增加医学知识造成了这种疾病发病率增加3]。

自闭症的病因学尚不清楚;然而,遗传和环境因素都认为导致这种疾病的风险开发频谱。更多的证据表明,环境因素,如接触有毒化合物,致畸剂,围产期侮辱,和产前感染,可能直接或间接负责免疫机制,调节神经系统障碍在ASD (4,5]。

家庭研究发现复发风险的兄弟姐妹ASD儿童2 - 6%的范围内,基于更高的一致性之间的同卵双胞胎(36 - 91%),而异卵双胞胎(10%的一致性6]。同时,家庭的ASD风险远高于一般人群,但低于预期的单基因疾病(7,8]。ASD的广泛表型变化表明,不同的基因,基因基因的相互作用,基因-环境的相互作用中扮演着至关重要的角色这种疾病(9,10]。

HLA基因的主要组织相容性复合体(MHC)本地化6号染色体的短臂上。高水平的多态性MHC基因的特点。这些基因直接参与免疫反应及相关其他自身免疫性疾病,如1型糖尿病(11]。

可能(HLA)等位基因与孤独症之间的联系得到了广泛报道来自不同种族背景(12- - - - - -14]。特别是,病例对照和传输不平衡测试(TDT)分析表明,HLA-DR4增加对自闭症的易感性,而HLA-DR13对疾病发展具有保护作用[15]。然而,研究使用sib-pair研究不支持HLA协会(16]。后来的研究(17- - - - - -19)钢筋的早期发现自闭症发病率的一个扩展的单体型的作用。他们报告说,44.1单体型更频繁地发生在自闭症比控制20.,21];此单体型包含博士β1 * 04 (DR4)二类地区和A2和B44等位基因在课堂上我。抗原和HLA-B与不同的遗传位点连锁不平衡的两种不同的多态块(22]。因此,任何可能与孤独症相关基因在这些地区。此外,面包师和Shaz表明,HLA分子类我在大脑发育中扮演着重要的角色23]。

本研究的主要目的是找出HLA类之间的联系我和二类自闭症在沙特自闭症儿童与正常对照组相比。

2。对象和方法

2.1。研究人群

35儿童(12女性和23个男性;平均年龄:6年)与自闭症的诊断根据第四版的《精神疾病诊断与统计手册标准(24]。从自闭症患者招募了研究和治疗中心,Al-Amodi自闭症研究椅子,生理,沙特国王大学,利雅得,沙特阿拉伯。患者与神经系统疾病(如麻痹和结节性硬化症)和代谢紊乱(如苯丙酮酸尿)被排除在研究之外。

对照组由100名健康无关的沙特成年人招募和筛选HLA类(在国王费萨尔专家医院)I和II级作为潜在的骨髓捐赠者。

这项研究得到了哈立德国王大学医院伦理委员会的批准。病人的父母给了知情同意包含之前的研究。

2.2。基因分型

从外周血基因组DNA分离酚氯仿提取使用试剂盒QIAamp DNA血包。

2.3。HLA多态性

HLA打字,类我抗原,HLA-B, HLA-C和二类DRB1 DQB1位点,是由特定标准序列引物聚合酶链反应(SSP-PCR)。

2.4。HLA打字

使用一个与目标DNA扩增的PCR引物。PCR生物素化的产品允许它被发现使用R-Phycoerythrin-conjugated Strepavidin (SAPE)。流分析仪(Luminex)识别的荧光强度PE(藻红蛋白)在每个微球。HLA的赋值输入基于反应模式与模式与HLA基因序列出版。HLA融合软件由一个λinc .)是用于分析反应模式。

2.5。统计分析

频率的差异显著性抗原,b HLA-C, DQB1, DRB1等位基因之间的病人和控制是通过卡方检验进行比较 耶茨校正和确切概率法进行测试。比值比(ORs)和95%置信区间(CIs)计算确定水平的意义。对于所有的测试,一个概率( )小于0.05是重要的。

3所示。结果

HLA的频率类35 I和II级自闭症患者和100名健康对照显示在表中1和2。它们包括所有等位基因频率不少于1%。HLA等位基因频率显示为 在病人和控制水平。
HLA 自闭症 控制 统计分析
或(95%置信区间)
一个*01 12 (17.6) 15 (7.50) 2.68 (1.08 - -6.42) 0.03
一个*02 30 (42.8) 54 (27.00) 3.02 (1.56 - -5.83) 0.001
* 11 2 (2.9) 7 (3.50) 0.83 (0.11- - - - - -4.54) 1.00
* 23 2 (2.9) 12 (6.00) 0.47 (0.07- - - - - -2.3) 0.51
* 26 6 (8.8) 10 (5.00) 1.8 (0.56- - - - - -5.71) 0.34
* 29 2 (2.9) 4 (2.00) 1.48 (0.18- - - - - -9.71) 1.00
* 31 8 (11.8) 12 (6.00) 2.1 (0.73- - - - - -5.81) 0.19
* 32 2 (2.9) 10 (5.00) 0.51 (0.08- - - - - -2.9) 0.71
* 33 4 (5.9) 8 (4.00) 1.5 (0.36- - - - - -5.7) 0.75
一个* 68 4 (5.9) 20 (10.00) 0.56 (0.15- - - - - -1.83) 0.43
B*07年 10 (14.7) 10 (5.00) 3.27 (1.19 - -9.03) 0.01
B * 08年 4 (5.90) 12 (6.00) 0.97 (0.25 - -3.4) 1.00
B * 14 4 (5.90) 3 (1.50) 4.1 (0.75 - -28.31) 0.12
B * 15 4 (5.90) 12 (6.00) 0.97 (0.25 - -3.43) 1.00
B * 18 4 (5.90) 7 (3.50) 1.73 (0.4 - -6.8) 0.60
B * 35 2 (2.90) 16 (8.00) 0.34 (0.05 - -1.6) 0.24
B * 40 2 (2.90) 3 (1.50) 1.94 (0.22 - -15.0) 0.81
B * 41 4 (5.90) 9 (4.50) 1.32 (0.33 - -4.9) 0.85
B * 44 2 (2.90) 4 (2.00) 1.48 (0.18 - -9.7) 1.00
B * 50 8 (11.80) 28日(14.00) 0.82 (0.32 - -2.1) 0.79
B * 51 16 (23.50) 42 (21.00) 1.15 (0.57 - -2.3) 0.78
B * 52 4 (5.90) 6 (3.00) 2.01 (0.46 - -8.4) 0.47
B * 57 2 (2.90) 3 (1.50) 2.01 (0.46 - -8.1) 0.47
B * 58 2 (2.90) 7 (3.50) 0.85 (0.11 - -4.5) 1.00
C * 01 2 (2.90) 4 (2.00) 1.48 (0.18 - -9.7) 1.00
C * 04 4 (5.90) 25 (12.50) 0.43 (0.12 - -1.3) 0.19
C * 05 2 (2.90) 2 (1.00) 3.0 (0.29 - -30.5) 0.57
C * 06 12 (17.60) 31 (15.50) 1.16 (0.52 - -2.56) 0.82
C * 07 12 (17.60) 43 (21.50) 0.78 (0.36 - -1.66) 0.61
C * 08年 4 (5.90) 4 (2.00) 3.1 (0.62 - -15.0) 0.22
C * 12 6 (8.80) 16 (8.00) 1.11 (0.37 - -3.2) 1.00
C * 15 16 (23.50) 32 (16.00) 1.6 (0.77 - -3.3) 0.22
C * 16 4 (5.90) 10 (5.00) 1.1 (0.32 - -4.3) 1.00
C * 17 6 (8.80) 10 (5.00) 1.84 (0.57 - -5.7) 0.33
房颤:等位基因频率;或:优势比;95%置信区间:置信区间;NS:不重要。 :每个人是由两个共显性等位基因数据。大胆的字体表是指重大的自闭症协会的等位基因和单体型。
表1
抗原* - b *, - c等位基因频率在自闭症儿童和控制。
HLADR 自闭症 控制 统计分析
或(95%置信区间)
DRB1 * 0102 4 (5.89) 5 (2.50) 2.4 (0.38 - -10.8) 0.34
DRB1 * 0301 10 (14.7) 26日(13.00) 1.15 (0.48 - -2.6) 0.80
DRB1 * 0403 4 (5.89) 13 (6.50) 0.89 (0.23 - -3.1) 1.00
DRB1 * 0701 10 (14.7) 33 (16.50) 0.87 (0.37 - -1.9) 0.80
DRB1 * 1101 6 (8.82) 7 (3.50) 2.66 (0.7 - -9.2) 0.50
DRB1*1104年 8 (11.76) 3 (1.50) 8.7 (2.0 - -43.1) 0.001
DRB1 * 1301 6 (8.82) 15 (7.50) 1.19 (0.3 - -3.4) 0.90
DRB1 * 1302 4 (5.89) 11 (5.50) 1.07 (0.27 - -3.8) 1.00
DRB1 * 1501 4 (5.89) 11 (5.50) 1.07 (0.27 - -3.8) 1.00
DRB1 * 1502 4 (2.94) 6 (3.00) 0.98 (1.13 - -5.5) 1.00
DRB1 * 1601 4 (5.89) 8 (4.00) 1.5 (0.36 - -5.7) 0.70
DQB1
DQB1 * 0201 10 (14.7) 51 (25.50) 0.5 (0.2 - -1.11) 0.09
DQB1 * 0202 8 (11.76) 72 (36.00) 0.24 (0.09 - -0.58) 0.001
DQB1 * 0301 14 (20.59) 37 (18.50) 1.14 (0.5 - -2.3) 0.80
DQB1 * 0302 4 (5.88) 59 (29.50) 0.14 (0.04 - -0.45) 0.001
DQB1 * 0303 2 (2.94) 8 (4.50) 0.72 (0.10 - -3.8) 0.97
DQB1 * 0402 2 (2.94) 8 (4.50) 0.72 (0.10 - -3.8) 0.97
DQB1 * 0501 4 (5.88) 40 (20.00) 0.25 (0.07 - -0.77) 0.012
DQB1 * 0502 4 (5.88) 22日(11.00) 0.5 (0.14 - -1.6) 0.30
DQB1 * 0503 2 (2.94) 4 (2.00) 1.4 (0.18 - -9.7) 1.00
DQB1 * 0601 2 (2.94) 13 (6.50) 0.4 (0.06 - -2.11) 0.40
DQB1 * 0602 4 (5.88) 25 (12.50) 0.4 (0.12 - -1.3) 0.19
DQB1 * 0603 8 (11.76) 35 (17.50) 0.6 (0.25 - -1.5) 0.35
DQB1 * 0604 2 (2.94) 16 (8.00) 0.34 (0.05 - -1.6) 0.24
房颤:等位基因频率;或:优势比;95%置信区间:置信区间;NS:不重要。 :每个人是由两个共显性等位基因数据。大胆的字体表是指重大的自闭症协会的等位基因和单体型。
表2
HLA-DRB1 *和DQB1等位基因频率在自闭症儿童和控制。

在HLA抗原* 01类 或2.68),于本院* 02 或3.02)和HLA-B * 07 或3.27)等位基因被发现明显与自闭症有关。没有HLA-C等位基因频率显示任何重大自闭症协会在沙特病人(表1)。

分析HLA DRB1和DQB1显示,只有DRB1 * 1104的病人明显高于在控制 或8.7)。另一方面,DRB1 * 04和DRB1 * 03年都没有在本研究自闭症协会。三DQB1等位基因的负面与孤独症如DQB1 * 0202 ( ,或0.24),DQB1 * 0302 ,或0.14)和DQB1 * 0501 或0.24)。

的分析表明,抗原* 02 b * * - b *单体型07年单体型自闭症显著相关 或5.83);数据没有显示。

HLA-A-B-DRB1-DQB1基因型自闭症协会显示在表中3。以下单是自闭症患者显著高于控制:* 01 B * 07 DRB1 * 0701 DQA1 * 0602 ,或41.9)和* 31 B * 51 DBB1 DQB1 * 0302 * 0103 或24.8)。
单 病人 控制 统计分析
HLA类我 HLA二类 不。/35(%) 不。/100 (%) 或(95%置信区间)
一个*01 B*07年 DRB1*0701年 DQB1*0602年 5 (14.3) 4 (0.50) 41.9 (4.9 - -903.7) 0.001
A * 01 B * 08年 DRB1 * 0301 DQB1 * 0201 1 (2.85) 4 (0.50) 6.18 (0.4 - -179.7) 0.32
A * 02 B * 08年 DRB1 * 0301 DQB1 * 0201 1 (2.85) 12 (1.5) 2.02 (0.22 - -15.8) 0.80
A * 02 B * 14 DRB1 * 0102 DQB1 * 0507 2 (5.71) 7 (0.88) 6.5 (0.9 - -54.4) 0.058
A * 02 B * 15 DRB1 * 1104 DQB1 * 0301 2 (5.71) 8 (1.00) 6.5 (0.9 - -54.4) 0.058
A * 02 B * 18 DRB1 * 0701 DQB1 * 0202/06 2 (5.71) 7 (0.88) 6.5 (0.9 - -54.4) 0.058
A * 02 B * 35 DRB1 * 0403 DQB1 * 0302 1 (2.85) 17 (2.13) 1.5 (0.18 - -10.2) 1.00
A * 02 B * 40 DRB1 * 1101 DQB1 * 0301 1 (2.85) 5 (0.63) 6.1 (0.41 - -178.7) 0.32
A * 02 B * 41 DRB1 * 1301 DQB1 * 0603 2 (5.71) 11 (1.38) 4.3 (0.7 - -26.1) 0.12
A * 02 B * 44 DRB1 * 1104 DQB1 * 0301 1 (2.85) 4 (0.50) 6.1 (0.4 - -179.7) 0.32
A * 02 B * 50 DRB1 * 1102 DQB1 * 0501 1 (2.85) 42 (5.26) 0.51 (0.07 - -2.62) 0.59
* 23 B * 50 DRB1 * 1501 DQB1 * 0603 1 (2.85) 18 (2.26) 1.18 (0.15 - -7.4) 1.00
* 26 B * 51 DRB1 * 1407 DQB1 * 0503 2 (5.71) 6 (0.75) 6.5 (0.9 - -54.4) 0.058
一个*31日 B*51 DRB1*0103年 DQB1*0302年 4 (11.42) 22日(2.76) 4.8 (1.35 - -17.5) 0.01
* 32 B * 51 DRB1 * 1302 DQB1 * 0604 1 (2.85) 11 (1.38) 2.02 (0.22 - -15.8) 0.80
一个* 68 B * 58 DRB1 * 1201 DQB1 * 0501 1 (2.85) 5 (0.63) 3.06 (0.29 - -32.08) 0.57
房颤:等位基因频率;或:优势比;95%置信区间:置信区间;NS:不重要。大胆的字体表是指重大的自闭症协会的等位基因和单体型。
表3
在自闭症儿童和HLA单体型频率控制。

4所示。讨论

虽然自闭症的etiopathogenic机制(s)是不清楚,遗传和环境因素被认为在孤独症的发病中发挥作用(25]。然而,最近这两个遗传和环境相互依存的研究来支持的关键作用的几种基因和免疫反应环境刺激(26,27]。特别是,许多蛋白质编码的主要组织相容性复合体(MHC)显示与形成密切相关,细化,维护,和大脑的可塑性28,29日]。此外,有一个新兴的概念表明,中断在大脑表达MHC在发展中引起的突变和/或免疫管制可能导致自闭症的改变大脑连接和功能特征(30.]。

目前,没有共识HLA与自闭症的易感性和保护和大型的结果之间存在不同的研究结果不一致。的一个研究证明HLA自闭症协会声称传播的不平衡测试结果表明,DR4和DR13与ASD (15]。埃及的另一项研究显示,有一个积极的DRB1 * 11等位基因之间的联系和自闭症,也保护功能分配给DRB1 * 03。从相同的研究,增加疾病风险被发现在家庭与自身免疫性疾病史(31日]。此外,来自中国的一项研究发现,DR4 DR11, DR14有不同影响自闭症儿童中智力和神经心理学测试(32),与早前的一项研究,显示没有明显的自闭症和HLA(之间的联系33]。

在目前的研究中,使用PCR-SSP方法,抗原,B, C, DRB1、DQB1筛选高分辨率(表1和2)。获得的结果表明抗原* 1 * 02等位基因明显与自闭症有关。在先前的研究hla a2等位基因与其他自身免疫性疾病有关,如幼年型类风湿性关节炎(34)和桥本甲状腺炎(35]。而其他研究发现过度的hla a2在阿尔茨海默氏症、神经退行性疾病相关的炎症迹象(36,37]。此外,hla a2等位基因可能发挥重要作用的一个限制因素细胞毒性t细胞识别feto-maternal关系主要是男性胎儿(38]。

在目前研究HLAB * 07的等位基因明显与自闭症有关。这个原始协会不是报道在其他人群。还A2-B * 07年单体型是显著相关的疾病。这是与之前发现的托雷斯等人报告A2-B44和A2-B51自闭症儿童患病率高于控制(13]。

* 01-B * 07和*已知02-B44单体型与自闭症相关的先前的研究[13),但在目前的研究他们的频率在孤独症患者并不不同于控制。A * 02 b * 44单体型较大的一部分B44-SC30-DR4扩展单体型,更频繁的在自闭症儿童比控制(14,20.]。这个扩展的单体型还包含两个基因位点与自闭症有关,C4B无效等位基因,HLA-DR4 [15,21,39]。

在二类,我们发现了一个积极的协会DRB1 * 11等位基因和自闭症之间,类似于一个研究的发现从埃及31日]。在目前研究DR4和自闭症之间没有关联,与积极DR4等位基因从一项研究自闭症协会在高加索人(15,40]。

在最近的研究中,DQB1 * 0202 * 0302, * 0501等位基因在控制明显高于病人。与Mostafa等人报道自闭症- DR3协会(31日]。在另一项研究中,博士13被发现提供保护白人人口从自闭症研究[15]。

分析的四个位点单体型与自闭症相关表明,0701 - dqab1 * 01-B * 07-DRB1 * * 0602疾病风险(或41.15)的风险最高。此单体型包括重大风险等位基因* 01和B * 07年使他们有价值的标记自闭症在沙特。还* 31-B * 51-DRB1 * 0103 - dqb1 * 0302(或4.8)的风险被认为是风险单体型。B51等位基因频率高出两倍的病人控制;同样的A2-B51单体型频率较高的患者比控制,但这些关联不显著。

基因研究不可避免地提高关注民族疾病的发病率的变化。有许多可能的解释上述的变化在不同的人群中HLA自闭症协会。重要的解释涉及HLA等位基因之间的交互和不同的传染性病原体或跨地理区域的环境过敏原。然而种族差异的作用在HLA等位基因频率也贡献了这个变化。必须强调,HLA单体型的决心仍然感兴趣的敏感和抗性基因的澄清自闭症(19]。

在当前HLA沙特儿童自闭症协会的研究具有以下积极联系HLA * A01、HLA * A02 HLA * B07, HLA DRB1 * 11个等位基因,和一个* 01-B * 07-DRB1 * 0701 - dqb1 * 0602;* 31-B * 51-DRB1 * 0103 - dqb1 * 0302单展示他们参与疾病病因学可能发挥作用在中枢神经系统内微生物抗原的表达,这可能会干扰突触的形成和发展中大脑神经回路。

研究将孤独症与HLA类I和II级稀缺和产生矛盾的结果。这可能是由于疾病谱系的复杂性和少量的情况下进行了研究。然而,自闭症的发病率增加将使进一步的研究将提供更好的理解aetiopathogenesis自闭症。

总之尽管样本量相对较小,本研究首次报告和一个可预见的风险协会HLA-B * 07等位基因和紧密联系单* 01 B * 07 DRB1 * 0701 DQB1 * 0602可能作为易感性的遗传标记在沙特自闭症。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

作者要感谢自闭症研究和治疗中心和Al-Amodi自闭症研究椅子,沙特国王大学,融资这一研究和扩展他们的感谢在实验室国王费萨尔HLA Khalid AL Meshary博士和Moheeb AL-Awwani Fadi Alzayer。

引用

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